Kwas zo­le­dro­no­wy

Ba­da­nia nad sku­tecz­no­ścią le­ku w te­ra­pii oste­opo­ro­zy

Black i wsp.¹⁷ oce­nia­li sku­tecz­ność co­rocz­nych wle­wów do­żyl­nych 5 mg kwa­su zo­le­dro­no­we­go w oste­opo­ro­zie post­me­no­pau­zal­nej. Do te­go kon­tro­lo­wa­ne­go pla­ce­bo ba­da­nia z po­dwój­nie śle­pą pró­bą (He­alth Out­co­mes Year­ly [HO­RI­ZON] Pi­vo­tal Frac­tu­re Trial [PFT]) włą­czo­no 7765 ko­biet (śred­ni wiek 73 la­ta), któ­re ob­ser­wo­wa­no przez 3 la­ta. Do po­da­nia ko­lej­nych wle­wów wy­ko­rzy­sty­wa­no okno te­ra­peu­tycz­ne trwa­ją­ce 90 dni (-1 mie­siąc/+2 mie­sią­ce od ro­ku po po­przed­nim wle­wie). Le­cze­nie kwa­sem zo­le­dro­no­wym w po­rów­na­niu z pla­ce­bo istot­nie zmniej­szy­ło ry­zy­ko względ­ne mor­fo­me­trycz­nych zła­mań krę­gów o 70% (3,3% vs 10,9%, zmniej­sze­nie ry­zy­ka bez­względ­ne­go [ARR] 7,6%; p<0,001) i zła­mań bio­dra o 41% (1,4% vs 2,5%, ARR 1,1%; p=0,002; ryc. 1). Kwas zo­le­dro­no­wy zmniej­szał tak­że czę­stość wy­stę­po­wa­nia kli­nicz­nie jaw­nych zła­mań krę­gów o 77% (0,5% vs 2,6%, ARR 2,1%), zła­mań po­za­krę­go­wych o 25% (8,0% vs 10,7%, ARR 2,7%) i wszyst­kich kli­nicz­nie jaw­nych zła­mań o 33% (8,4% vs 12,8%, ARR 4,4%; p<0,001 dla wszyst­kich po­rów­nań; na kli­nicz­nie jaw­ne zła­ma­nia po­za­krę­go­we skła­da­ły się zła­ma­nia bio­dra, nad­garst­ka, ra­mie­nia, że­bra i in­ne zła­ma­nia, na­to­miast ko­lej­na ka­te­go­ria wy­łą­cza kli­nicz­nie jaw­ne zła­ma­nia krę­gów, bio­dra, nad­garst­ka, ra­mie­nia, że­bra, pal­ców dło­ni i stóp oraz ko­ści twa­rzy). Po­za tym w gru­pie le­czo­nej kwa­sem zo­le­dro­no­wym, w po­rów­na­niu z pa­cjen­ta­mi otrzy­mu­ją­cy­mi pla­ce­bo zwięk­szył się istot­nie wskaź­nik BMD w bliż­szym koń­cu ko­ści udo­wej (o 6,02%), krę­go­słu­pie lę­dź­wio­wym (o 6,71%) i szyj­ce ko­ści udo­wej (o 5,06%) (p<0,001 dla wszyst­kich po­rów­nań). Je­śli cho­dzi o wy­trwa­łość w sto­so­wa­niu za­le­ceń, 7714 pa­cjen­tów otrzy­ma­ło co naj­mniej je­den wlew, a 81% z tej gru­py (6260/7714) mak­sy­mal­ną ich licz­bę (trzy wle­wy). Od­se­tek osób kon­ty­nu­ują­cych le­cze­nie był po­dob­ny: w gru­pie le­czo­nej kwa­sem zo­le­dro­no­wym z po­wo­du dzia­łań nie­po­żą­da­nych te­ra­pię prze­rwa­ło 2,1% pa­cjen­tów (80/3875), zaś w gru­pie otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo 1,8% (70/3861).

