Da­ne te skło­ni­ły nas do zba­da­nia, czy prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści izo­me­ra­zy w kie­run­ku do­mi­nu­ją­cej bio­syn­te­zy PGE₂ za­miast PGD₂ mo­że pro­wa­dzić do na­si­lo­nej ak­ty­wa­cji za­pa­le­nia oraz pro­duk­cji MMP­-9 w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych (ryc. 1).⁴⁰ Co cie­ka­we, wy­ka­za­no mniej­szą eks­pre­sję L­-PGDS przy jed­no­cze­śnie więk­szej eks­pre­sji mPGES­-1 w prób­kach po­bra­nych ze zmian w tęt­ni­cach szyj­nych pa­cjen­tów z nie­daw­no prze­by­tym uda­rem mó­zgu niż u pa­cjen­tów bez­ob­ja­wo­wych. Choć PGDS wy­stę­pu­je głów­nie w ma­kro­fa­gach, miej­sca na­cie­ku za­pal­ne­go w ob­rę­bie wy­wo­łu­ją­cych ob­ja­wy zmian w tęt­ni­cach szyj­nych cha­rak­te­ry­zu­ją się ma­łą eks­pre­sją L­-PGDS, co wy­raź­nie róż­ni się od du­żej eks­pre­sji L­-PGDS w bez­ob­ja­wo­wych zmia­nach w ob­rę­bie tęt­nic szyj­nych. Dla­te­go też po­wyż­sze da­ne wska­zu­ją, że w gru­pie ob­ja­wo­wych cho­rych z blasz­ka­mi miaż­dży­co­wy­mi w tęt­ni­cach szyj­nych do­mi­nu­je syn­te­za PGE₂.

Wy­ni­ki te są waż­ne, gdyż po­twier­dza­ją hi­po­te­zę, że COX­-2 jest je­dy­nie po­śred­nim en­zy­mem w ka­ska­dzie kwa­su ara­chi­do­no­we­go i że tyl­ko jed­no­cze­sna nad­mier­na eks­pre­sja COX­-2 oraz mPGES­-1 przy ma­łej ak­tyw­no­ści L­-PGDS mo­że pro­wa­dzić do zmian me­ta­bo­li­zmu kwa­su ara­chi­do­no­we­go, skut­ku­ją­cych zwięk­szo­ną bio­syn­te­zą MMP­-9 za­leż­nej od PGE₂ w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych (ryc. 1). Z dru­giej stro­ny, nad­mier­na eks­pre­sja COX­-2 przy prze­wa­dze PGD₂ zwią­za­na jest z na­si­lo­ną ak­tyw­no­ścią prze­ciw­za­pal­ną i zmniej­szo­ną pro­duk­cją MMP (ryc. 1). Waż­ne jest, że 15d­-PGJ₂ – bio­pro­dukt L­-PGDS – wią­że i ak­ty­wu­je ją­dro­wy re­cep­tor PPARγ oraz ha­mu­je ak­ty­wa­cję NF­-κB (ryc. 1). Mo­że to być istot­ne, gdyż do­ce­lo­wy­mi ge­na­mi NF­-κB są MMP­-9 i COX­-2.⁴¹

Pod­su­mo­wu­jąc, rów­no­wa­ga po­mię­dzy izo­me­ra­za­mi pro­za­pal­ny­mi (mPGES­-1) i prze­ciw­za­pal­ny­mi (L­-PGDS) wy­da­je się być głów­nym czyn­ni­kiem de­ter­mi­nu­ją­cym ro­lę COX­-2 w utrzy­my­wa­niu sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej. Moż­li­wość far­ma­ko­lo­gicz­nej mo­du­la­cji owej rów­no­wa­gi jest atrak­cyj­ną hi­po­te­zą dla przy­szłych ba­dań nad sta­bi­li­za­cją blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Far­ma­ko­lo­gicz­ne me­cha­ni­zmy re­gu­la­cji COX­-2

