Pro­fi­lak­ty­ka far­ma­ko­lo­gicz­na

Sto­so­wa­ne obec­nie sche­ma­ty pro­fi­lak­ty­ki far­ma­ko­lo­gicz­nej opra­co­wa­no przede wszyst­kim z my­ślą o za­po­bie­ga­niu zgo­nom z po­wo­du cięż­kiej ma­la­rii wy­wo­ła­nej za­ra­że­niem P. fal­ci­pa­rum. Le­ki te znaj­du­ją rów­nież za­sto­so­wa­nie w pre­wen­cji za­ra­żeń wy­wo­ła­nych przez in­ne ga­tun­ki Pla­smo­dium, ale w przy­pad­ku za­ra­żeń wy­wo­ła­nych przez P. vivax i P. ova­le no­to­wa­no na­wro­ty cho­ro­by.

Opor­ność P. fal­ci­pa­rum na chlo­ro­chi­nę jest zja­wi­skiem nie­mal­że po­wszech­nym. Chlo­ro­chi­na jest sku­tecz­na tyl­ko w Mek­sy­ku, na ob­sza­rach Ame­ry­ki Środ­ko­wej po­ło­żo­nych na wschód od Ka­na­łu Pa­nam­skie­go, Ka­ra­ibach, w Azji Wschod­niej oraz kil­ku kra­jach Bli­skie­go Wscho­du. Na po­zo­sta­łych ob­sza­rach en­de­micz­ne­go wy­stę­po­wa­nia ma­la­rii za­rów­no CDC, jak i WHO za­le­ca­ją sto­so­wa­nie ato­wa­kwo­nu z pro­gu­ani­lem,^19-22 me­flo­chi­ny^­23­-24 lub do­ksy­cy­kli­ny­.²⁵ Wy­ka­za­no, że każ­da z tych me­tod cha­rak­te­ry­zu­je się po­nad 95% sku­tecz­no­ścią w pre­wen­cji ma­la­rii wy­wo­ła­nej przez P. fal­ci­pa­rum. W ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją pro­wa­dzo­nych wśród tu­ry­stów oraz in­nych osób nie­uod­por­nio­nych z te­re­nów en­de­micz­ne­go wy­stę­po­wa­nia ma­la­rii po­rów­ny­wa­no sku­tecz­ność ato­wa­kwo­nu z pro­gu­ani­lem oraz do­ksy­cy­kli­ny z in­ny­mi le­ka­mi; w ran­do­mi­zo­wa­nych ba­da­niach kon­tro­lo­wa­nych pla­ce­bo oce­nia­no sku­tecz­ność me­flo­chi­ny w gru­pie miej­sco­wej lud­no­ści czę­ścio­wo uod­por­nio­nej prze­ciw­ko ma­la­rii, a w re­tro­spek­tyw­nych ba­da­niach po­rów­ny­wa­no sku­tecz­ność me­flo­chi­ny oraz in­nych pre­pa­ra­tów sto­so­wa­nych przez tu­ry­stów.

Opor­ność na me­flo­chi­nę ob­ser­wo­wa­no w nie­wie­lu wiej­skich re­gio­nach Azji Po­łu­dnio­wo­-Wschod­niej (ryc. 1). War­to jed­nak za­zna­czyć, że tu­ry­ści rzad­ko od­wie­dza­ją tam­te te­re­ny. Wy­bie­ra­jąc lek dla oso­by po­dró­żu­ją­cej na ob­szar wy­stę­po­wa­nia ma­la­rii opor­nej na chlo­ro­chi­nę, po­win­no się uwzględ­nić ta­kie czyn­ni­ki, jak: czas trwa­nia po­dró­ży, wiek po­dróż­nych, ich do­tych­cza­so­we cho­ro­by, wy­stę­pu­ją­ce wcze­śniej ob­ja­wy nie­to­le­ran­cji le­ków, moż­li­wo­ści fi­nan­so­we, a u ko­biet – moż­li­wość cią­ży.²⁶ W ta­be­li 3 ze­bra­no naj­istot­niej­sze in­for­ma­cje na te­mat le­ków sto­so­wa­nych w pro­fi­lak­ty­ce, łącz­nie z prze­ciw­wska­za­nia­mi oraz dzia­ła­nia­mi nie­po­żą­da­ny­mi. Ato­wa­kwon z pro­gu­ani­lem to naj­le­piej to­le­ro­wa­ne po­łą­cze­nie, ale przy dłuż­szych po­dró­żach trze­ba wziąć pod uwa­gę czyn­nik eko­no­micz­ny. Każ­dy cho­ry po­wi­nien uzy­skać bar­dzo do­kład­ne in­for­ma­cje na te­mat spo­so­bu przyj­mo­wa­nia za­le­ca­nych le­ków (tab. 2).