Ry­ci­na 1. Względ­ne ry­zy­ko róż­nych ty­pów zła­mań u pa­cjen­tów le­czo­nych kwa­sem zo­le­dro­no­wym po­da­wa­nym raz na rok, w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, w trwa­ją­cej 3 la­ta ob­ser­wa­cji w prze­bie­gu ba­da­nia HO­RI­ZON­-PFT

Ba­da­no tak­że sku­tecz­ność kwa­su zo­le­dro­no­we­go w te­ra­pii cho­rych z oste­opo­ro­zą i zła­ma­niem bio­dra w wy­wia­dzie.³² Do ba­da­nia HO­RI­ZON­-Re­cur­rent Frac­tu­re Trial (HO­RI­ZON­-RFT) przy­dzie­lo­no zgod­nie z za­sa­da­mi ran­do­mi­za­cji męż­czyzn i ko­bie­ty po­wy­żej 50 r.ż., któ­rzy w ostat­nich 90 dniach do­zna­li zła­ma­nia bio­dra. Pa­cjen­ci otrzy­my­wa­li raz w ro­ku do­żyl­ny wlew 5 mg kwa­su zo­le­dro­no­we­go (n=1065) lub pla­ce­bo (n=1062) i by­li ob­ser­wo­wa­ni do cza­su wy­stą­pie­nia co naj­mniej 211 no­wych kli­nicz­nie jaw­nych zła­mań (pierwszorzędowy pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej); me­dia­na cza­su trwa­nia ob­ser­wa­cji wy­no­si­ła 1,9 ro­ku. W gru­pie le­czo­nej kwa­sem zo­le­dro­no­wym istot­nie zmniej­szy­ło się w po­rów­na­niu z gru­pą pla­ce­bo ry­zy­ko względ­ne kli­nicz­nie jaw­nych zła­mań (35%; 8,6% vs 13,9%, ARR 5,3%; p=0,001), kli­nicz­nie jaw­nych zła­mań krę­gów (46%; 1,7% vs 3,8%, ARR 2,1%; p=0,02) i zła­mań po­za­krę­go­wych (27%; 7,6% vs 10,7%, ARR 3,1%; p=0,03; de­fi­ni­cje zła­mań by­ły ta­kie sa­me ja­kie przy­ję­to w ba­da­niu HO­RI­ZON­-PFT; ryc. 2). BMD w bliż­szym koń­cu ko­ści udo­wej w gru­pie le­czo­nej kwa­sem zo­le­dro­no­wym zwięk­szy­ła się o 2,6%, 4,7% i 5,5% w od­po­wied­nio 12, 24 i 36 mie­sią­cu, na­to­miast spa­dła w gru­pie pla­ce­bo od­po­wied­nio o 1,0%, 0,7% i 0,9%. BMD szyj­ki ko­ści udo­wej w gru­pie otrzy­mu­ją­cej lek zwięk­szy­ło się o 0,8%, 2,2% i 3,6% w od­po­wied­nio 12, 24 i 36 mie­sią­cu, a w gru­pie pla­ce­bo zmniej­szy­ło się o od­po­wied­nio 1,7%, 2,1% i 0,7%. Wzrost BMD w ca­łym bliż­szym koń­cu ko­ści udo­wej i w szyj­ce ko­ści udo­wej w po­rów­na­niu z pla­ce­bo był sta­ty­stycz­nie istot­ny (p<0,001). Pa­cjen­ci otrzy­mu­ją­cy kwas zo­le­dro­no­wy by­li tak­że ob­cią­że­ni o 28% mniej­szym ry­zy­kiem zgo­nu niż cho­rzy z gru­py pla­ce­bo. W ba­da­niu tym po raz pierw­szy wy­ka­za­no ko­rzyst­ny wpływ le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go na śmier­tel­ność.

Ry­ci­na 2. Względ­ne ry­zy­ko róż­nych ty­pów zła­mań u pa­cjen­tów le­czo­nych kwa­sem zo­le­dro­no­wym po­da­wa­nym raz na rok, w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, w trwa­ją­cej 2 la­ta ob­ser­wa­cji w prze­bie­gu ba­da­nia HO­RI­ZON­-PFT

