Zgodnie z rekomendacjami EAPC w razie wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych opioidami konieczne jest:

1. zmniejszenie dawki opioidu

2. użycie środków zmniejszających działania niepożądane

3. zmiana opioidu

4. zmiana drogi podania opioidu.

Zaburzenia układu oddechowego indukowane opioidami

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym opioidów jest depresja ośrodka oddechowego. Dochodzi do niej pod wpływem hamowania mechanizmów regulujących odruchy oddechowe w pniu mózgu. Nawet po zastosowaniu dawek leczniczych obserwuje się zwolnienie i spłycenie czynności oddechowej oraz zmniejszenie wrażliwości neuronów ośrodka oddechowego na ciśnienie cząstkowe CO_2. Depresja oddechowa jest zazwyczaj wyrażana jako zmniejszenie częstości oddechów (do 8-10/min) lub zmniejszenie saturacji (<90% – umiarkowana hipoksemia; <85% – ciężka hipoksemia trwająca przez ponad 6 minut po operacji).⁸ Jej konsekwencją jest spadek efektywności funkcji układu oddechowego pacjenta, do zatrzymania oddechu włącznie. Depresja układu oddechowego jest zazwyczaj poprzedzona sedacją. Wystąpienie tego działania niepożądanego zależy od wielu czynników, takich jak m.in. dawka zastosowanego opioidu, droga podania, czas trwania leczenia oraz inne stosowane jednocześnie leki. Do czynników ryzyka związanych z pacjentem zalicza się m.in.: wiek (powyżej 55 r.ż.), otyłość (BMI >30 kg/m²), nieleczony obturacyjny bezdech senny, nadmierną senność w ciągu dnia, chrapanie, współwystępowanie choroby niedokrwiennej serca, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, palenie tytoniu, nieprawidłowości budowy anatomicznej układu oddechowego. W metaanalizie obejmującej 116 badań klinicznych (łącznie ponad 29 tysięcy pacjentów otrzymujących opioidy w leczeniu bólu pooperacyjnego) wykazano, że częstość występowania depresji oddechowej (definiowanej jako częstość oddechów <10/min) wynosiła 1,1%. Trudno jest jednak wskazać, który z opioidów ma największy potencjał wywoływania depresji oddechowej. W analizie podsumowującej działanie morfiny, hydromorfonu i fentanylu nie ujawniono istotnych różnic. W badaniu częstości przypadków depresji oddechowej u chorych przewlekle leczonych lekami opioidowymi wykazano, że istotną rolę odgrywa dawka stosowanego leku – u pacjentów, którym podawano ekwiwalenty morfiny w dawce 50-99 mg/24 h, ryzyko było 3,77 razy wyższe niż u pacjentów otrzymujących 1-20 mg ekwiwalentów morfiny na dobę. Stosowanie dawki 100 mg i więcej powodowało 8,9-krotny wzrost ryzyka.^9,10 Depresję oddechową wywołaną opioidami znoszą antagoniści receptorów opioidowych – naltrekson oraz nalokson. Czas i siła działania naloksonu w leczeniu depresji oddechowej uzależnione są m.in. od zastosowanej dawki opioidu, drogi podania, jednocześnie zastosowanych leków, chorób towarzyszących. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach zaburzenia funkcji układu oddechowego po podaniu morfiny (0,15 mg/kg) były znoszone całkowicie na 30 minut przez podanie 0,4 mg naloksonu.¹¹ Leczenie depresji oddechowej wywołanej opioidami mającymi dłuższy okres półtrwania niż nalokson wymagają podawania dawek wielokrotnych.¹² Zazwyczaj podaje się 1-2 ml (40-80 μg) naloksonu co 30-60 s do zniesienia objawów (po rozcieńczeniu 1 ampułki 400 μg w 10 ml soli fizjologicznej). W przypadku braku poprawy po podaniu 1 mg naloksonu należy rozważyć inne przyczyny zaburzeń oddychania. Może się okazać, że konieczne jest powtarzanie dawki naloksonu np. we wlewie dożylnym 200-400 μg/h w przedawkowaniu opioidów podawanych w postaci plastrów.⁶

Zaburzenia funkcji układu nerwowego indukowane opioidami

Działania niepożądane opioidów na układ nerwowy dzieli się na wywołujące upośledzenie świadomości (sedacja, senność, zaburzenia snu), zaburzające procesy myślenia i zdolność do reagowania (zaburzenia funkcji poznawczych, upośledzenie psychomotoryczne, majaczenie, omamy) oraz powodujące bezpośrednie działanie uszkadzające na neurony (wzrost napięcia mięśni, drgawki, hiperalgezja, tolerancja). Sedacja jest jednym z najczęściej obserwowanych działań niepożądanych. W celu jej zmniejszenia zaleca się redukcję dawki opioidu, zmianę leku na inny (w badaniach fentanyl powodował mniejszą sedację niż morfina) lub dodanie leku psychostymulującego (metylofenidatu).¹³ Hiperalgezja opioidowa to nasilenie dolegliwości bólowych związane z obniżeniem progu odczuwania bólu wskutek działania opioidu. Podwyższenie dawki opioidu przy nasileniu bólu przynosi zaledwie krótkotrwałe zmniejszenie jego odczuwania.¹⁴ W przypadku wystąpienia hiperalgezji należy zmniejszyć dawkę opioidu lub zamienić go na inny, ewentualnie uwzględnić inne metody leczenia bólu. Analgetyki nieopioidowe mogą hamować hiperalgezję opioidową. W przypadku wystąpienia innych wyżej wymienionych działań z ośrodkowego układu nerwowego również zalecane jest zmniejszenie dawki stosowanego opioidu lub zmiana na inny.⁴