Le­ki prze­ciw­ma­la­rycz­ne, ta­kie jak chlo­ro­chi­na, me­flo­chi­na i do­ksy­cy­kli­na, w od­róż­nie­niu od wie­lu in­nych le­ków nie za­bez­pie­cza­ją tu­ry­stów przed pier­wot­nym za­ra­że­niem za­rodź­cem ma­la­rii, ma­ją ra­czej wpływ na póź­niej­sze fa­zy roz­wo­jo­we pa­so­ży­ta, kie­dy po po­cząt­ko­wym eta­pie doj­rze­wa­nia w wą­tro­bie za­czy­na za­ra­żać ery­tro­cy­ty (ryc. 2). W związ­ku z tym w ce­lu era­dy­ka­cji za­rodź­ców, któ­re mo­gą być jesz­cze uwal­nia­ne do krwio­bie­gu z wą­tro­by, le­ki te­go ty­pu po­win­ny być przyj­mo­wa­ne przez co naj­mniej 4 ty­go­dnie po ostat­niej eks­po­zy­cji na uką­sze­nie przez ko­ma­ra. War­to jed­nak pa­mię­tać, że ato­wa­kwon z pro­gu­ani­lem wpły­wa nie tyl­ko na pa­to­ge­ny znaj­du­ją­ce się w krwio­bie­gu, ale mo­że tak­że od­dzia­ły­wać na ak­tyw­ną re­pli­ka­cję pa­so­ży­ta w wą­tro­bie (ryc. 2). Sto­so­wa­nie te­go le­ku moż­na za­koń­czyć po ty­go­dniu od usta­nia eks­po­zy­cji na ko­ma­ry.

Far­ma­ko­lo­gicz­ną pro­fi­lak­ty­kę prze­ciw ma­la­rii z za­sto­so­wa­niem ato­wa­kwo­nu z pro­gu­ani­lem na­le­ży roz­po­cząć 1-2 dni przed po­dró­żą na te­re­ny, gdzie ma­la­ria jest cho­ro­bą en­de­micz­ną, a w przy­pad­ku chlo­ro­chi­ny – ty­dzień przed pla­no­wa­nym wy­jaz­dem. Le­cze­nie me­flo­chi­ną po­win­no za­cząć się przy­naj­mniej dwa, a naj­le­piej trzy ty­go­dnie przed wy­ciecz­ką. Ma to na ce­lu przede wszyst­kim ob­ser­wa­cję cho­re­go pod wzglę­dem wy­stę­po­wa­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych, któ­re mo­gły­by być przy­czy­ną od­sta­wie­nia le­ku, i umoż­li­wie­nie wpro­wa­dze­nia al­ter­na­tyw­ne­go sche­ma­tu le­cze­nia. Wska­za­niem do za­prze­sta­nia po­da­wa­nia ato­wa­kwo­nu z pro­gu­ani­lem i za­sto­so­wa­nia in­ne­go pre­pa­ra­tu mo­gą być na­głe sta­ny lę­ko­we o nie­ja­snej etio­lo­gii, de­pre­sja, po­bu­dze­nie i splą­ta­nie. War­to tak­że mieć na uwa­dze, że pierw­szy dzień spę­dzo­ny na ob­sza­rze en­de­micz­ne­go wy­stę­po­wa­nia ma­la­rii nie mu­si od­po­wia­dać pierw­sze­mu dnio­wi po­by­tu w kra­ju o zwięk­szo­nym ry­zy­ku za­ra­że­nia ma­la­rią.

