Di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru

Di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru jest pro­le­kiem, z któ­re­go po­wsta­je ana­log nu­kle­oty­du ade­no­zy­ny. U HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B 48-ty­go­dnio­we le­cze­nie po­zwa­la­ło uzy­skać nor­ma­li­za­cję ak­tyw­no­ści AlAT u 72% (29% w gru­pie kon­tro­l­nej pla­ce­bo; p<0,001), nie­wy­kry­wal­ne mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy w re­ak­cji po­li­me­ry­za­cji łań­cu­cho­wej (PCR – po­ly­me­ra­se cha­in re­ac­tion) u 51% (0% w gru­pie pla­ce­bo; p<0,001) i ob­ni­że­nie mia­na DNA HBV w su­ro­wi­cy śred­nio o 3,9 log (1,35 log w gru­pie pla­ce­bo; p<0,001).42

Prze­wle­kłe le­cze­nie di­pi­wok­sy­lem ade­fo­wi­ru by­ło bez­piecz­ne i do­brze to­le­ro­wa­ne, po­zwa­la­ło po­nad­to na utrzy­ma­nie, a na­wet zwięk­sze­nie do­brych wy­ni­ków uzy­ska­nych po wdro­że­niu le­ku. Sku­tecz­ność te­ra­pii po pierw­szych 3 i 5 la­tach sto­so­wa­nia le­ku utrzy­my­wa­ła się u po­nad 70% pa­cjen­tów. Dzię­ki 5-let­nie­mu sto­so­wa­niu di­pi­wok­sy­lu ade­fo­wi­ru w mo­no­te­ra­pii uzy­ska­no po­nad­to zna­mien­ne i po­stę­pu­ją­ce zmniej­sze­nie włók­nie­nia, a na­wet re­gre­sję zmian hi­sto­lo­gicz­nych ty­po­wych dla mar­sko­ści. Co wię­cej, u 5% pa­cjen­tów do­szło do za­ni­ku HBsAg.43,44 Nie­ste­ty, ko­rzyst­ne wy­ni­ki te­ra­pii za­ni­ka­ły po jej prze­rwa­niu, szcze­gól­nie gdy cykl le­cze­nia był krót­ki. Po 48 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia 48-ty­go­dnio­we­go cy­klu le­cze­nia nie­wy­kry­wal­ne mia­no DNA HBV w PCR stwier­dza­no u mniej niż 10% pa­cjen­tów.

Głów­ną za­le­tą di­pi­wok­sy­lu ade­fo­wi­ru sto­so­wa­ne­go w mo­no­te­ra­pii w po­rów­na­niu z la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii jest rzad­ki roz­wój opor­no­ści wi­ru­sa. U wcze­śniej nie­le­czo­nych, HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B otrzy­mu­ją­cych di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru w mo­no­te­ra­pii cał­ko­wi­te praw­do­po­do­bień­stwo ge­no­ty­po­wej opor­no­ści wi­ru­sa, nie­za­leż­nie od na­wro­tów wi­ru­so­lo­gicz­nych i bio­che­micz­nych, wy­no­si­ło po ro­ku 0%, po 2 la­tach – 3%, po 3 la­tach – 11%, po 4 la­tach – 18%, po 5 la­tach – 28%.45 Mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy po 12 ty­go­dniach, oce­nia­ne za po­mo­cą PCR o pod­wyż­szo­nej czu­ło­ści, by­ło do­brym czyn­ni­kiem pro­gno­stycz­nym na­stę­po­wej opor­no­ści w trak­cie prze­wle­kłe­go le­cze­nia di­pi­wok­sy­lem ade­fo­wi­ru. Opor­ność na ten lek w więk­szo­ści przy­pad­ków jest zwią­za­na z po­wsta­niem no­wej mu­ta­cji, czy­li za­stą­pie­niem aspar­gi­ny przez tre­oni­nę w lo­cus rt236 do­me­ny D (rtN236T) lub za­stą­pie­niem ala­ni­ny przez wa­li­nę w lo­cus 181 po­li­me­ra­zy HBV (rtA­181T/V). Po­dob­nie jak w przy­pad­ku opor­no­ści na la­mi­wu­dy­nę, opor­ność na di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru w prze­bie­gu prze­wle­kłe­go WZW B mo­że wią­zać się z gwał­tow­nym na­si­le­niem re­pli­ka­cji i de­kom­pen­sa­cją czyn­no­ści wą­tro­by. Mu­ta­cja rtN236T, naj­częst­sza i naj­istot­niej­sza z kli­nicz­ne­go punk­tu wi­dze­nia, jest w peł­ni wraż­li­wa na la­mi­wu­dy­nę, za­rów­no w wa­run­kach in vi­tro, jak i in vi­vo. Wy­ka­zu­je rów­nież po­dat­ność na en­te­ka­wir i tel­bi­wu­dy­nę in vi­tro. Zna­cze­nie mu­ta­cji rtA­181T/V wy­ma­ga jesz­cze zde­fi­nio­wa­nia.