Zaburzenia funkcji układu pokarmowego jako działanie niepożądane opioidów

Nudności i wymioty

Szacuje się, że nudności i wymioty występują u 30-60% pacjentów stosujących opioidy.¹⁵ Opioidy działają dwufazowo, powodując pobudzenie lub hamowanie ośrodka wymiotnego. Niskie dawki opioidów powodują aktywację receptorów zlokalizowanych w ośrodku chemowrażliwym, pobudzając odruch wymiotny. Wysokie dawki opioidów hamują odruch wymiotny, pobudzając receptory zlokalizowane w rdzeniu kręgowym.¹⁶ Działania zwykle ustępują samoistnie po 3-4 dniach stosowania opioidów. W porównaniu z morfiną tramadol i buprenorfina mają większy potencjał wywoływania wymiotów, oksykodon podobny, a fentanyl mniejszy.¹⁷ W leczeniu skuteczny jest metoklopramid (10 mg 3 razy dziennie) lub haloperydol (0,5-2 mg 3 razy dziennie).⁴ Dostępne są także dane potwierdzające użyteczność antagonistów receptorów 5HT-3 (głównie ondansetronu) oraz deksametazonu.¹⁷ W przypadku wystąpienia wymiotów należy zmienić drogę podania leku z doustnej na podskórną.

Zaparcia

Zaparcia są jednym z poważniejszych działań niepożądanych opioidów. Opioidy działają na poziomie rdzenia kręgowego i spowalniają pasaż jelitowy oraz czynność wydzielniczą. Podstawowy mechanizm powstawania zaparć podczas stosowania opioidów wynika głównie z ich działania na receptory μ oraz κ, które zlokalizowane są obwodowo – w błonie mięśniowej przewodu pokarmowego. Dochodzi do zahamowania kinetyki i wydłużenia czasu opróżniania żołądka. W jelicie cienkim hamowane są skurcze propulsywne, zwiększa się wchłanianie wody ze światła jelita, istotnie wydłuża się czas pasażu żołądkowo-kątniczego. W jelicie grubym hamowana jest perystaltyka propulsywna, wzrasta napięcie zwieracza odbytu, a jednocześnie odbytnica staje się mniej wrażliwa na rozciąganie. W rezultacie wydłuża się czas pasażu i zwiększa wchłanianie wody (co skutkuje tworzeniem twardego stolca oraz osłabieniem odruchowego odczucia potrzeby wypróżnienia).¹⁸

Szacuje się, że problem zaparć dotyczy 40-95% pacjentów leczonych opioidami.¹⁹ Zaparcia mogą być na tyle poważne, że konieczne staje się ograniczenie stosowania lub zmniejszenie dawki opioidów, co spowoduje zmniejszenie analgezji. Przewlekłe zaparcia mogą prowadzić m.in. do powstawania hemoroidów, niedrożności jelit oraz pęknięcia jelita.

Opioidy charakteryzują się różnym potencjałem wywoływania zaparć. Fentanyl i metadon rzadziej niż morfina powodują zaparcia. Zgodnie z zaleceniami EAPC w leczeniu lub profilaktyce zaparć wywoływanych przez opioidy należy stosować leki przeczyszczające. Nie ma danych wskazujących na przewagę któregokolwiek środka przeczyszczającego. Zalecane leki przeczyszczające to leki ziołowe, dokuzynian sodu, makrogole, czopki glicerolowe.²⁰

Leczenie zaparć

W leczeniu zaparć kluczowe jest zapewnienie dostatecznej ilości spożywanych płynów, modyfikacja diety (zwiększenie ilości spożywanego błonnika) oraz aktywność fizyczna. Ze środków farmakologicznych najskuteczniejsze są środki osmotycznie czynne (np. PEG –polietylenoglikol, makrogol). Upłynniają one masy kałowe na drodze zatrzymywania wody w świetle przewodu pokarmowego.²¹ Makrogole nie fermentują w świetle przewodu pokarmowego, nie zaburzają też mikroflory jelitowej. Glikol może być podawany w dawce wzrastającej do 30 gramów dziennie w zależności od indywidualnej reakcji na lek. Laktuloza i sorbitol – tradycyjne środki przeczyszczające, charakteryzują się podobną skutecznością w leczeniu zaparć, jednakże laktuloza u wielu pacjentów powoduje wzdęcia i nasila dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.¹⁸

Środki zmiękczające kał (np. dokuzynian sodowy) to detergenty, których celem jest zmiękczenie mas jelitowych oraz zwiększenie objętości, a przez to ułatwienie ich wydalenia oraz zapobieganie tworzeniu się kamieni kałowych.