Ko­bie­ty w cią­ży

Ta­be­la 3. Sche­mat pro­fi­lak­ty­ki far­ma­ko­lo­gicz­nej za­cho­ro­wa­nia na ma­la­rię

Prze­bieg ma­la­rii u ko­biet w cią­ży jest cięż­szy, zwięk­sza się rów­nież ry­zy­ko nie­ko­rzyst­nych na­stępstw cho­ro­by (za­rów­no dla mat­ki, jak i pło­du). Ża­den z le­ków wy­ko­rzy­sty­wa­nych w pro­fi­lak­ty­ce far­ma­ko­lo­gicz­nej nie gwa­ran­tu­je 100% sku­tecz­no­ści. Oby­dwie in­sty­tu­cje, WHO i CDC, za­le­ca­ją, aby ko­bie­ty w cią­ży nie po­dró­żo­wa­ły na te­re­ny, na któ­rych ma­la­ria ma cha­rak­ter en­de­micz­ny.^5,6 Więk­szość cię­żar­nych re­zy­gnu­je z ta­kich wy­jaz­dów, ale u ko­biet, któ­re mi­mo wszyst­ko de­cy­du­ją się na wy­pra­wę lub mu­szą w niej uczest­ni­czyć, le­kiem z wy­bo­ru w przy­pad­ku ma­la­rii opor­nej na chlo­ro­chi­nę jest me­flo­chi­na (tab. 3). Ze wzglę­du na nie­wiel­ką licz­bę da­nych do­ty­czą­cych sto­so­wa­nia te­go le­ku w pierw­szym try­me­strze cią­ży za­le­ca się, aby – je­że­li to moż­li­we – odło­żyć po­dróż do póź­niej­sze­go okre­su cią­ży.^27,28 Wy­ka­za­no, że w cią­ży bez­piecz­nie moż­na sto­so­wać pre­pa­ra­ty za­wie­ra­ją­ce 20% DE­ET.²⁹ Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że po­win­ny one być sto­so­wa­ne czę­ściej, po­nie­waż czas ich dzia­ła­nia jest krót­szy niż pre­pa­ra­tów o stę­że­niu co naj­mniej 30%.

Dzie­ci

Dzie­ciom po­da­je się za­sad­ni­czo te sa­me le­ki z jed­nym wy­jąt­kiem – nie po­win­no się sto­so­wać do­ksy­cy­kli­ny u dzie­ci po­ni­żej 8 r.ż. Opu­bli­ko­wa­no rów­nież za­le­ce­nia do­ty­czą­ce daw­ko­wa­nia le­ków prze­ciw­ma­la­rycz­nych u dzie­ci z uwzględ­nie­niem ma­sy cia­ła. W przy­pad­ku ato­wa­kwo­nu z pro­gu­ani­lem do­stęp­ne są mniej­sze daw­ki le­ku (ta­blet­ki za­wie­ra­ją jed­ną czwar­tą daw­ki dla do­ro­słych). Nie­ste­ty, me­flo­chi­na nie jest do­stęp­na w mniej­szej daw­ce, tak więc każ­dą ta­blet­kę trze­ba dzie­lić na czwo­ro. Dla dzie­ci o naj­mniej­szej ma­sie cia­ła ta­blet­ki, któ­re ma­ją gorz­ki smak, naj­pierw mu­szą zo­stać przez far­ma­ceu­tę roz­kru­szo­ne, a na­stęp­nie zwa­żo­ne i zmie­sza­ne z sy­ro­pem za­wie­ra­ją­cym cu­kier lub cze­ko­la­dę. Daw­ko­wa­nie raz w ty­go­dniu znacz­nie uła­twia sto­so­wa­nie le­ku u ma­łych dzie­ci. Uwa­ża się, że u dzie­ci moż­na sto­so­wać pre­pa­ra­ty za­wie­ra­ją­ce DE­ET w stę­że­niu do 30%,³⁰ ale nie pro­wa­dzo­no ba­dań nad pre­pa­ra­ta­mi o więk­szym stę­że­niu.

