Termin niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby obejmuje spektrum chorób będących konsekwencją odkładania się depozytów tłuszczowych w wątrobie.4 Początkowo zmiany mają charakter stłuszczenia, następnie dochodzi do rozwoju niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, gdy pojawia się czynnik zapalny, a w końcowym stadium może dojść do rozwoju marskości.4,8 Choroba ta jest najczęstszą przyczyną kryptogennej marskości wątroby.4 Zmiany histopatologiczne w przebiegu NAFLD są bardzo podobne jak w przypadku alkoholowej choroby wątroby, jednak występują u osób, które spożywają niewielkie ilości alkoholu (<20 g dziennie).8,9 Częstość zachorowań na NAFLD wynosi w krajach zachodnich 20-40%, zaś u 20% chorych dochodzi do rozwoju marskości.5 Czynnikami ryzyka rozwoju NAFLD są: cukrzyca, otyłość i pochodzenie etniczne.9 Osobnicze ryzyko zapadnięcia na NAFLD wynosi od 2,7% u osoby szczupłej do ponad 50% u osoby otyłej chorującej na cukrzycę. Największe ryzyko rozwoju NAFLD występuje u osób pochodzenia latynoskiego, zaś najmniejsze u osób rasy czarnej.9
Rozpoznanie NAFLD powinno być zawsze brane pod uwagę w przypadku osób z zespołem metabolicznym i nieprawidłowymi wynikami oznaczeń enzymów wątrobowych. Ze względu na częste występowanie tego schorzenia diagnostyka różnicowa w przypadkach wzrostu aktywności enzymów wątrobowych musi w każdym przypadku obejmować NAFLD.7 Choć badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa, ultrasonografia czy rezonans magnetyczny, są pomocne w diagnostyce NAFLD, to jedynym badaniem potwierdzającym to rozpoznanie jest biopsja wątroby.4 Elastografia rezonansu magnetycznego jest obecnie stosowana do określania stopnia zaawansowania włóknienia wątroby, jednak metodą potwierdzającą rozpoznanie nadal jest wyłącznie biopsja wątroby.9 Informacje uzyskane dzięki niej pomagają też określić ciężkość schorzenia i prognozować jego przebieg.4
Zapobiegać progresji NAFLD można jedynie poprzez wpływ na czynniki ryzyka rozwoju tego schorzenia – otyłość, insulinooporność i dyslipidemię.4 Stosowanie leków takich jak gemfibrozyl, metformina, witamina E, tiazolidynodiony oraz statyny w leczeniu NAFLD było przedmiotem badań, jednak ich wyniki są niejednoznaczne.8 W cięższych przypadkach NAFLD leczeniu poddaje się pacjentów, u których dochodzi do rozwoju powikłań takich jak SBP czy wodobrzusze. Podstawą leczenia wodobrzusza jest ograniczenie podaży sodu, stosowanie diuretyków, leków z grupy antagonistów aldosteronu oraz upusty znacznych objętości płynu puchlinowego.1,2
Wskazania do zastosowania profilaktyki SBP obejmują: przebyte w przeszłości SBP, niskie stężenie białka całkowitego w płynie puchlinowym, a także krwawienie do przewodu pokarmowego.1
Rokowanie u pacjentów z NAFLD różni się znacznie w zależności od ciężkości choroby. Nie wiadomo, dlaczego NAFLD przechodzi w niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, a następnie w marskość. U niemal połowy pacjentów ta sekwencja nie ma miejsca. U pewnej grupy (ok. 25%) dochodzi do regresji zmian; są to prawie wyłącznie osoby będące w stanie w znaczący sposób zmodyfikować dotychczasowy styl życia.9 W grupie chorych, u których dochodzi do marskości, do zgonu z przyczyn związanych z wątrobą dojdzie u 20-40% w ciągu 10 lat.4,9 Dlatego niezmiernie ważne jest, aby lekarze, mając do czynienia z pacjentami z grupy ryzyka marskości, uświadamiali im możliwość zapobiegania wystąpieniu tego schorzenia dzięki wczesnej i agresywnej modyfikacji czynników ryzyka – otyłości i cukrzycy.9
Prawidłowe odpowiedzi: 1. d, 2. c, 3. a, 4. a, 5. e
Komentarz
dr hab. med. Małgorzata Zwolińska-Wcisło
lek. Magdalena Przybylska-Feluś
Oddział Kliniczny Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii oraz Chorób Zakaźnych, Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Nadwaga i otyłość stanowią istotny problem osiągający rozmiary choroby cywilizacyjnej. Według raportów WHO w 2008 roku 1,5 miliarda osób >20. r.ż. miało nadwagę, a 500 milionów cierpiało na otyłość.1 W Polsce problem otyłości dotyczy 4 milionów osób.2 Pomimo powszechnych akcji prozdrowotnych na przestrzeni ostatnich dekad liczba osób otyłych rośnie, przy czym coraz częściej są wśród nich także dzieci.