Kil­ka ba­dań wy­ka­za­ło, że nie­któ­re czą­stecz­ki mo­gą wpły­wać na szla­ki prze­mian COX­-2, ha­mu­jąc jej ak­tyw­ność i wy­ka­zu­jąc dzia­ła­nie pro­tek­cyj­ne, ha­mu­ją­ce z ko­lei me­cha­ni­zmy za­pal­ne pro­wa­dzą­ce do ostrych epi­zo­dów nie­do­krwien­nych. Przed­mio­tem wiel­kie­go za­in­te­re­so­wa­nia ba­da­czy sta­ły się nie­któ­re le­ki, w szcze­gól­no­ści te znaj­du­ją­ce za­sto­so­wa­nie w le­cze­niu dys­li­pi­de­mii i nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go.

An­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów AT₁

Kil­ka ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych bez­sprzecz­nie wy­ka­za­ło klu­czo­wą ro­lę ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na (RAS) w pa­to­ge­ne­zie pę­ka­nia blasz­ki miaż­dży­co­wej, wy­ka­zu­jąc, że an­gio­ten­sy­na II mo­że po­wo­do­wać eks­pre­sję za­pal­ne­go ge­nu COX­-2 w ko­mór­kach ścia­ny na­czy­nio­wej⁴² oraz wpły­wać na ob­rót ma­cie­rzy po­za­ko­mór­ko­wej po­przez re­gu­lo­wa­nie ak­tyw­no­ści MMP za­leż­nych od PGE₂.⁴³ Wszyst­kie te dzia­ła­nia wy­wo­ła­ne są wpły­wem na typ 1 re­cep­to­ra dla an­gio­ten­sy­ny II (AT₁), co znaj­du­je od­zwier­cie­dle­nie w wy­ni­kach ba­dań in vi­tro z wykorzystaniem selektywnych antagonistów re­cep­to­rów AT₁.

Po­nie­waż po­bu­dze­nie re­cep­to­rów AT₁ po­wo­du­je de­sta­bi­li­za­cję blasz­ki miaż­dży­co­wej, wy­su­nę­li­śmy hi­po­te­zę, że za­blo­ko­wa­nie re­cep­to­rów AT₁ mo­że pro­wa­dzić do sta­bi­li­za­cji blasz­ki na sku­tek ha­mo­wa­nia za­leż­nej od COX­-2/mPGES­-1 bio­syn­te­zy MMP.⁴⁴ Dla­te­go też cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze przed za­bie­giem en­dar­te­rek­to­mii le­czy­li­śmy ir­be­sar­ta­nem, an­ta­go­ni­stą re­cep­to­rów AT₁ dla an­gio­ten­sy­ny II (sar­ta­nem), le­kiem o du­żej se­lek­tyw­no­ści wo­bec pod­ty­pu re­cep­to­ra AT₁ (nie od­dzia­łu­ją­cym na re­cep­to­ry AT₂) lub chlor­ta­li­do­nem, tia­zy­do­wym le­kiem mo­czo­pęd­nym. Po­mi­mo po­dob­ne­go wpły­wu na ci­śnie­nie tęt­ni­cze, sil­ne zmniej­sze­nie pro­duk­cji MMP przez ma­kro­fa­gi w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych wy­ka­za­li­śmy tyl­ko w gru­pie pa­cjen­tów le­czo­nych ir­be­sar­ta­nem, głów­nie z po­wo­du zmniej­sze­nia syn­te­zy PGE₂ wy­wo­ła­ne­go su­pre­sją COX­-2/mPGES­-1. W ba­da­niu tym rze­czy­wi­sty wy­miar su­pre­sji MMP w sta­bi­li­zo­wa­nej ir­be­sar­ta­nem blasz­ce miaż­dży­co­wej tęt­nic szyj­nych po­twier­dzo­ny zo­stał rów­no­le­głym wzro­stem za­war­to­ści ko­la­ge­nu po te­ra­pii tym le­kiem.