Póź­ne na­wro­ty

Ry­ci­na 2. Trzy róż­ne punk­ty uchwy­tu le­ków prze­ciw­ma­la­rycz­nych

Je­że­li chlo­ro­chi­na, me­flo­chi­na, do­ksy­cy­kli­na i ato­wa­kwon z pro­gu­ani­lem są sto­so­wa­ne zgod­nie ze wska­za­nia­mi, od­po­wied­nio dłu­go i osią­ga­ją od­po­wied­nie stę­że­nia w su­ro­wi­cy, to chro­nią przed roz­wo­jem cho­ro­by wy­wo­ła­nej przez każ­dy z czte­rech ga­tun­ków za­rodź­ca ma­la­rii.³¹ Przy­kła­do­wo, sku­tecz­ność ato­wa­kwo­nu z pro­gu­ani­lem w pre­wen­cji ma­la­rii wy­wo­ła­nej przez P. vivax oce­nia się na 84-100%.^21,32 War­to pa­mię­tać, że le­ki te nie dzia­ła­ją w ob­rę­bie wą­tro­by i nie ma­ją wpły­wu na swo­iste uśpio­ne for­my pa­so­ży­ta (hip­no­zo­ity) – ty­po­we dla P. vivax i P. ova­le (ryc. 2).^33,34 Hip­no­zo­ity mo­gą pod­le­gać sa­mo­ist­nej re­ak­ty­wa­cji po ty­go­dniach lub na­wet mie­sią­cach od pier­wot­ne­go za­ra­że­nia. Uwol­nie­nie tych form do krwio­bie­gu po­wo­du­je cho­ro­bę o póź­nym po­cząt­ku lub jej na­wrót. (Za roz­wój ob­ja­wów kli­nicz­nych ma­la­rii oraz sta­ny go­rącz­ko­we od­po­wie­dzial­ne są for­my pa­so­ży­ta znaj­du­ją­ce się w ery­tro­cy­tach, a nie w wą­tro­bie). Każ­de­go ro­ku no­tu­je się kil­ka­set przy­pad­ków póź­nych na­wro­tów ma­la­rii u cho­rych za­ra­żo­nych P. vivax lub P. ova­le. Do­ty­czy to rów­nież tu­ry­stów po­wra­ca­ją­cych z wy­praw, pod­czas któ­rych ści­śle sto­so­wa­li się do za­le­ceń przyj­mo­wa­nia chlo­ro­chi­ny, me­flo­chi­ny, do­ksy­cy­kli­ny lub ato­wa­kwo­nu z pro­gu­ani­lem.^1,35,36 Ta­kich póź­nych na­wro­tów nie ob­ser­wu­je się u za­ra­żo­nych P. fal­ci­pa­rum i P. ma­la­riae, są to bo­wiem ga­tun­ki nie­two­rzą­ce hip­no­zo­itów.

Je­dy­nym le­kiem dzia­ła­ją­cym na hip­no­zo­ity P. vivax i P. ova­le w wą­tro­bie jest pri­ma­chi­na.³⁷ Naj­czę­ściej sto­su­je się ją u osób, któ­re by­ły na­ra­żo­ne na dłuż­szy lub krót­ki, ale in­ten­syw­ny kon­takt z ko­ma­ra­mi na ob­sza­rze o zwięk­szo­nym ry­zy­ku za­ra­że­nia P. vivax lub P. ova­le, na­wet gdy P. fal­ci­pa­rum jest za­sad­ni­czym do­mi­nu­ją­cym pa­to­ge­nem. Oce­nia się, że sto­so­wa­nie pri­ma­chi­ny raz dzien­nie przez 14 ko­lej­nych dni po za­koń­cze­niu po­dró­ży mo­że zmniej­szyć ry­zy­ko na­wro­tu.³⁸ Bar­dzo trud­no do­kład­nie oce­nić ry­zy­ko na­wro­tu cho­ro­by dla osób prze­by­wa­ją­cych na kon­kret­nym ob­sza­rze. Istot­nym pro­ble­mem mo­że być rów­nież ko­niecz­ność za­sto­so­wa­nia dru­gie­go le­ku pro­fi­lak­tycz­ne­go. Z tych wła­śnie po­wo­dów nie sto­su­je się zbyt czę­sto far­ma­ko­lo­gicz­nej pro­fi­lak­ty­ki prze­ciw­naw­ro­to­wej, jest ona za­re­zer­wo­wa­na naj­czę­ściej dla cho­rych o udo­ku­men­to­wa­nej i wy­dłu­żo­nej eks­po­zy­cji na za­ka­że­nie.