En­te­ka­wir

En­te­ka­wir jest pier­ście­nio­wym, wę­glo­wo­do­ro­wym ana­lo­giem gu­ano­zy­ny. U HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B, nie­le­czo­nych wcze­śniej la­mi­wu­dy­ną, 48-ty­go­dnio­we le­cze­nie en­te­ka­wi­rem w daw­ce 0,5 mg/24h oka­za­ło się sku­tecz­niej­sze od 48-ty­go­dnio­wej te­ra­pii la­mi­wu­dy­ną. Po upły­wie 48 ty­go­dni DNA HBV w su­ro­wi­cy, oce­nia­ne me­to­dą PCR, by­ło nie­wy­kry­wal­ne (<400 ko­pii/ml) u 91% i 73% (p<0,001), a po­pra­wę hi­sto­lo­gicz­ną stwier­dzo­no u 70% i 61% (p<0,014) pa­cjen­tów le­czo­nych od­po­wied­nio en­te­ka­wi­rem i la­mi­wu­dy­ną. Pro­fil bez­pie­czeń­stwa i to­le­ran­cji obu le­ków był po­dob­ny.46

Wpraw­dzie w ba­da­niu III fa­zy nie stwier­dzo­no opor­no­ści na en­te­ka­wir, jed­nak opi­sy­wa­no ją w in­nych do­nie­sie­niach.47 Rzad­kie wy­stę­po­wa­nie opor­no­ści na en­te­ka­wir mo­że być na­stęp­stwem zna­czą­ce­go za­ha­mo­wa­nia re­pli­ka­cji DNA HBV i zmniej­sze­nia ko­pii cccD­NA. Wy­stą­pie­nie opor­no­ści (rtT184G, rtI­169T, rtS202I, rtI­169T i rtM250V) wy­ma­ga obec­no­ści mu­ta­cji rtM204V i rtL180M (mu­ta­cje opor­no­ści na la­mi­wu­dy­nę), co sta­no­wi wy­so­ką ba­rie­rę ge­ne­tycz­ną dla opor­no­ści.47 Po 4 la­tach le­cze­nia opor­ność na en­te­ka­wir mo­że wy­stą­pić u 39,5% pa­cjen­tów, u któ­rych wcze­śniej stwier­dza­no opor­ność na la­mi­wu­dy­nę. Z ostat­nich ba­dań wy­ni­ka, że mu­ta­cje opor­no­ści na en­te­ka­wir mo­gą po­wstać tak­że w ob­rę­bie dzi­kie­go ty­pu HBV. W in­nym ba­da­niu III fa­zy, w któ­rym oce­nia­no sku­tecz­ność en­te­ka­wi­ru u pa­cjen­tów z opor­no­ścią na la­mi­wu­dy­nę, zło­żo­ną od­po­wiedź (DNA HBV <400 ko­pii/ml i nor­ma­li­za­cję AlAT) uzy­ska­no u 55% pa­cjen­tów le­czo­nych en­te­ka­wi­rem i tyl­ko u 4% pa­cjen­tów, któ­rzy kon­ty­nu­owa­li te­ra­pię la­mi­wu­dy­ną. Po­pra­wa hi­sto­lo­gicz­na na­stą­pi­ła u 58% pa­cjen­tów le­czo­nych en­te­ka­wi­rem i tyl­ko u 28% pa­cjen­tów kon­ty­nu­ują­cych te­ra­pię la­mi­wu­dy­ną. Ge­no­ty­po­wą opor­ność stwier­dzo­no u 10 ze 141 pa­cjen­tów le­czo­nych en­te­ka­wi­rem. Tyl­ko u 2 z nich ob­ja­wia­ła się ona rze­czy­wi­stym wzro­stem ak­tyw­no­ści AlAT.48

Tel­bi­wu­dy­na

W ba­da­niu, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 446 HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów, nie­wy­kry­wal­ne mia­no DNA HBV w PCR stwier­dza­no u więk­sze­go od­set­ka cho­rych le­czo­nych tel­bi­wu­dy­ną niż otrzy­mu­ją­cych la­mi­wu­dy­nę (88% vs 71% i 79% vs 53%, od­po­wied­nio po 52 i 104 ty­go­dniach le­cze­nia).49 Nor­ma­li­za­cję AlAT za­ob­ser­wo­wa­no u 74% vs 79% (róż­ni­ca nie­zna­mien­na) i 75% vs 67% (p<0,05), od­po­wied­nio po ro­ku i 2 la­tach le­cze­nia tel­bi­wu­dy­ną i la­mi­wu­dy­ną.