Wy­ni­ki le­cze­nia ir­be­sar­ta­nem, po­mi­mo nie­wiel­kiej re­duk­cji ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go, by­ły zgod­ne z wy­ni­ka­mi ba­da­nia He­art Out­co­mes Pre­ven­tion Eva­lu­ation (HO­PE)⁴⁵ oraz Au­stra­lia Na­tio­nal Blond Pres­su­re Stu­dy Gro­up (ANB­P2)⁴⁶ i do­star­czy­ły do­dat­ko­we­go do­wo­du po­twier­dza­ją­ce­go hi­po­te­zę, że wpływ an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów AT₁ na wy­stę­po­wa­nie uda­ru mó­zgu wy­kra­cza po­za ich od­dzia­ły­wa­nie na ci­śnie­nie tęt­ni­cze. Do­dat­ko­wo, na­sze wy­ni­ki są zgod­ne z nie­daw­no prze­pro­wa­dzo­ny­mi ba­da­nia­mi wska­zu­ją­cy­mi na zdol­ność an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów AT₁ do ha­mo­wa­nia roz­wo­ju wcze­snej miaż­dży­cy oraz sta­nu za­pal­ne­go u pa­cjen­tów z po­twier­dzo­ną miaż­dży­cą.⁴⁷

Po­za ha­mo­wa­niem syn­ta­zy PGE, sar­ta­ny mo­gą sta­bi­li­zo­wać blasz­kę miaż­dży­co­wą na dro­dze in­nych me­cha­ni­zmów. Ostat­nio za­ob­ser­wo­wa­li­śmy (Ci­pol­lo­ne i wsp., „Eu­ro­pe­an He­art Jo­ur­nal”), że te­ra­pia ty­mi le­ka­mi, a szcze­gól­nie tel­mi­sar­ta­nem, mo­że przy­czy­nić się do istot­ne­go wzro­stu ak­tyw­no­ści L­-PGDS w blasz­ce miaż­dży­co­wej (ryc. 1), zde­cy­do­wa­nie sprzy­ja­jąc w bi­lan­sie PGE₂/PGD₂ fe­no­ty­po­wi z do­mi­nu­ją­cą PGD₂.

Pod­su­mo­wu­jąc, do­wo­dy na­uko­we jed­no­znacz­nie wska­zu­ją na sil­ne prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów AT₁ w blasz­kach miaż­dży­co­wych. Do ta­kie­go efek­tu pro­wa­dzi ha­mo­wa­nie COX­-2. Po­nie­waż hi­per­cho­ler­ste­ro­le­mia mo­że po­wo­do­wać nad­mier­ną, ale od­wra­cal­ną za po­mo­cą sta­tyn, eks­pre­sję re­cep­to­rów AT₁,⁴⁸ przy­pusz­cza­my, że ten me­cha­nizm nie­sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej mo­że wy­stę­po­wać u osób z pra­wi­dło­wym ci­śnie­niem krwi i z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią, a sko­ja­rze­nie an­ta­go­ni­stów re­cep­to­row AT₁ ze sta­ty­na­mi mo­że wią­zać się z do­dat­ko­wy­mi ko­rzy­ścia­mi.

Sta­ty­ny

Kil­ka ba­dań kli­nicz­nych wy­ka­za­ło zdol­ność sta­tyn do ha­mo­wa­nia roz­wo­ju zmian miaż­dży­co­wych pro­wa­dzą­cych do ich pęk­nię­cia. Ba­da­nia te nie do­star­czy­ły jed­nak da­nych na te­mat rze­czy­wi­stej ro­li COX­-2 i mPGES­-1 w wy­wo­ła­nej sta­ty­na­mi sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej. W związ­ku z tym, że ha­mo­wa­nie COX­-2 i mPGES­-1 mo­że być jed­nym z me­cha­ni­zmów sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej przez sta­ty­ny, sta­ło się to im­pul­sem do ba­dań nad ich mo­du­lu­ją­cym wpły­wem na pro­duk­cję MMP w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych u lu­dzi.