Wysoki wskaźnik masy ciała (BMI) – poza tym, że w dobie masowych mediów podkreśla się jego niskie walory estetyczne – stanowi ryzyko rozwoju m.in. zespołu metabolicznego, którego manifestacją wątrobową jest niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), obejmująca proste stłuszczenie i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH – non-alcoholic steatohepatitis). Kryteria rozpoznania NAFLD obejmują stwierdzenie wzrostu aktywności transaminaz w proporcjach ALT>AST i typowe dla stłuszczenia zmiany w obrazie ultrasonograficznym u osoby spożywającej do 20 g alkoholu na dobę.3 Odróżnienie prostego stłuszczenia od NASH możliwe jest tylko na podstawie biopsji wątroby.3
NAFLD wiąże się z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, co wykazano m.in. w badaniu GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation).4,5
Najczęstszą przyczyną NAFLD jest otyłość i nadwaga. Niewielki odsetek chorych stanowią osoby szczupłe lub niedożywione (np. z kwashiorkior, żywione pozajelitowo, z chorobą trzewną). Jak każda przewlekła choroba wątroby, tak i NAFLD może prowadzić do marskości wątroby i wszystkich jej powikłań. Przebudowa marska rozwija się u mniej niż 5% osób z NAFLD,3,4 a w grupie pacjentów z NASH marskość pojawia się nawet u 25% osób. Ryzyko rozwoju marskości wzrasta w przypadku współwystępowania innych czynników hepatotoksyczych, takich jak przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, nadużywanie alkoholu lub inne zaburzenia metaboliczne.3,4
U podstaw NAFLD leży insulinooporność, która prowadzi między innymi do nagromadzenia wolnych kwasów tłuszczowych w hepatocytach. Ważnym czynnikiem jest także predyspozycja genetyczna. Coraz częściej podnoszona jest rola stresu oksygenacyjnego odpowiedzialnego za uruchomienie kaskady cytokin zapalnych oraz zmieniony profil adipocytokin.6,7
Obecnie prowadzone są liczne badania mające na celu zgłębienie patomechanizmu tego schorzenia, co pozwoliłoby na dobór skutecznej terapii. Poszukiwane są m.in. nowe metody farmakoterapii przeciwdziałające insulinooporności i wpływające na zmiany histologiczne.
Jak wykazały dotychczasowe badania, najstarszy lek stosowany w cukrzycy, jakim jest metformina, mimo wpływu na BMI i insulinooporność, nie zmienia zaawansowania zmian histologicznych o typie stłuszczenia. Nadzieję pokładano w tiazolidynodionach, ale leki te mimo korzystnego wpływu na glikemię mają działania uboczne, takie jak większe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w przypadku rozyglitazonu i zwiększenie masy ciała podczas terapii pioglitazonem. Badanie FLIRT2 (Fatty Liver Improvement by Rosiglitazone Therapy) z zastosowaniem rozyglitazonu nie wykazało też stałego wpływu na zmiany histopatologiczne o typie stłuszczenia.4,8
W dotychczasowych badaniach nad zastosowaniem analogu peptydu glukagonopodobnego typu 1 (GLP-1) – eksenatydu – na modelu zwierzęcym wykazano spadek aktywności aminotransferaz oraz regresję zmian histopatologicznych w wątrobie.9,10 Wyniki badań skuteczności tego leku u ludzi nie są jednoznaczne. Kenny i wsp. nie wykazali jego znamiennego wpływu na zmiany histopatologiczne.9,11 W innych badaniach obserwowano spadek aktywności aminotransferaz oraz poprawę glikemii.10,11
Kolejną obiecującą grupą leków są inhibitory dipeptydylopeptydazy IV. Badania na modelu zwierzęcym z zastosowaniem sitagliptyny u szczurów wykazały, poza spadkiem insulinooporności, także regresję zmian histopatologicznych o typie stłuszczenia. Opublikowane w listopadzie 2011 r. wyniki metaanalizy zastosowania pentoksyfiliny z wykorzystaniem jej działania przeciwzapalnego są obiecujące.4 Obecnie trwają badania nad zastosowaniem w NAFLD leków z wyżej wymienionych grup.