Po­dob­nie jak la­mi­wu­dy­na, tel­bi­wu­dy­na po­wo­do­wa­ła po­wsta­wa­nie mu­ta­cji w mo­ty­wie YMDD. Do­tąd ob­ser­wo­wa­no je­dy­nie mu­ta­cję M204I, ale nie M204V.49 Wpraw­dzie od­se­tek opor­no­ści na tel­bi­wu­dy­nę jest mniej­szy niż na la­mi­wu­dy­nę, ale wciąż jest zna­czą­cy i wzra­sta wy­kład­ni­czo po pierw­szym ro­ku le­cze­nia. Ge­no­ty­po­wą opor­ność po ro­ku i 2 la­tach le­cze­nia ob­ser­wo­wa­no u 2,7% i u 8,6% HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych tel­bi­wu­dy­nę oraz u 9,8% i u 21,9% HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów, któ­rzy przyj­mo­wa­li la­mi­wu­dy­nę. Mniej­szy od­se­tek opor­no­ści w gru­pie z la­mi­wu­dy­ną niż uzy­ska­ny we wcze­śniej­szym ba­da­niu nad tym le­kiem39 mo­że wy­ni­kać z fak­tu, że ana­li­zą ob­ję­to tyl­ko pa­cjen­tów z na­wro­tem wi­ru­so­lo­gicz­nym, a do wy­kry­wa­nia mu­ta­cji opor­no­ści po­słu­żo­no się mniej czu­łą me­to­dą (bez­po­śred­nim se­kwen­cjo­no­wa­niem).

Kie­run­ki na przy­szłość

HBe­Ag­-ujem­ne prze­wle­kłe WZW jest póź­nym eta­pem na­tu­ral­nej hi­sto­rii prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia HBV. Sta­rze­nie się po­pu­la­cji spra­wia, że czę­stość wy­stę­po­wa­nia tej cho­ro­by bę­dzie w naj­bliż­szej przy­szło­ści wzra­stać. W przy­pad­ku tej gru­py pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW re­al­nym ce­lem te­ra­peu­tycz­nym jest obec­nie in­duk­cja trwa­łej re­mi­sji wi­ru­so­lo­gicz­nej i nor­ma­li­za­cja ak­tyw­no­ści AlAT. Dys­po­nu­je­my sku­tecz­ny­mi me­to­da­mi le­cze­nia prze­ciw­wi­ru­so­we­go, któ­re mo­gą być roz­pa­try­wa­ne u pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B.

Pi­śmien­nic­two

1. May­nard JE, Ka­ne MA, Al­ter MJ, et al. Con­trol of he­pa­ti­tis B by im­mu­ni­za­tion: glo­bal per­spec­ti­ve. In Vi­ral He­pa­ti­tis and Li­ver Di­se­ase. Edi­ted by Zuc­ker­man AJ. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988:967-969.

2. Be­asley RP, Hwang LY, Lin CC, et al. He­pa­to­cel­lu­lar car­ci­no­ma and he­pa­ti­tis B vi­rus. A pro­spec­ti­ve stu­dy of 22,707 men in Ta­iwan. Lan­cet 1981,318:1129-1133.

3. Wu PC, Fang JW, Lai CL, et al. He­pa­tic expres­sion of he­pa­ti­tis B vi­rus ge­no­me in chro­nic he­pa­ti­tis B vi­rus in­fec­tion. Am J Clin Pa­thol 1996,105:87-95.

4. Car­man WF, Ja­cy­na MR, Ha­dziy­an­nis S, et al. Mu­ta­tion pre­ven­ting for­ma­tion of HB e an­ti­gen in pa­tients with chro­nic he­pa­ti­tis B in­fec­tion. Lan­cet 1989,2:588-591.

5. Chen DS. He­pa­ti­tis B vi­rus in­fec­tion, its se­qu­elae, and pre­ven­tion in Ta­iwan. In Neo­plasm of the Li­ver. Edi­ted by Oku­da K, Ishak KG. To­kyo: Sprin­ger­-Ver­lag 1987:71-80.

6. Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Na­tu­ral hi­sto­ry and di­se­ase pro­gres­sion in Chi­ne­se chro­nic he­pa­ti­tis B pa­tients in the im­mu­ne­-to­le­rant pha­se. He­pa­to­lo­gy 2007,46:395-401.

7. Be­asley RP, Tre­po C, Ste­vens CE, et al. The e an­ti­gen and ver­ti­cal trans­mis­sion of he­pa­ti­tis B sur­fa­ce an­ti­gen. Am J Epi­de­miol 1977,105:94-98.

8. Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al. Ki­ne­tics and risk of de no­vo he­pa­ti­tis B in­fec­tion in HBsAg ne­ga­ti­ve pa­tients un­der­go­ing cy­to­to­xic che­mo­the­ra­py. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2006,131:59-68.

9. Chen YC, She­en IS, Chu CM, et al. Pro­gno­sis fol­lo­wing spon­ta­ne­ous HBsAg se­roc­le­aran­ce in chro­nic he­pa­ti­tis B pa­tients with or wi­tho­ut con­cur­rent in­fec­tion. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2002,123:1084-1089.

10. Liaw YF, Chu CM, Su IJ, et al. Cli­ni­cal and hi­sto­lo­gi­cal events pre­ce­ding he­pa­ti­tis B e an­ti­gen se­ro­co­nver­sion in chro­nic ty­pe B he­pa­ti­tis. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 1983,84:216-219.

11. Hsu HC, Su IJ, Lai MY, et al. Bio­lo­gic and pro­gno­stic si­gni­fi­can­ce of he­pa­to­cy­te he­pa­ti­tis B co­re an­ti­gen expres­sions in the na­tu­ral co­ur­se of chro­nic he­pa­ti­tis B vi­rus in­fec­tion. J He­pa­tol 1987,5:45-50.

12. Fat­to­vich G. Na­tu­ral hi­sto­ry and pro­gno­sis of he­pa­ti­tis B. Se­min Liv Dis 2003,23:47-58.

13. Ilo­eje UH, Yang HI, Su J, et al. Pre­dic­ting cir­r­ho­sis risk ba­sed on the le­vel of cir­cu­la­ting he­pa­ti­tis B vi­ral lo­ad. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2006,130:678-686.

14. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, et al. The de­ve­lop­ment of cir­r­ho­sis in pa­tients with chro­nic ty­pe B he­pa­ti­tis: a pro­spec­ti­ve stu­dy. He­pa­to­lo­gy 1988,8:493-496.

15. Be­asley RP. He­pa­ti­tis B vi­rus. The ma­jor etio­lo­gy of he­pa­to­cel­lu­lar car­ci­no­ma. Can­cer 1988, 61:1842-1856.

16. Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al. Ki­ne­tics and risk of de no­vo he­pa­ti­tis B in­fec­tion in HBsAg ne­ga­ti­ve pa­tients un­der­go­ing cy­to­to­xic che­mo­the­ra­py. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2006,131:59-68.

17. Bru­net­to MR, Oli­ve­ri F, Co­co B, et al. Out­co­me of an­ti­-HBe po­si­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B in al­pha­-in­ter­fe­ron tre­ated and untre­ated pa­tients: a long term co­hort stu­dy. J He­pa­tol 2002,36:263-270.

18. Chu CJ, Hus­sa­in M, Lok AS. Qu­an­ti­ta­ti­ve se­rum HBV DNA le­vels du­ring dif­fe­rent sta­ges of chro­nic he­pa­ti­tis B in­fec­tion. He­pa­to­lo­gy 2002,36:1408-1415.

19. Ha­dziy­an­nis S, Bra­mou T, Ale­xo­po­ulou A, et al. Im­mu­no­pa­tho­ge­ne­sis and na­tu­ral co­ur­se of an­ti­-HBe- po­si­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis with re­pli­ca­ting B vi­rus. In: Vi­ral He­pa­ti­tis and Li­ver Di­se­ase. Edi­ted by Hol­lin­ger FB, Le­mon SM, Mar­go­lis HS. Bal­ti­mo­re: Wil­liams & Wil­kin­s1992:673-676.

20. Bo­ni­no F, Ro­si­na F, Riz­zet­to M, et al. Chro­nic he­pa­ti­tis in HBsAg car­riers with se­rum HBV­-DNA and an­ti­-HBe. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 1986,90:1268-1273.

21. Na­oumov NV, Port­mann BC, Ted­der RS, et al. De­tec­tion of he­pa­ti­tis B vi­rus an­ti­gens in li­ver tis­sue. A re­la­tion to vi­ral re­pli­ca­tion and hi­sto­lo­gy in chro­nic he­pa­ti­tis B in­fec­tion. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 1990,99:1248-1253.

22. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long­-term out­co­me after spon­ta­ne­ous HBe­Ag se­ro­co­nver­sion in pa­tients with chro­nic he­pa­ti­tis B. He­pa­to­lo­gy 2002,35:1522-1527.

23. Funk ML, Ro­sen­berg DM, Lok AS. World­-wi­de epi­de­mio­lo­gy of HBe­Ag­-ne­ga­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B and as­so­cia­ted pre­co­re and co­re pro­mo­ter va­riants. J Vi­ral He­pa­tol 2002,9:52-61.

24. Ilo­eje UH, Yang HI, Su J, et al. Pre­dic­ting cir­r­ho­sis risk ba­sed on the le­vel of cir­cu­la­ting he­pa­ti­tis B vi­ral lo­ad. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2006,130:678-686.

25. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of he­pa­to­cel­lu­lar car­ci­no­ma across a bio­lo­gi­cal gra­dient of se­rum he­pa­ti­tis B vi­rus DNA le­vel. JA­MA 2006,295:65-73.

26. de Fran­chis R, Ha­den­gue A, Lau G, et al. EASL In­ter­na­tio­nal Con­sen­sus Con­fe­ren­ce on He­pa­ti­tis B. 13-14 Sep­tem­ber, 2002 Ge­ne­va, Swit­zer­land. Con­sen­sus sta­te­ment (long ver­sion). J He­pa­tol 2003, 39(Suppl 1):S3­-S25.

27. Lok AS, McMa­hon BJ. Chro­nic he­pa­ti­tis B. He­pa­to­lo­gy 2007,45:507-539.

28. Pa­pa­the­odo­ri­dis GV, Ha­dziy­an­nis SJ. Dia­gno­sis and ma­na­ge­ment of pre­-co­re mu­tant chro­nic he­pa­ti­tis B. J Vi­ral He­pa­ti­tis 2001,8:311-321.

29. Ma­ne­sis EK, Ha­dziy­an­nis SJ. In­ter­fe­ron al­pha tre­at­ment and re­tre­at­ment of he­pa­ti­tis B e an­ti­gen­-ne­ga­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2001,121:101-109.

30. Jans­sen HL, Schalm SW, Berk L, et al. Re­pe­ated co­ur­ses of al­pha­-in­ter­fe­ron for tre­at­ment of chro­nic he­pa­ti­tis B. J He­pa­tol 1993, 17(Suppl 3):S47­-S51.

31. Bro­ok MG, Ka­ray­ian­nis P, Tho­mas HC. Which pa­tients with chro­nic he­pa­ti­tis B vi­rus in­fec­tion will re­spond to al­pha­-in­ter­fe­ron the­ra­py? A sta­ti­sti­cal ana­ly­sis of pre­dic­tor fac­tors. He­pa­to­lo­gy 1989,10:761-763.

32. Schiff ER. Tre­at­ment al­go­ri­thms for he­pa­ti­tis B and C. Gut 1993, 34(Suppl 2):S148­-S149.

33. Kao JH, Wu NH, Chen PJ, et al. He­pa­ti­tis B ge­no­ty­pes and the re­spon­se to in­ter­fe­ron the­ra­py. J He­pa­tol 2000,33:998-1002.

34. Mar­cel­lin P, Lau G, Bo­ni­no F, et al. Pe­gin­ter­fe­ron al­fa­-2a alo­ne, la­mi­vu­di­ne alo­ne and the two in com­bi­na­tion in pa­tients with HBe­Ag­-ne­ga­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B. N Engl J Med 2004,351:1206-1217.

35. Schalm SW, de Man RA, He­ij­tink RA, et al. New nuc­le­osi­de ana­lo­gu­es for chro­nic he­pa­ti­tis B. J He­pa­tol 1995,22(Suppl 1):52-56.

36. Dien­stag JL, Pe­ril­lo RP, Schiff ER, et al. A pre­li­mi­na­ry trial of la­mi­vu­di­ne for chro­nic he­pa­ti­tis B in­fec­tion. N Engl J Med 1995,333:1704-1705.

37. Tas­so­po­ulos NC, Vol­pes R, Pa­sto­re G, et al. Ef­fi­ca­cy of la­mi­vu­di­ne in pa­tients with he­pa­ti­tis B e an­ti­gen­-ne­ga­ti­ve/he­pa­ti­tis B vi­rus DNA­-po­si­ti­ve (pre­co­re mu­tant) chro­nic he­pa­ti­tis B. La­mi­vu­di­ne Pre­co­re Mu­tant Stu­dy Gro­up. He­pa­to­lo­gy 1999,29:889-896.

38. Al­len MI, De­slau­riers M, An­drews CW, et al. Iden­ti­fi­ca­tion and cha­rac­te­ri­za­tion of mu­ta­tions in he­pa­ti­tis B vi­rus re­si­stant to la­mi­vu­di­ne. La­mi­vu­di­ne Cli­ni­cal In­ve­sti­ga­tion Gro­up. He­pa­to­lo­gy 1998,27:1670-1677.

39. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long­-term sa­fe­ty of la­mi­vu­di­ne tre­at­ment in pa­tients with chro­nic he­pa­ti­tis B. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2003,125:1714-1722.

40. Me­la­ga­ri M, Sca­glio­ni PP, Wan­da JR. He­pa­ti­tis B vi­rus mu­tants as­so­cia­ted with 3TC and fam­cic­lo­vir ad­mi­ni­stra­tion are re­pli­ca­tion de­fec­ti­ve. He­pa­to­lo­gy 1998,27:628-633.

41. Ono­-Ni­ta SK, Ka­to M, Shi­ra­to­ri Y, et al. YMDD mo­tif in he­pa­ti­tis B vi­rus DNA po­ly­me­ra­se in­flu­en­ces on re­pli­ca­tion and la­mi­vu­di­ne re­si­stan­ce: a stu­dy by in vi­vo full­-length vi­ral DNA trans­fec­tion. He­pa­to­lo­gy 1999,29:939-945.

42. Ha­dziy­an­nis SJ, Tas­so­po­ulos NC, He­ath­co­te EJ, et al. Ade­fo­vir di­pi­vo­xil for the tre­at­ment of he­pa­ti­tis B e an­ti­gen­-ne­ga­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B. N Engl J Med 2003,348:800-807.