W ba­da­niu⁴⁹ oce­nia­ją­cym eks­pre­sję COX­-2, mPGES­-1, MMP­-2 i MMP­-9 w prób­kach ze zmian miaż­dży­co­wych w tęt­ni­cach szyj­nych pa­cjen­tów z ła­god­ną hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią le­czo­nych za po­mo­cą die­ty, w po­rów­na­niu do pa­cjen­tów le­czo­nych sim­wa­sta­ty­ną, po raz pierw­szy wy­ka­za­li­śmy klu­czo­wą ro­lę COX­-2/mPGES­-1 w wy­wo­ła­nej dzia­ła­niem sta­tyn sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej w tęt­ni­cach szyj­nych. W szcze­gól­no­ści po raz pierw­szy wy­ka­za­li­śmy: 1) prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie sta­tyn w blasz­kach miaż­dży­co­wych ludz­kich tęt­nic szyj­nych w ran­do­mi­zo­wa­nym ba­da­niu; 2) bez­po­śred­ni ha­mu­ją­cy wpływ sta­tyn na COX­-2/mPGES­-1 w zmia­nach miaż­dży­co­wych u lu­dzi; 3) za­leż­ność mię­dzy ha­mo­wa­niem COX­-2/mPGES­-1 i re­duk­cją ak­tyw­no­ści MMP pod­czas le­cze­nia sta­ty­na­mi.

W ba­da­niu tym istot­nie wię­cej ma­kro­fa­gów stwier­dzo­no w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych pa­cjen­tów le­czo­nych die­tą i by­ły one głów­nym źró­dłem COX­-2/mPGES­-1, MMP­-2 i MMP­-9. Co wię­cej, w miej­scach na­cie­ku za­pal­ne­go w blasz­kach miaż­dży­co­wych cho­rych le­czo­nych die­tą ko­mór­ki na­cie­ku za­pal­ne­go za­wsze cha­rak­te­ry­zo­wa­ły się sil­ną eks­pre­sją an­ty­ge­nów HLA­-DR, w prze­ci­wień­stwie do ich ma­łej eks­pre­sji w blasz­kach miaż­dży­co­wych pa­cjen­tów le­czo­nych sta­ty­na­mi. Po­nie­waż ma­kro­fa­gi w ra­mio­nach blasz­ki miaż­dży­co­wej za­wie­ra­ją więk­szość COX­-2/mPGES­-1, sta­ły się one głów­nym ce­lem sto­so­wa­nia sim­wa­sta­ty­ny, co ma pro­wa­dzić do sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej w tęt­ni­cach szyj­nych. Co cie­ka­we, da­ne te – otrzy­ma­ne z ba­dań, w któ­rych uczest­ni­czy­ły oso­by z je­dy­nie nie­wiel­kim wzro­stem cho­le­ste­ro­lu LDL – po­twier­dzi­ły wy­ni­ki ba­dań HPS,⁵⁰ ASCOT,⁵¹ PRO­VE­-IT⁵² i CARDS⁵³ oraz do­star­czy­ły do­dat­ko­wych do­wo­dów prze­ciw­ko usta­la­niu pro­go­wej war­to­ści cho­le­ste­ro­lu, po­ni­żej któ­rej ob­ni­ża­nie je­go po­zio­mu nie wią­za­ło­by się ze zmniej­sze­niem ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go.

Wy­ni­ki na­sze­go ba­da­nia nad sim­wa­sta­ty­ną są zgod­ne z da­ny­mi Cris­by i wsp.,⁵⁴ któ­rzy wy­ka­za­li mniej­szą ak­tyw­ność MMP­-2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych pa­cjen­tów le­czo­nych sta­ty­ną, oraz z nie­daw­no opu­bli­ko­wa­ny­mi wy­ni­ka­mi ba­dań in vi­tro,⁵⁵ w któ­rych wy­ka­za­no, że ator­wa­sta­ty­na mo­że zmniej­szać na­si­le­nie pro­ce­su za­pal­ne­go w wy­ni­ku zmniej­sza­nia eks­pre­sji COX­-2 w ko­mór­kach mię­śni gład­kich. Da­ne te róż­nią się od wy­ni­ków ba­dań De­gra­eve i wsp.,⁵⁶ w któ­rych wy­ka­za­no, że me­wa­sta­ty­na i lo­wa­sta­ty­na mo­gą zwięk­szać eks­pre­sję COX­-2 w ko­mór­kach mię­śni gład­kich w wa­run­kach in vi­tro. Te sprzecz­ne da­ne wska­zu­ją, że róż­ne sta­ty­ny mo­gą wy­wie­rać róż­ny wpływ na zło­żo­ne szla­ki prze­ka­zy­wa­nia sy­gna­łu, za­an­ga­żo­wa­ne w re­gu­la­cję COX­-2.

