Wpływ na czynność nerek
Wśród pacjentów uczestniczących w badaniach HORIZON-PFT i HORIZON-RFT nie zaobserwowano odległego wpływu kwasu zoledronowego na czynność nerek. W badaniu HORIZON-PFT przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 0,5 mg/dl wystąpił u 1,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym, w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001).17 U ponad 85% pacjentów stężenia te powróciły do wartości sprzed wlewu w ciągu 30 dni, a u pozostałych do czasu kolejnej corocznej oceny klinicznej. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu HORIZON-RFT. Do wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 0,5 mg/dl dochodziło z podobną częstością w grupie leczonej kwasem zoledronowym i otrzymujących placebo (odpowiednio 6,2% i 5,6%; p – nieistotne statystycznie).32
Przed podaniem kwasu zoledronowego pacjenci (szczególnie leczeni diuretykami) powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli lek stosuje się z lekami nefrotoksycznymi. Przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy może być większy u osób z upośledzoną czynnością nerek, w związku z tym kwas zoledronowy nie jest zalecany u chorych z klirensem kreatyniny <35 ml/min. Poza tym dożylny wlew leku nie powinien trwać krócej niż 15 minut.
Inne względy bezpieczeństwa
W badaniu HORIZON-PFT poważne niekorzystne zdarzenia spowodowane migotaniem przedsionków wystąpiły u 1,3% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (50 spośród 3862) w porównaniu z 0,5% (20 spośród 3852) otrzymujących placebo. Ogólna częstość występowania wszystkich niekorzystnych zdarzeń spowodowanych migotaniem przedsionków wyniosła 2,4% (94 spośród 3862) w grupie otrzymującej kwas zoledronowy w porównaniu z 1,9% (73 spośród 3852) pacjentów przyjmujących placebo. Ponad 90% tych zdarzeń wystąpiło w obu grupach po upływie miesiąca od wlewu. W badaniu cząstkowym oceniano zapisy elektrokardiograficzne u 559 pacjentów przed leczeniem oraz od 9 do 11 dni po leczeniu. Nie zanotowano różnic w występowaniu migotania przedsionków pomiędzy grupami, co wskazuje, że epizody te nie miały związku z samymi wlewami. Podobnie badanie HORIZON-RFT nie wykazało różnic pod względem występowania epizodów migotania przedsionków. Ogólny odsetek tych zadarzeń był niemal identyczny w obu grupach: dla kwasu zoledronowego i placebo odpowiednio 29 (2,8%) i 27 (2,6%) przypadków.32
U około 0,2% pacjentów w badaniu HORIZON-PFT i 0,3% w badaniu HORIZON-RFT po podaniu kwasu zoledronowego wystąpiły znaczne spadki stężenia wapnia w surowicy (<7,5 mg/dl), nie zanotowano natomiast ani jednego przypadku objawowej hipokalcemii.17,32 Przed wlewem kwasu zoledronowego wszyscy chorzy powinni mieć prawidłowe stężenie wapnia w surowicy oraz powinni być poinstruowani, jak rozpoznawać objawy hipokalcemii. W celu zmniejszenia ryzyka hipokalcemii oraz zapewnienia składników niezbędnych dla zdrowia kości, pacjenci powinni mieć zapewnioną odpowiednią podaż wapnia i witaminy D.37 The National Osteoporosis Foundation zaleca kobietom w wieku postmenopauzalnym dzienne spożycie co najmniej 1200 mg wapnia elementarnego oraz 800-1000 j.m. witaminy D3.42 Zaleca się także, by pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w leczeniu choroby Pageta (kości) otrzymywali 1500 mg wapnia elementarnego na dobę w dawkach podzielonych (2 × 750 mg/24h lub 3 × 500 mg/24h) i 800 j.m. witaminy D raz dziennie, szczególnie przez pierwsze 2 tygodnie od podania leku.37
Podsumowanie
Osteoporoza stanowi poważny problem zdrowotny, związany ze znaczącą chorobowością i śmiertelnością, a także istotne obciążenie ekonomiczne dla pacjentów, ich opiekunów oraz społeczeństwa. Niestety choroba ta często pozostaje nierozpoznana i niedostatecznie leczona. W celu optymalizacji leczenia pacjentów narażonych na ryzyko złamań osteoporotycznych, lekarze powinni zalecać profilaktykę niefarmakologiczną, np. suplementację wapnia i witaminy D, zapobieganie upadkom, rzucenie palenia i ograniczone spożycie alkoholu. Dostępna jest także bezpieczna i skuteczna metoda leczenia farmakologicznego, lecz przestrzeganie zaleceń terapii przez pacjentów jest daleko niezadowalające, co zmniejsza jej skuteczność w zakresie redukcji ryzyka złamań. Poprawa stosowania się pacjentów do zaleceń oraz zwiększenie wytrwałości w leczeniu mogłoby przyczynić się do znaczącej poprawy wyników leczenia.