43. Ha­dziy­an­nis SJ, Tas­so­po­ulos NC, He­ath­co­te EJ, et al. Long­-term the­ra­py with ade­fo­vir di­pi­vo­xil for HBe­Agne­ga­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B. N Engl J Med 2005,352:2673-2681.

44. Ha­dziy­an­nis SJ, Tas­so­po­ulos NC, He­ath­co­te EJ, et al. Long­-term the­ra­py with ade­fo­vir di­pi­vo­xil for HBe­Ag­-ne­ga­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B for up to 5 years. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2006,131:1743-1751.

45. Lo­car­ni­ni S, Qi X, Ar­ter­burn S, et al. In­ci­den­ce and pre­dic­tors of emer­gen­ce of ade­fo­vir re­si­stant HBV du­ring fo­ur years of ade­fo­vir di­pi­vo­xil the­ra­py for pa­tients with chro­nic he­pa­ti­tis B. J He­pa­tol 2005,42(Suppl 1):17.

46. Lai CL, Sho­uval D, Lok AS, et al. En­te­ca­vir ver­sus la­mi­vu­di­ne for pa­tients with HBe­Ag­-ne­ga­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B. N Engl J Med 2006,354:1011-1020.

47. Co­lon­no RJ, Ro­se RE, Po­kor­now­ski K, et al. As­ses­sment at three years shows high bar­rier to re­si­stan­ce is ma­in­ta­ined in en­te­ca­vir tre­ated nuc­le­osi­de na­ive pa­tients whi­le re­si­stan­ce emer­gen­ce in­cre­ases over ti­me in la­mi­vu­di­ne re­frac­to­ry pa­tients [abs­tract]. He­pa­to­lo­gy 2006,44:229A.

48. Sher­man M, Yur­day­din C, Sol­la­no J, et al. En­te­ca­vir for tre­at­ment of la­mi­vu­di­ne­-re­frac­to­ry, HBe­Ag­-po­si­ti­ve chro­nic he­pa­ti­tis B. Ga­stro­en­te­ro­lo­gy 2006,130:2039-2049.

49. Lai CL, Ga­ne E, Chao­-Wei H, et al. Two­-year re­sults from the GLO­BE Trial in pa­tients with he­pa­ti­tis B: gre­ater cli­ni­cal and an­ti­vi­ral ef­fi­ca­cy for tel­bi­vu­di­ne vs la­mi­vu­di­ne [abs­tract]. He­pa­to­lo­gy 2006,44(Suppl):222A.

Komentarz

prof. dr hab. med. Piotr Zaborowski, Klinika Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych WUM, Warszawa

Small zaborowski008 opt

prof. dr hab. med. Piotr Zaborowski

Od cza­su wpro­wa­dze­nia w po­ło­wie lat 90. XX wie­ku w wie­lu kra­jach, w tym w Pol­sce, obo­wiąz­ko­wych szcze­pień no­wo­rod­ków prze­ciw­ko WZW ty­pu B, wy­da­wa­ło się, że pro­blem prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia wą­tro­by i na­stępstw za­ka­że­nia tym wi­ru­sem bę­dzie stop­nio­wo tra­cił na zna­cze­niu. W pu­bli­ka­cjach z te­go okre­su prze­wi­dy­wa­no na­wet peł­ną era­dy­ka­cję wi­ru­sa w po­ło­wie lat 20. XXI wie­ku. Ry­chło jed­nak oka­za­ło się, że te opty­mi­stycz­ne pro­gno­zy nie są tak jed­no­znacz­ne, i to z kil­ku po­wo­dów. Po pierw­sze, spo­śród ogól­nej licz­by oko­ło 400 mln osób za­ka­żo­nych wi­ru­sem za­pa­le­nia wą­tro­by ty­pu B (HBV) bli­sko 75% sta­no­wią Azja­ci za­ka­że­ni ge­no­ty­pa­mi B lub C wi­ru­sa już od wcze­sne­go dzie­ciń­stwa (za­ka­że­nia oko­ło­po­ro­do­we i prze­zło­ży­sko­we za­ka­że­nia pło­du). Po dru­gie, wpro­wa­dze­nie szcze­pień u no­wo­rod­ków ob­ni­ża wpraw­dzie znacz­nie ry­zy­ko za­ka­żeń, ale dzie­je się tak w ko­hor­tach wie­ko­wych 0-10 i 10-20. Pu­la wi­ru­sów w star­szych gru­pach wie­ko­wych na­dal po­zo­sta­je zna­czą­ca. Po trze­cie, ist­nie­ją 4 se­ro­ty­py wi­ru­sa za­pa­le­nia wą­tro­by ty­pu B (ayw, adw, ayr, adr) z 8 ge­no­ty­pa­mi (A­-H) oraz ich 9 pod­ty­pa­mi (ay­w1, ay­w2, ay­w3, ay­w4, ayr, ad­w2, ad­wq, adr i ad­wq[-]), a tak­że cią­gle wy­kry­wa­ny­mi no­wy­mi wa­rian­ta­mi ze zmien­no­ścią re­kom­bi­na­cyj­ną w róż­nych lo­ci ge­no­mu HBV,1,2 co świad­czy o nie­zmien­nie dy­na­micz­nej in­te­rak­cji mię­dzy wi­ru­sem a ukła­dem od­por­no­ścio­wym czło­wie­ka. Po czwar­te, ist­nie­ją moc­ne do­wo­dy na to, że za­ha­mo­wa­nie re­pli­ka­cji wi­ru­sa nie ozna­cza moż­li­wo­ści trwa­łej eli­mi­na­cji cccD­NA zin­te­gro­wa­ne­go z ge­no­mem ko­mó­rek wą­tro­bo­wych lub in­nych ko­mó­rek bę­dą­cych miej­scem re­pli­ka­cji wi­ru­sa. Po pią­te, bio­lo­gicz­nym re­zer­wu­arem wi­ru­sa po­zo­sta­ją licz­ne ga­tun­ki zwie­rząt (tak­że na­czel­nych), z któ­ry­mi czło­wiek miał od daw­na i na­dal bę­dzie miał kon­takt.