Hi­po­te­zę ja­ko­by ha­mo­wa­nie COX­-2/mPGES­-1 przez sta­ty­ny jest w du­żym stop­niu za­leż­ne od zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu w blasz­ce miaż­dży­co­wej po­twier­dza ba­da­nie in vi­tro z za­sto­so­wa­niem me­wa­lo­nia­nu, oraz po­twier­dza­ją to ob­ser­wa­cje, że re­duk­cja COX­-2/mPGES­-1 w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych zwią­za­na by­ła z po­dob­nym zmniej­sze­niem ilo­ści oxLDL w ob­rę­bie tych bla­szek. Wy­klu­czy­li­śmy tak­że, by sta­ty­ny mo­gły ha­mo­wać COX­-2 po­przez pro­ste zmniej­sze­nie licz­by ma­kro­fa­gów w blasz­ce miaż­dży­co­wej, po­nie­waż ta­kie sa­me róż­ni­ce po­mię­dzy sta­ty­na­mi a die­tą ob­ser­wo­wa­no rów­nież w ba­da­niach in vi­tro ma­kro­fa­gów po­cho­dzą­cych z bla­szek miaż­dży­co­wych, wy­ko­na­nych po uwzględ­nie­niu po­dob­ne­go spad­ku licz­by tych ko­mó­rek.

Kon­tro­wer­sje wo­kół kok­sy­bów

W nie­daw­no prze­pro­wa­dzo­nych ba­da­niach zwró­co­no uwa­gę na te­mat bez­pie­czeń­stwa ha­mo­wa­nia COX­-2 za po­mo­cą jej se­lek­tyw­nych in­hi­bi­to­rów (kok­sy­bów). Pro­wa­dzo­na wcze­śniej dys­ku­sja na te­mat prze­ciw­za­pal­nej ro­li COX­-2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych przy du­żej ak­tyw­no­ści L­-PGDS oraz ob­ser­wa­cje wska­zu­ją­ce na zwięk­sza­nie pod wpły­wem COX­-2 bio­syn­te­zy dzia­ła­ją­cej prze­ciw­miaż­dży­co­wo PGI₂ mo­że sta­no­wić pierw­szy krok w od­po­wie­dzi na py­ta­nie, dla­cze­go kok­sy­by zwięk­sza­ją czę­stość wy­stę­po­wa­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u lu­dzi.

Ha­mo­wa­nie COX­-2 u wy­bra­nych pa­cjen­tów, u któ­rych trwa ak­tyw­ny pro­ces za­pal­ny w ob­rę­bie nie­sta­bil­nej blasz­ki miaż­dży­co­wej, mo­że być ko­rzyst­ne, gdyż w ta­kiej sy­tu­acji do­mi­nu­ją­cą pro­sta­glan­dy­ną mo­że być PGE₂. Prze­ciw­nie, prze­dłu­żo­ne i po­wszech­ne sto­so­wa­nie kok­sy­bów u nie­wy­se­lek­cjo­no­wa­nej gru­py cho­rych ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą, któ­rych więk­szość cha­rak­te­ry­zu­je się ma­łym na­si­le­niem pro­ce­su za­pal­ne­go i prze­wa­gą two­rze­nia PGD₂ i PGI₂, mo­że być szko­dli­we i pro­wa­dzić do po­stę­pu­ją­cej de­sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej.