Pediatria 2025 'Profilaktyka i prewencja w pediatrii i psychiatrii dziecięcej' | Kongres Akademii po Dyplomie już 11-12 kwietnia w Warszawie! Sprawdź >
Kwas zoledronowy
Badania nad skutecznością leku w terapii osteoporozy
Black i wsp.17 oceniali skuteczność corocznych wlewów dożylnych 5 mg kwasu zoledronowego w osteoporozie postmenopauzalnej. Do tego kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą (Health Outcomes Yearly [HORIZON] Pivotal Fracture Trial [PFT]) włączono 7765 kobiet (średni wiek 73 lata), które obserwowano przez 3 lata. Do podania kolejnych wlewów wykorzystywano okno terapeutyczne trwające 90 dni (-1 miesiąc/+2 miesiące od roku po poprzednim wlewie). Leczenie kwasem zoledronowym w porównaniu z placebo istotnie zmniejszyło ryzyko względne morfometrycznych złamań kręgów o 70% (3,3% vs 10,9%, zmniejszenie ryzyka bezwzględnego [ARR] 7,6%; p<0,001) i złamań biodra o 41% (1,4% vs 2,5%, ARR 1,1%; p=0,002; ryc. 1). Kwas zoledronowy zmniejszał także częstość występowania klinicznie jawnych złamań kręgów o 77% (0,5% vs 2,6%, ARR 2,1%), złamań pozakręgowych o 25% (8,0% vs 10,7%, ARR 2,7%) i wszystkich klinicznie jawnych złamań o 33% (8,4% vs 12,8%, ARR 4,4%; p<0,001 dla wszystkich porównań; na klinicznie jawne złamania pozakręgowe składały się złamania biodra, nadgarstka, ramienia, żebra i inne złamania, natomiast kolejna kategoria wyłącza klinicznie jawne złamania kręgów, biodra, nadgarstka, ramienia, żebra, palców dłoni i stóp oraz kości twarzy). Poza tym w grupie leczonej kwasem zoledronowym, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo zwiększył się istotnie wskaźnik BMD w bliższym końcu kości udowej (o 6,02%), kręgosłupie lędźwiowym (o 6,71%) i szyjce kości udowej (o 5,06%) (p<0,001 dla wszystkich porównań). Jeśli chodzi o wytrwałość w stosowaniu zaleceń, 7714 pacjentów otrzymało co najmniej jeden wlew, a 81% z tej grupy (6260/7714) maksymalną ich liczbę (trzy wlewy). Odsetek osób kontynuujących leczenie był podobny: w grupie leczonej kwasem zoledronowym z powodu działań niepożądanych terapię przerwało 2,1% pacjentów (80/3875), zaś w grupie otrzymującej placebo 1,8% (70/3861).
Rycina 1. Względne ryzyko różnych typów złamań u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym podawanym...
Badano także skuteczność kwasu zoledronowego w terapii chorych z osteoporozą i złamaniem biodra w wywiadzie.32 Do badania HORIZON-Recurrent Fracture Trial (HORIZON-RFT) przydzielono zgodnie z zasadami randomizacji mężczyzn i kobiety powyżej 50 r.ż., którzy w ostatnich 90 dniach doznali złamania biodra. Pacjenci otrzymywali raz w roku dożylny wlew 5 mg kwasu zoledronowego (n=1065) lub placebo (n=1062) i byli obserwowani do czasu wystąpienia co najmniej 211 nowych klinicznie jawnych złamań (pierwszorzędowy parametr oceny końcowej); mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 1,9 roku. W grupie leczonej kwasem zoledronowym istotnie zmniejszyło się w porównaniu z grupą placebo ryzyko względne klinicznie jawnych złamań (35%; 8,6% vs 13,9%, ARR 5,3%; p=0,001), klinicznie jawnych złamań kręgów (46%; 1,7% vs 3,8%, ARR 2,1%; p=0,02) i złamań pozakręgowych (27%; 7,6% vs 10,7%, ARR 3,1%; p=0,03; definicje złamań były takie same jakie przyjęto w badaniu HORIZON-PFT; ryc. 2). BMD w bliższym końcu kości udowej w grupie leczonej kwasem zoledronowym zwiększyła się o 2,6%, 4,7% i 5,5% w odpowiednio 12, 24 i 36 miesiącu, natomiast spadła w grupie placebo odpowiednio o 1,0%, 0,7% i 0,9%. BMD szyjki kości udowej w grupie otrzymującej lek zwiększyło się o 0,8%, 2,2% i 3,6% w odpowiednio 12, 24 i 36 miesiącu, a w grupie placebo zmniejszyło się o odpowiednio 1,7%, 2,1% i 0,7%. Wzrost BMD w całym bliższym końcu kości udowej i w szyjce kości udowej w porównaniu z placebo był statystycznie istotny (p<0,001). Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy byli także obciążeni o 28% mniejszym ryzykiem zgonu niż chorzy z grupy placebo. W badaniu tym po raz pierwszy wykazano korzystny wpływ leku antyresorpcyjnego na śmiertelność.