Pri­ma­chi­na w pro­fi­lak­ty­ce pier­wot­nej

Pri­ma­chi­na cha­rak­te­ry­zu­je się wy­jąt­ko­wym me­cha­ni­zmem po­dwój­ne­go dzia­ła­nia w wą­tro­bie (ryc. 2), dla­te­go nie­któ­rzy spe­cja­li­ści za­le­ca­ją ją ja­ko lek dru­gie­go rzu­tu w pre­wen­cji pier­wot­ne­go za­ra­że­nia wszyst­ki­mi czte­re­ma ga­tun­ka­mi za­rodź­ca ma­la­rii.^36,38,39 Za­le­tą pri­ma­chi­ny jest moż­li­wość wy­ko­rzy­sta­nia jej rów­nież w pro­fi­lak­ty­ce prze­ciw­naw­ro­to­wej. Po­wszech­ne wy­ko­rzy­sta­nie pri­ma­chi­ny w far­ma­ko­lo­gicz­nej pro­fi­lak­ty­ce pier­wot­nej jest jed­nak ogra­ni­czo­ne przez ry­zy­ko he­mo­li­zy u osób z nie­do­bo­rem de­hy­dro­ge­na­zy glu­ko­zo­-6-fos­fo­ra­no­wej (G6PD). Jest to cho­ro­ba wy­stę­pu­ją­ca sto­sun­ko­wo czę­sto u przed­sta­wi­cie­li ra­sy czar­nej po­cho­dzą­cych z kra­jów śród­ziem­no­mor­skich oraz u Azja­tów.⁴⁰ Przed za­sto­so­wa­niem pri­ma­chi­ny w pro­fi­lak­ty­ce pier­wot­nej lub w pre­wen­cji póź­ne­go na­wro­tu ko­niecz­ne jest wcze­śniej­sze wy­ko­na­nie ba­dań w kie­run­ku G6PD.

Wąt­pli­wo­ści

Bez­pie­czeń­stwo me­flo­chi­ny

W ostat­nim cza­sie zwró­co­no uwa­gę na za­bu­rze­nia neu­rop­sy­chicz­ne oraz in­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne mo­gą­ce mieć zwią­zek z me­flo­chi­ną (tab. 3). Oce­nia się, że od 1989 r. me­flo­chi­nę przyj­mo­wa­ło ok. 30 mln osób, ist­nie­je też spo­ro opra­co­wań po­świę­co­nych te­mu le­ko­wi.^24,41-45 Po za­sto­so­wa­niu go w far­ma­ko­lo­gicz­nej pro­fi­lak­ty­ce ma­la­rii w za­le­ca­nych daw­kach po­waż­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne, ta­kie jak drgaw­ki czy psy­cho­zy, po­ja­wia­ją się rzad­ko, u 1/6500-1/10 600 pa­cjen­tów.^46,47 Mniej groź­ne, ale uciąż­li­we ob­ja­wy neu­rop­sy­cho­lo­gicz­ne, ta­kie jak bez­sen­ność, kosz­ma­ry sen­ne, nad­mier­na draż­li­wość czy de­pre­sja, wy­stę­pu­ją u 1/200-1/500 le­czo­nych.^26,45 War­to jed­nak za­uwa­żyć, że nie ma peł­nych da­nych na te­mat tych ob­ja­wów u tu­ry­stów nie­przyj­mu­ją­cych me­flo­chi­ny.⁴⁵ Bar­dzo wy­ra­zi­ste sny zgła­sza 15-25% osób przyj­mu­ją­cych ten lek, są one jed­nak dość do­brze to­le­ro­wa­ne. Ogól­nie oce­nia się, że ok. 95% pa­cjen­tów jest w sta­nie ukoń­czyć za­pla­no­wa­ne le­cze­nie.