W in­nym ba­da­niu McC­lung i wsp.³³ wy­ka­za­li, że u ko­biet w okre­sie post­me­no­pau­zal­nym, z ni­skim BMD, wcze­śniej le­czo­nych alen­dro­nia­nem, moż­na zmie­nić lek na kwas zo­le­dro­no­wy, za­cho­wu­jąc efekt te­ra­peu­tycz­ny. W tym trwa­ją­cym rok wie­lo­ośrod­ko­wym ba­da­niu z po­dwój­nie śle­pą pró­bą ko­bie­ty z ni­skim BMD, któ­re otrzy­my­wa­ły alen­dr­onian przez co naj­mniej rok, po­dzie­lo­ne zgod­nie z za­sa­da­mi ran­do­mi­za­cji na dwie gru­py: jed­na otrzy­my­wa­ła po­je­dyn­czy wlew kwa­su zo­le­dro­no­we­go, a na­stęp­nie przez 52 ty­go­dnie do­ust­nie pla­ce­bo (n=113), dru­ga wlew pla­ce­bo, a na­stęp­nie przez 52 ty­go­dnie do­ust­nie alen­dro­nian (n=112). Śred­nie stę­że­nia mar­ke­rów re­sorp­cji (N­-koń­co­wy te­lo­pep­tyd ko­la­ge­nu ty­pu I w mo­czu, C­-koń­co­wy te­lo­pep­tyd ko­la­ge­nu ty­pu I w su­ro­wi­cy) oraz ko­ścio­two­rze­nia (N-końcowy pro­pep­tyd ko­la­ge­nu ty­pu I w su­ro­wi­cy, fos­fa­ta­za al­ka­licz­na swo­ista dla ko­ści) u pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych alen­dro­nian po­zo­sta­ły nie­zmie­nio­ne. W gru­pie le­czo­nej kwa­sem zo­le­dro­no­wym stę­że­nie mar­ke­rów w pierw­szych 3 mie­sią­cach ob­ni­ży­ło się, a na­stęp­nie w 6 mie­sią­cu po­wró­ci­ło do war­to­ści wyj­ścio­wych, po czym wzro­sło do war­to­ści istot­nie wyż­szych niż wyj­ścio­we, jed­nak mię­dzy 6 a 12 mie­sią­cem nie prze­kro­czy­ły one war­to­ści uzna­nych za pra­wi­dło­we dla ko­biet w wie­ku pre­me­no­pau­zal­nym. Za­mia­na z alen­dro­nia­nu po­da­wa­ne­go raz w ty­go­dniu na wlew kwa­su zo­le­dro­no­we­go by­ła ogól­nie do­brze to­le­ro­wa­na. Ba­da­nie pre­fe­ren­cji pa­cjen­tów uczest­ni­czą­cych w pró­bie wy­ka­za­ło tak­że, że 78,7% spo­śród nich wo­la­ło co­rocz­ne wle­wy do­żyl­ne.

Per­spek­ty­wy dla kwa­su zo­le­dro­no­we­go

Do­bór pa­cjen­tów

Do nie­prze­strze­ga­nia za­le­ceń te­ra­pii do­ust­ny­mi bis­fos­fo­nia­na­mi przy­czy­nia się wie­le czyn­ni­ków. Po pierw­sze, z po­wo­du sła­be­go wchła­nia­nia z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, le­ki te po­win­ny być przyjmowane na pu­sty żo­łą­dek (np. ka­wa i sok zmniej­sza­ją ich wchła­nia­nie o 60%).³⁴ Po dru­gie, aby unik­nąć ry­zy­ka po­draż­nie­nia gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go, przez co naj­mniej 30 mi­nut po przy­ję­ciu le­ku pa­cjen­ci po­win­ni utrzy­my­wać po­zy­cję spio­ni­zo­wa­ną.³⁵ Na­wet po prze­ka­za­niu peł­nych in­struk­cji do­ty­czą­cych sto­so­wa­nia le­ku, 25-50% pa­cjen­tów igno­ru­je co naj­mniej jed­no z za­le­ceń.³⁶ Po­za tym nie­któ­rzy pa­cjen­ci nie po­win­ni być le­cze­ni do­ust­ny­mi bis­fos­fo­nia­na­mi z po­wo­du wy­stę­pu­ją­cych wcze­śniej za­bu­rzeń żo­łąd­ko­wo­-je­li­to­wych (np. zwę­że­nie prze­ły­ku lub acha­la­zja), nie­to­le­ran­cji tych le­ków (do­le­gli­wo­ści żo­łąd­ko­wo­-je­li­to­we) w wy­wia­dzie (np. ta­kiej, ja­ka mo­że wy­stą­pić w prze­bie­gu ostre­go re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-je­li­to­we­go) lub za­bu­rzeń wchła­nia­nia (np. z po­wo­du cho­ro­by za­pal­nej je­lit lub za­bie­gów z za­kre­su chi­rur­gii ba­ria­trycz­nej). Po­nie­waż kwas zo­le­dro­no­wy jest bis­fos­fo­nia­nem po­da­wa­nym do­żyl­nie, wy­mie­nio­ne ogra­ni­cze­nia zwią­za­ne z za­bu­rze­nia­mi wchła­nia­nia i nie­to­le­ran­cją żo­łąd­ko­wo­-je­li­to­wą nie sta­no­wią w je­go przy­pad­ku pro­ble­mu. Po­nad­to lek ten ma do­dat­ko­wą za­le­tę, gdyż spo­sób je­go daw­ko­wa­nia roz­wią­zu­je pro­blem nie­prze­strze­ga­nia za­le­ceń te­ra­pii pod­czas 12-mie­sięcz­nej prze­rwy mię­dzy ko­lej­ny­mi daw­ka­mi. Dla­te­go też mo­że on sta­no­wić atrak­cyj­ną opcję te­ra­peu­tycz­ną pierw­sze­go wy­bo­ru dla wie­lu pa­cjen­tów z oste­opo­ro­zą.