Dożylne podawanie bisfosfonianów raz w roku stwarza możliwość optymalizacji przestrzegania zaleceń przez pacjentów. Wykazano, że kwas zoledronowy skutecznie i długotrwale zapobiega złamaniom we wszystkich istotnych miejscach szkieletu; zmniejsza też częstość występowania nowych klinicznie jawnych złamań u pacjentów ze złamaniem biodra w wywiadzie.17,32 Kwas zoledronowy – jak wykazały przestawione dwa duże badania kliniczne dotyczące prewencji złamań – charakteryzuje się także korzystnym profilem bezpieczeństwa i jest generalnie dobrze tolerowany. Objawy występujące po podaniu dawki mają charakter przejściowy. W praktyce klinicznej mogą one być łagodzone za pomocą paracetamolu lub ibuprofenu.
Terapia kwasem zoledronowym jest korzystna dla pacjentów również ze względu na sposób dawkowania (długie przerwy między kolejnymi dawkami), znacznie prostszy w porównaniu z innymi bisfosfonianami. Kwas zoledronowy jest zatem nowym i ważnym lekiem przeciwosteoporotycznym. Ułatwia przestrzeganie zaleceń terapii i zmniejsza ryzyko złamań u pacjentów z osteoporozą, przez co może poprawić wyniki leczenia tej coraz liczniejszej populacji pacjentów.
Komentarz
prof. dr hab. med. Edward Franek, Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA, Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii IMDiK PAN, Warszawa
prof. dr hab. med. Edward Franek
Rozpoznanie osteoporozy stawiane jest najczęściej w okresie okołomenopauzalnym, a średnia długość życia kobiet (u których najczęściej choroba ta występuje) wynosi ok. 80 lat, tak więc leczenie trwać może nawet trzy dekady. Podczas tak długiego leczenia może pojawić się wiele problemów, nasuwają się też pytania. Jak długo trzeba i można leczyć osteoporozę? Czy tak długie leczenie jest w ogóle możliwe i czy jest bezpieczne?
W artykule Lewieckiego czytamy o kwasie zoledronowym – bisfosfonianie podawanym dożylnie raz na rok. Skuteczność przeciwzłamaniową tego leku wykazano w zakończonych niedawno badaniach trzeciej fazy. Autor zwraca uwagę na fakt, że podawanie leku dożylnie raz na 12 miesięcy może być rozwiązaniem problemu stosowania się chorych do zaleceń lekarskich, tj. zarówno prawidłowego przyjmowania leku, jak i nieprzerywania leczenia. Używane w publikacji pojęcia „adherence”, „compliance” i „persistence” trudno przełożyć na język polski. „Persistence”, tłumaczone jako wytrwałość lub trwanie w leczeniu, określa czas od chwili rozpoczęcia przyjmowania leku do chwili jego odstawienia. „Compliance” bywa tłumaczone jako zgodność z zaleceniami lekarskimi, stosowanie się do zaleceń, przestrzeganie protokołu leczenia, dobra współpraca chorego, prawidłowe, zgodne z zaleceniami przyjmowanie leku. Pojęcie to określa odsetek przyjętych dawek leku w stosunku do dawek przepisanych. „Adherence” – przestrzeganie zaleceń lekarskich – obejmuje „compliance” i „persistence”.
Chorzy na osteoporozę słabo przestrzegają zaleceń lekarskich. Jak zauważa Lewiecki, w rok po rozpoczęciu leczenia bisfosfonianami podawanymi raz w tygodniu jedynie połowa pacjentów kontynuuje leczenie. Wiadomo także, że większość tych, którzy leczenie przerwali, robi to po zrealizowaniu pierwszej recepty. Skuteczność wszystkich dopuszczonych do terapii leków przeciwosteoporotycznych w zmniejszaniu szybkości resorpcji kości, zwiększaniu gęstości mineralnej kości, a przede wszystkim zapobieganiu złamaniom, została udowodniona w wielu badaniach klinicznych. Jeżeli jednak lek nie jest przez chorego przyjmowany lub też przyjmowany jest w sposób niezgodny z zaleceniami, skuteczność leczenia przeciwosteoporotycznego jest żadna lub też niewielka. W praktyce klinicznej problemem są także częste zmiany leków. Wykazano np., że w ciągu niecałych 2 lat prawie 60% leczonych na osteoporozę zmienia terapię przynajmniej raz. Takie leczenie może być suboptymalne, a jego skuteczność jest trudna do oszacowania.