Nadal najskuteczniejszym i jednocześnie najtrudniejszym z punktu widzenia pacjenta leczeniem jest normalizacja BMI. Zgodnie z zaleceniami opublikowanymi w World Journal of Gastroenterology konieczne jest zwiększenie aktywności fizycznej (ćwiczenia aerobowe – marsz 30 minut dziennie lub ponad 5 km 3 razy w tygodniu), zbilansowana dieta o kaloryczności <30 kcal/kg/24 h, stopniowa redukcja masy ciała (10% w ciągu 6 miesięcy), unikanie gwałtownej redukcji masy ciała (więcej niż 1,6 kg na tydzień), stosowanie witaminy E (400-800 j.m./24 h), witaminy D (1000 j.m./24 h), kwasów omega-3 (ryby) i kwasów omega-9 (oliwa z oliwek), a także leczenie schorzeń współtowarzyszących.12 W przypadku znacznej otyłości (BMI >40 lub BMI >35 ze współistnieniem schorzeń z kręgu chorób metabolicznych) należy rozważyć chirurgię bariatryczną. Można także podawać statyny ze względu na duże korzyści w tej grupie pacjentów.5 W polskich zaleceniach z 2009 r. poleca się antyoksydanty (witaminy A, E, kwasy omega-3) i kwas ursodeoksycholowy mimo niejednoznacznych wyników badań.13
NAFLD, będąca najczęstszą przyczyną uszkodzenia wątroby, stosunkowo rzadko wymaga hospitalizacji. Lekarze przede wszystkim skupiają się na innych składowych zespołu metabolicznego, tym bardziej że początkowo NAFLD przebiega bezobjawowo bądź objawy są skąpe i niecharakterystyczne. Przypadki marskości wątroby jako pierwszej manifestacji choroby na tle NAFLD nie są częste. Stwierdzenie u chorego otyłego cech uszkodzenia wątroby nie zwalnia od wykluczenia innych jego przyczyn. Konieczne jest poszerzenie diagnostyki celem wykluczenia bądź potwierdzenia wpływu innych czynników, takich jak zaburzenia immunologiczne czy inne zaburzenia metaboliczne, co może stanowić utrudnienie ze względu na różną dostępność badań i procedur.
Biopsja wątroby pozwala na ocenę nasilenia stłuszczenia i włóknienia w NAFLD, a także na rozróżnienie pomiędzy prostym stłuszczeniem i NASH, jednak nie ma jednoznacznych wskazań do tego badania, co powoduje, że postępowanie jest zindywidualizowane.
W przedstawionym opisie przypadku nieco deprecjonuje się rolę ultrasonografii. Badanie to jest tanią i nieinwazyjną metodą oceny narządów jamy brzusznej, w polskich warunkach wykonuje się je w początkowej fazie diagnostyki schorzeń wątroby. Pozwala na ocenę stłuszczenia wątroby, cech marskości wątroby (jak np. powiększenie płata ogoniastego, wzrost wskaźnika Harbina (stosunek poprzecznego wymiaru płata ogoniastego do prawego płata wątroby), które są pierwszymi widocznymi zmianami w marskości), nadciśnienia wrotnego (poszerzenie żyły wrotnej, obecność krążenia obocznego),14 jak również przyczyn wodobrzusza i nieprawidłowych badań enzymatycznych.
Piśmiennictwo:
1. www.who.com materiały WHO http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/obesity_text/en/
2. Owecki M. Otyłość epidemią XXI wieku: Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009;4(1):36-41.
3. Mach T. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH). W: Choroby wewnętrzne, stan wiedzy na 2011 rok. Szczeklik A, Gajewski P (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2011.
4. Hartleb M. Hepatologia – postępy 2010. Medycyna Praktyczna 2011/06.
5. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD. GREACE Study Collaborative Group: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010;376:1916-1922.
6. Mirza MS. Obesity, Visceral Fat, and NAFLD. Querying the Role of Adipokines in the Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. ISRN Gastroenterol 2011; doi:10.5402/2011/592404.
7. Wagner Van L, Rinella M. The role of insulin-sensitizing agents in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Therapeutic Advances in Gastroenterology 2011;4(4):249-263.
8. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, et al. LIDO Study Group: Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial. Hepatology 2010;51:445-453.
9. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Current Medical Research & Opinion 2008;24(1):275-86.
10. Ding X, Saxena NK, Lin S, et al. Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice: Hepatology 2006;43(1):173-81.
11. Kenny PR, Brady DE, Torres DM, et al. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis: a case series. Am J Gastroenterol 2010;105(12):2707-9.
12. Zelber-Sagi S, Ratziu V, Oren R. Nutrition and physical activity in NAFLD: An overview of the epidemiological evidence. World J Gastroenterol 2011;17(29):3377-3389.
13. Stankowiak-Kulpa M, Swora E, Grzymisławski M. NAFLD – aktualne zasady postępowania. Nowiny Lekarskie 2009;78;5-6:330-334.
14. Gierbliński I. Pomiary wątroby W: Pomiary w ultrasonografii, Jakubowski W (red.). Warszawa-Zamość 2004.