Bez­pie­czeń­stwo i to­le­ran­cja

Kwas zo­le­dro­no­wy po­da­wa­ny raz w ro­ku w daw­ce 5 mg miał ko­rzyst­ny pro­fil bez­pie­czeń­stwa i był ge­ne­ral­nie do­brze to­le­ro­wa­ny przez cho­rych w wie­lu ran­do­mi­zo­wa­nych ba­da­niach kli­nicz­nych,^17,32 po­dob­nie jak in­ne le­ki tej kla­sy.

Re­ak­cje ostrej fa­zy

Naj­częst­szy­mi dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi ob­ser­wo­wa­ny­mi po do­żyl­nym po­da­niu kwa­su zo­le­dro­no­we­go by­ły re­ak­cje zwią­za­ne bez­po­śred­nio z wle­wem; zwy­kle by­ły to ob­ja­wy gry­po­po­dob­ne, ból gło­wy lub mię­śni.³⁷ Więk­szość tych ob­ja­wów wy­stą­pi­ła w cią­gu pierw­szych 3 dni po wle­wie i ustę­po­wa­ła w cią­gu 3 dni, przy czym cał­ko­wi­te ustą­pie­nie mo­gło za­jąć od 7 do 14 dni. Pod­czas ko­lej­nych wle­wów ob­ja­wy te wy­stę­po­wa­ły co­raz rza­dziej. Te­go ty­pu ob­ja­wy po po­da­niu le­ku są do­brze zna­ne w przy­pad­ku do­żyl­nej te­ra­pii bis­fos­fo­nia­na­mi i ła­two pod­da­ją się le­cze­niu za po­mo­cą pa­ra­ce­ta­mo­lu lub ibu­pro­fe­nu.

Mar­twi­ca ko­ści szczę­ko­wej lub żu­chwy

Mar­twi­ca ko­ści szczę­ko­wej lub żu­chwy, bę­dą­ca rzad­kim scho­rze­niem ja­my ust­nej, de­fi­nio­wa­na jest ja­ko od­sło­nię­cie ko­ści w ob­sza­rze szczę­ko­wo­-twa­rzo­wym, któ­re nie goi się w cią­gu 8 ty­go­dni po roz­po­zna­niu.³⁸ Więk­szość przy­pad­ków tej cho­ro­by bę­dą­cych po­wi­kła­niem le­cze­nia bis­fos­fo­nia­na­mi (oko­ło 94%) za­no­to­wa­no u pa­cjen­tów, któ­rzy pod­czas le­cze­nia no­wo­two­rów zło­śli­wych, ta­kich jak szpi­czak mno­gi czy no­wo­twór prze­rzu­to­wy, otrzy­ma­li mie­sięcz­ną do­żyl­ną te­ra­pię ty­mi le­ka­mi.³⁹ Choć etio­lo­gia i pa­to­ge­ne­za mar­twi­cy ko­ści szczę­ko­wej lub żu­chwy jest nie­ja­sna, zi­den­ty­fi­ko­wa­no wie­le czyn­ni­ków ry­zy­ka, włą­cza­jąc w to czas trwa­nia te­ra­pii bis­fos­fo­nia­na­mi, sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów, eks­trak­cję zę­bów, za­bie­gi chi­rur­gicz­ne w ob­rę­bie ko­ści ja­my ust­nej, źle do­pa­so­wa­ne apa­ra­ty na­zęb­ne lub uraz w ob­rę­bie ja­my ust­nej, cho­ro­ba zę­bów lub przy­zę­bia, cho­ro­by współ­ist­nie­ją­ce (np. no­wo­twór zło­śli­wy), le­cze­nie prze­ciw­no­wo­two­ro­we, nad­uży­wa­nie al­ko­ho­lu i ty­to­niu.³⁸