Rozwiązanie każdego problemu jest łatwiejsze, jeśli zna się jego powody, ważne są badania identyfikujące przyczyny nieprzestrzegania zaleceń przez chorych na osteoporozę. Na podstawie wielu badań – zarówno prospektywnych, jak i retrospektywnych – można stwierdzić, że głównym czynnikiem prowadzącym do zaprzestania leczenia albo do jego zmiany (co zdarza się częściej niż przerwanie leczenia) są działania niepożądane. Zarówno w badaniach własnych, jak i w danych pochodzących z USA, drugą co do częstości przyczyną zmiany leku przeciwosteoporotycznego okazał się wysoki koszt terapii. Innymi przyczynami są nieskuteczność leczenia lub dyskomfort związany z przestrzeganiem zaleceń (jak w przypadku bisfosfonianów podawanych doustnie).
Jeśli podczas przyjmowania leku wystąpią działania niepożądane i dyskomfort, postępowanie jest podobne. Warto odstawić lek, próbując za jakiś czas podać go ponownie. Wiadomo bowiem, że częstość działań niepożądanych po większości leków przeciwosteoporotycznych jest równa częstości działań niepożądanych po placebo. Tak więc istnieje 50% szansa, że przyczyna niekorzystnych objawów jest zupełnie inna i po przerwie będzie można bezpiecznie kontynuować terapię.
W przypadku bisfosfonianów prostą strategią jest zmiana na lek rzadziej podawany. Bisfosfoniany stosowane raz dziennie zostały praktycznie wyparte przez podawane raz na tydzień, a dostępne są już leki podawane doustnie raz w miesiącu. Pozajelitowo (dożylnie) można bisfosfoniany podawać raz na trzy miesiące albo też raz na rok. Widoczna jest zatem tendencja do produkcji leków podawanych w coraz większych odstępach czasowych, co zapewnia lepsze stosowanie się chorego do zaleceń lekarskich. Podobnie podawanie leków pozajelitowo (w poradni lub w szpitalu) wymusza całkowite dostosowanie się chorego do zaleceń lekarskich (compliance). W ten sposób zapewne nie uda się jednak całkowicie rozwiązać problemu wytrwałości w leczeniu, ponieważ chory może po prostu nie zgłosić się kolejny raz do poradni.
W artykule zwracają uwagę trzy możliwe działania niepożądane kwasu zoledronowego. Po pierwsze, martwica kości żuchwy, która wydaje się częstsza u osób leczonych dożylnymi bisfosfonianami, będąca jednak powikłaniem bardzo rzadkim. Po drugie, przejściowe uszkodzenie nerek. Można mu zapobiegać, stosując odpowiednie nawodnienie chorego, niemniej warto pamiętać, że u wielu starszych osób czynność nerek jest upośledzona, co może być przeciwwskazaniem do podawania leku. Przed podaniem leku bardzo ważne jest obliczenie klirensu kreatyniny, jako że samo oznaczenie kreatyninemii może być zawodne w ocenie czynności nerek. Trzecim objawem niepożądanym jest migotanie przedsionków. Nie jest jednak pewne, czy rzeczywiście częściej występuje u leczonych kwasem zoledronowym, nie ma ono także prawdopodobnie bezpośredniego związku z wlewem leku.
Wydaje się zatem, że kwas zoledronowy jest lekiem stosunkowo bezpiecznym i jego długotrwałe podawanie nie stwarza problemów większych niż podawanie innych bisfosfonianów. Poważną przeszkodą do szerszego stosowania leku w naszym kraju jest jednak jego cena, wyjąwszy oczywiście pacjentów z nowotworami (kwas zoledronowy jest lekiem skutecznym zarówno w leczeniu i zapobieganiu przerzutom do kości, jak i w leczeniu utraty masy kostnej związanej z chemioterapią).
Podsumowując, autor artykułu zwraca uwagę na niezwykle ważny w leczeniu osteoporozy problem przestrzegania zaleceń lekarskich. Podawanie leku drogą dożylną raz na 12 miesięcy, jeśli nawet nie doprowadzi do rozwiązania tego problemu, może znacznie poprawić sytuację. Od ewentualnej refundacji kosztów leku zależy, czy naprawdę tak się stanie.