Rycina 2. Względne ryzyko różnych typów złamań u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym podawanym...
W innym badaniu McClung i wsp.33 wykazali, że u kobiet w okresie postmenopauzalnym, z niskim BMD, wcześniej leczonych alendronianem, można zmienić lek na kwas zoledronowy, zachowując efekt terapeutyczny. W tym trwającym rok wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kobiety z niskim BMD, które otrzymywały alendronian przez co najmniej rok, podzielone zgodnie z zasadami randomizacji na dwie grupy: jedna otrzymywała pojedynczy wlew kwasu zoledronowego, a następnie przez 52 tygodnie doustnie placebo (n=113), druga wlew placebo, a następnie przez 52 tygodnie doustnie alendronian (n=112). Średnie stężenia markerów resorpcji (N-końcowy telopeptyd kolagenu typu I w moczu, C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I w surowicy) oraz kościotworzenia (N-końcowy propeptyd kolagenu typu I w surowicy, fosfataza alkaliczna swoista dla kości) u pacjentów otrzymujących alendronian pozostały niezmienione. W grupie leczonej kwasem zoledronowym stężenie markerów w pierwszych 3 miesiącach obniżyło się, a następnie w 6 miesiącu powróciło do wartości wyjściowych, po czym wzrosło do wartości istotnie wyższych niż wyjściowe, jednak między 6 a 12 miesiącem nie przekroczyły one wartości uznanych za prawidłowe dla kobiet w wieku premenopauzalnym. Zamiana z alendronianu podawanego raz w tygodniu na wlew kwasu zoledronowego była ogólnie dobrze tolerowana. Badanie preferencji pacjentów uczestniczących w próbie wykazało także, że 78,7% spośród nich wolało coroczne wlewy dożylne.
Perspektywy dla kwasu zoledronowego
Dobór pacjentów
Do nieprzestrzegania zaleceń terapii doustnymi bisfosfonianami przyczynia się wiele czynników. Po pierwsze, z powodu słabego wchłaniania z przewodu pokarmowego, leki te powinny być przyjmowane na pusty żołądek (np. kawa i sok zmniejszają ich wchłanianie o 60%).34 Po drugie, aby uniknąć ryzyka podrażnienia górnego odcinka przewodu pokarmowego, przez co najmniej 30 minut po przyjęciu leku pacjenci powinni utrzymywać pozycję spionizowaną.35 Nawet po przekazaniu pełnych instrukcji dotyczących stosowania leku, 25-50% pacjentów ignoruje co najmniej jedno z zaleceń.36 Poza tym niektórzy pacjenci nie powinni być leczeni doustnymi bisfosfonianami z powodu występujących wcześniej zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. zwężenie przełyku lub achalazja), nietolerancji tych leków (dolegliwości żołądkowo-jelitowe) w wywiadzie (np. takiej, jaka może wystąpić w przebiegu ostrego refluksu żołądkowo-jelitowego) lub zaburzeń wchłaniania (np. z powodu choroby zapalnej jelit lub zabiegów z zakresu chirurgii bariatrycznej). Ponieważ kwas zoledronowy jest bisfosfonianem podawanym dożylnie, wymienione ograniczenia związane z zaburzeniami wchłaniania i nietolerancją żołądkowo-jelitową nie stanowią w jego przypadku problemu. Ponadto lek ten ma dodatkową zaletę, gdyż sposób jego dawkowania rozwiązuje problem nieprzestrzegania zaleceń terapii podczas 12-miesięcznej przerwy między kolejnymi dawkami. Dlatego też może on stanowić atrakcyjną opcję terapeutyczną pierwszego wyboru dla wielu pacjentów z osteoporozą.
Bezpieczeństwo i tolerancja
Kwas zoledronowy podawany raz w roku w dawce 5 mg miał korzystny profil bezpieczeństwa i był generalnie dobrze tolerowany przez chorych w wielu randomizowanych badaniach klinicznych,17,32 podobnie jak inne leki tej klasy.
Reakcje ostrej fazy
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po dożylnym podaniu kwasu zoledronowego były reakcje związane bezpośrednio z wlewem; zwykle były to objawy grypopodobne, ból głowy lub mięśni.37 Większość tych objawów wystąpiła w ciągu pierwszych 3 dni po wlewie i ustępowała w ciągu 3 dni, przy czym całkowite ustąpienie mogło zająć od 7 do 14 dni. Podczas kolejnych wlewów objawy te występowały coraz rzadziej. Tego typu objawy po podaniu leku są dobrze znane w przypadku dożylnej terapii bisfosfonianami i łatwo poddają się leczeniu za pomocą paracetamolu lub ibuprofenu.
Martwica kości szczękowej lub żuchwy
Martwica kości szczękowej lub żuchwy, będąca rzadkim schorzeniem jamy ustnej, definiowana jest jako odsłonięcie kości w obszarze szczękowo-twarzowym, które nie goi się w ciągu 8 tygodni po rozpoznaniu.38 Większość przypadków tej choroby będących powikłaniem leczenia bisfosfonianami (około 94%) zanotowano u pacjentów, którzy podczas leczenia nowotworów złośliwych, takich jak szpiczak mnogi czy nowotwór przerzutowy, otrzymali miesięczną dożylną terapię tymi lekami.39 Choć etiologia i patogeneza martwicy kości szczękowej lub żuchwy jest niejasna, zidentyfikowano wiele czynników ryzyka, włączając w to czas trwania terapii bisfosfonianami, stosowanie glikokortykosteroidów, ekstrakcję zębów, zabiegi chirurgiczne w obrębie kości jamy ustnej, źle dopasowane aparaty nazębne lub uraz w obrębie jamy ustnej, choroba zębów lub przyzębia, choroby współistniejące (np. nowotwór złośliwy), leczenie przeciwnowotworowe, nadużywanie alkoholu i tytoniu.38
W badaniach HORIZON-PFT i HORIZON-RFT nie było spontanicznych doniesień o przypadkach martwicy kości szczękowej lub żuchwy.17,32 W celu identyfikacji potencjalnych, niezgłoszonych przypadków wśród pacjentów uczestniczących w badaniu HORIZON-PFT, przeszukano bazę danych niekorzystnych zdarzeń, używając 60 terminów dotyczących bezpieczeństwa wybranych przez panel ekspertów chirurgii szczękowo-twarzowej. Niezależny komitet orzekający, którego członkowie nie wiedzieli, jaki typ leczenia zastosowano u poszczególnych pacjentów, dokonał przeglądu wszystkich zidentyfikowanych zdarzeń. Możliwe przypadki martwicy kości szczękowej lub żuchwy zdefiniowane zostały jako odsłonięta kość w obszarze szczękowo-twarzowym z opóźnionym gojeniem, przez czas dłuższy niż 6 tygodni pomimo właściwego leczenia. Rozpoznano dwa takie przypadki: jeden w grupie placebo i jeden w grupie leczonej kwasem zoledronowym; w obu choroba ustąpiła po zastosowaniu antybiotykoterapii i opracowaniu chirurgicznym.17 Dane te są zgodne z wynikami wcześniejszych badań i doświadczeniem klinicznym oraz potwierdzają, że częstość występowania martwicy kości szczękowej lub żuchwy u pacjentów z osteoporozą jest mała (szacunkowo <1 na 100 tys. pacjentów) i że korzyści z terapii bisfosfonianami w zapobieganiu złamaniom przewyższają ryzyko rozwoju tego powikłania.40,41
Przed rozpoczęciem terapii lekarz przypisujący lek powinien przeprowadzić rutynowe badanie jamy ustnej. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nowotwór, chemioterapia, stosowanie kortykosteroidów, niedostateczna higiena jamy ustnej) należy dodatkowo rozważyć badanie dentystyczne i zastosować odpowiednią profilaktykę.37