W ba­da­niach HO­RI­ZON­-PFT i HO­RI­ZON­-RFT nie by­ło spon­ta­nicz­nych do­nie­sień o przy­pad­kach mar­twi­cy ko­ści szczę­ko­wej lub żu­chwy.^17,32 W ce­lu iden­ty­fi­ka­cji po­ten­cjal­nych, nie­zgło­szo­nych przy­pad­ków wśród pa­cjen­tów uczest­ni­czą­cych w ba­da­niu HO­RI­ZON­-PFT, prze­szu­ka­no ba­zę da­nych nie­ko­rzyst­nych zda­rzeń, uży­wa­jąc 60 ter­mi­nów do­ty­czą­cych bez­pie­czeń­stwa wy­bra­nych przez pa­nel eks­per­tów chi­rur­gii szczę­ko­wo­-twa­rzo­wej. Nie­za­leż­ny ko­mi­tet orze­ka­ją­cy, któ­re­go człon­ko­wie nie wie­dzie­li, ja­ki typ le­cze­nia za­sto­so­wa­no u po­szcze­gól­nych pa­cjen­tów, do­ko­nał prze­glą­du wszyst­kich zi­den­ty­fi­ko­wa­nych zda­rzeń. Moż­li­we przy­pad­ki mar­twi­cy ko­ści szczę­ko­wej lub żu­chwy zde­fi­nio­wa­ne zo­sta­ły ja­ko od­sło­nię­ta kość w ob­sza­rze szczę­ko­wo­-twa­rzo­wym z opóź­nio­nym go­je­niem, przez czas dłuż­szy niż 6 ty­go­dni po­mi­mo wła­ści­we­go le­cze­nia. Roz­po­zna­no dwa ta­kie przy­pad­ki: je­den w gru­pie pla­ce­bo i je­den w gru­pie le­czo­nej kwa­sem zo­le­dro­no­wym; w obu cho­ro­ba ustą­pi­ła po za­sto­so­wa­niu an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pii i opra­co­wa­niu chi­rur­gicz­nym.¹⁷ Da­ne te są zgod­ne z wy­ni­ka­mi wcze­śniej­szych ba­dań i do­świad­cze­niem kli­nicz­nym oraz po­twier­dza­ją, że czę­stość wy­stę­po­wa­nia mar­twi­cy ko­ści szczę­ko­wej lub żu­chwy u pa­cjen­tów z oste­opo­ro­zą jest ma­ła (sza­cun­ko­wo <1 na 100 tys. pa­cjen­tów) i że ko­rzy­ści z te­ra­pii bis­fos­fo­nia­na­mi w za­po­bie­ga­niu zła­ma­niom prze­wyż­sza­ją ry­zy­ko roz­wo­ju te­go po­wi­kła­nia.^40,41

Przed roz­po­czę­ciem te­ra­pii le­karz przy­pi­su­ją­cy lek po­wi­nien prze­pro­wa­dzić ru­ty­no­we ba­da­nie ja­my ust­nej. U pa­cjen­tów z czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka (np. no­wo­twór, che­mio­te­ra­pia, sto­so­wa­nie kor­ty­ko­ste­ro­idów, nie­do­sta­tecz­na hi­gie­na ja­my ust­nej) na­le­ży do­dat­ko­wo roz­wa­żyć ba­da­nie den­ty­stycz­ne i za­sto­so­wać od­po­wied­nią pro­fi­lak­ty­kę.³⁷