Pra­ca Hu­ia i Laua jest bar­dzo in­te­re­su­ją­ca z kil­ku po­wo­dów. Wi­rus za­pa­le­nia wą­tro­by ty­pu B jest co praw­da wi­ru­sem o po­dwój­nej ni­ci DNA, ale moż­na uznać go za „re­tro­wi­rus z ge­no­mem DNA”, po­nie­waż w skom­pli­ko­wa­nym pro­ce­sie re­pli­ka­cji wy­ko­rzy­stu­je po­li­me­ra­zę zdol­ną do trans­kryp­cji DNA na kom­plet­ną nić pre­ge­no­mo­we­go +RNA. Jest to nie­zbęd­ne do póź­niej­szej trans­kryp­cji ni­ci /-/DNA sta­no­wią­cej ma­try­cę dla ni­ci +DNA, któ­rej two­rze­nie koń­czy się, za­nim bę­dzie ona kom­plet­na. Nić do­dat­nia ge­no­mu HBV jest krót­sza od ni­ci ujem­nej. Ak­tyw­ność po­li­me­ra­zy wa­run­ku­je po­praw­ny od­czyt ge­no­mu wi­ru­sa i po­wsta­nie nie­zbęd­ne­go dla re­pli­ka­cji HBV an­ty­ge­nu e (HBe­Ag). Przez dłu­gie la­ta uwa­ża­no, że opi­sa­na przez au­to­rów se­kwen­cja na­tu­ral­ne­go za­ka­że­nia HBV prze­bie­ga od fa­zy im­mu­no­to­le­ran­cji przez fa­zę kli­ren­su do nie­re­pli­ka­cyj­nej fa­zy in­te­gra­cji wi­ru­sa z ge­no­mem i fa­zy nie­ak­tyw­nej z se­ro­kon­wer­sją po­le­ga­ją­cą na za­ni­ku HBe­Ag i po­ja­wie­niu się prze­ciw­ciał an­ty­-HBe­Ag, co mia­ło koń­czyć pro­ces re­pli­ka­cji wi­ru­sa i po­wo­do­wać przej­ście do fa­zy nie­ak­tyw­ne­go no­si­ciel­stwa. O prze­wle­kłych skut­kach re­pli­ka­cji wi­ru­sa i ak­tyw­ne­go pro­ce­su nisz­cze­nia wą­tro­by oraz pro­gre­sji zmian do mar­sko­ści mia­ły de­cy­do­wać głów­nie za­bu­rze­nia ko­mór­ko­we­go ra­mie­nia od­po­wie­dzi ukła­du od­por­no­ścio­we­go i nie­do­sta­tecz­ne bądź nad­mier­ne wy­twa­rza­nie prze­ciw­ciał oraz osob­ni­cze czyn­ni­ki ry­zy­ka. Po wpro­wa­dze­niu do prak­ty­ki kli­nicz­nej me­tod ilo­ścio­we­go ozna­cza­nia ma­te­ria­łu ge­ne­tycz­ne­go wi­ru­sa (DNA HBV) oka­za­ło się jed­nak, że w pew­nej licz­bie przy­pad­ków, mi­mo se­ro­kon­wer­sji w ukła­dzie HBe­Ag/an­ty­-HBe­Ag, po­za zmia­na­mi bio­che­micz­ny­mi stwier­dza się rów­nież re­pli­ka­cję HBV na po­zio­mie od <2 tys. do >10 tys. ko­pii/ml. To­wa­rzy­szy­ło te­mu po­stę­pu­ją­ce uszko­dze­nie wą­tro­by oraz zwięk­sze­nie od­set­ka trans­for­ma­cji no­wo­two­ro­wej u cho­rych z mar­sko­ścią wą­tro­by. Ob­ser­wa­cje te umoż­li­wi­ły nie tyl­ko ujaw­nie­nie lo­ci mu­ta­cji w rdze­nio­wym re­gio­nie pro­mo­to­ro­wym (nu­kle­oty­dy 1750-1770) i re­gio­nie przed­rdze­nio­wym (głów­nie w ob­sza­rze nu­kle­oty­dów 1814-1896) pro­wa­dzą­cych do ogra­ni­cze­nia lub peł­ne­go za­ni­ku eks­pre­sji HBe­Ag, lecz tak­że usta­le­nie czyn­ni­ków ry­zy­ka pro­gre­sji do mar­sko­ści i pier­wot­ne­go ra­ka wą­tro­by oraz zmia­ny wska­zań do le­cze­nia.3-5 Dla przy­kła­du: nie­ko­rzyst­ny prze­bieg cho­ro­by, szyb­ki roz­wój mar­sko­ści, a po­tem z wyż­sze ry­zy­ko trans­for­ma­cji no­wo­two­ro­wej ob­ser­wu­je się u osób za­ka­żo­nych ge­no­ty­pem C w dzie­ciń­stwie (Azja), męż­czyzn po 40 r.ż. oraz ko­biet po 50 r.ż. z mar­sko­ścią wą­tro­by i no­wo­two­ra­mi w wy­wia­dzie ro­dzin­nym (ge­no­typ A2, C i B2­-B5), a tak­że mło­dych męż­czyzn bez mar­sko­ści (ge­no­typ A1)3,6

Po­za sto­so­wa­ny­mi do­tych­czas in­ter­fe­ro­na­mi i ana­lo­giem nu­kle­ozy­do­wym, la­mi­wu­dy­ną, do le­cze­nia wpro­wa­dzo­no omó­wio­ne w pra­cy in­ne le­ki z gru­py prze­ciw­wi­ru­so­wych ana­lo­gów nu­kle­ozy­do­wych i nu­kle­oty­do­wych: di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru, en­te­ka­wir i tel­bi­wu­dy­nę. Ujaw­nie­nie mu­ta­cji pro­wa­dzą­cych do opor­no­ści na te le­ki po­zwo­li­ły tak­że na zre­wi­do­wa­nie po­ję­cia „nie­ak­tyw­nych no­si­cie­li” i ści­ślej­sze­go po­wią­za­nia da­nych epi­de­mio­lo­gicz­nych do­ty­czą­cych spo­so­bu za­ka­że­nia i wie­ku, w ja­kim na­stą­pi­ło, oraz zna­cze­nia ge­no­ty­pów i pod­ty­pów wi­ru­sa dla prze­wi­dy­wa­nia skut­ków le­cze­nia, w tym prze­szcze­pie­nia wą­tro­by.6,7


Pi­śmien­nic­two

1. Kra­mvis A, Kew M, François G. He­pa­ti­tis B vi­rus ge­no­ty­pes. Vac­ci­ne 2005;23(19):2409-2423.

2. Ma­gnius LO, Nor­der H. Sub­ty­pes, ge­no­ty­pes and mo­le­cu­lar epi­de­mio­lo­gy of the he­pa­ti­tis B vi­rus as re­flec­ted by se­qu­en­ce va­ria­bi­li­ty of the S­-ge­ne. In­te­rvi­ro­lo­gy 1995;38:24-34.

3. McMa­hon B. Na­tu­ral Hi­sto­ry of Chro­nic He­pa­ti­tis B – Cli­ni­cal Im­pli­ca­tions. Med­sca­pe J Med 2008;10(4):91. PMCID: PMC2390714.

4. Block TM, Guo H, Guo J­-T. Mo­le­cu­lar vi­ro­lo­gy of he­pa­ti­tis B vi­rus for cli­ni­cians. Clin Li­ver Dis 2007;11(4):685-706.

5. Tong S, Kim K­-H, Chan­te C., et al. He­pa­ti­tis B vi­rus e An­ti­gen va­riants. Int J Med Sci 2005;2(1):2-7.

6. Shar­ma SJ, Sa­ini N, Chw­la Y. He­pa­ti­tis B vi­rus: In­ac­ti­ve car­riers. Vi­ro­lo­gy Jo­ur­nal 2005;2: 82. doi:10.1186/1743-422X­-2-82. [http://www.vi­ro­lo­gyj.com/con­tent/2/1/82]

7. Zeng Z, Gu­an L, An P, et al and HBV stu­dy con­sor­tium. A po­pu­la­tion­-ba­sed stu­dy to in­ve­sti­ga­te host ge­ne­tic fac­tors as­so­cia­ted with he­pa­ti­tis B in­fec­tion and pa­tho­ge­ne­sis in the Chi­ne­se po­pu­la­tion. BMC In­fec­tio­us Di­se­ases 2008;8:1. doi:10.1186/1471-2234/8/1. [http://www.bio­med­cen­tral.com/1471-2234/8/1]

Do góry