Le­cze­nie

Po­stę­po­wa­nie w prze­wle­kłym HBe­Ag­-ujem­nym WZW B

Pa­ra­me­try koń­co­wej oce­ny te­ra­pii HBe­Ag­-ujem­ne­go prze­wle­kłe­go WZW są trud­ne do zde­fi­nio­wa­nia. W gru­pie pa­cjen­tów z tą cho­ro­bą su­pre­sja DNA HBV i nor­ma­li­za­cja stę­że­nia AlAT w su­ro­wi­cy są ty­po­wy­mi mar­ke­ra­mi sku­tecz­no­ści le­cze­nia.

Li­sta le­ków za­re­je­stro­wa­nych w prze­wle­kłym WZW B za­wie­ra obec­nie sześć po­zy­cji. Znaj­du­ją się na niej le­ki o dzia­ła­niu im­mu­no­mo­du­la­cyj­nym (kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b i pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a) [w Pol­sce wszyst­kie in­ter­fe­ro­ny α i ich pe­gy­lo­wa­ne wer­sje są za­re­je­stro­wa­ne w prze­wle­kłym WZW B – przyp. red.] oraz ana­lo­gi nu­kle­ozy­do­we/nu­kle­oty­do­we (la­mi­wu­dy­na, di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru, en­te­ka­wir).^26,27

Kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b

In­ter­fe­ron­-α-2b jest pierw­szym le­kiem do­pusz­czo­nym przez Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA) do le­cze­nia prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia HBV. W za­ka­że­niu HBe­Ag­-ujem­ny­mi wa­rian­ta­mi wi­ru­sa (mu­tan­ty przed­rdze­nio­we i in­ne) prze­dłu­żo­ne po­da­wa­nie in­ter­fe­ro­nu w daw­ce 3-5 j.m. trzy ra­zy w ty­go­dniu przez co naj­mniej 12 mie­się­cy po­wo­do­wa­ło trwa­łą re­mi­sję bio­che­micz­ną u 15-25% pa­cjen­tów.^28,29 Po­now­ne le­cze­nie kla­sycz­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2b przy­no­si­ło efek­ty po­dob­ne jak w przy­pad­ku pierw­szej te­ra­pii tym le­kiem.³⁰ Stąd nie­któ­rzy le­ka­rze sto­su­ją kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b u pa­cjen­tów bez an­ty­ge­nu e, u któ­rych cho­ro­ba na­wró­ci­ła po wstęp­nym kur­sie te­ra­pii in­ter­fe­ro­nem­-α-2b.

Czyn­ni­ka­mi pro­gno­stycz­ny­mi sku­tecz­no­ści in­ter­fe­ro­nu są: ni­skie wyj­ścio­we mia­no DNA HBV (<200 pg/ml), du­ża ak­tyw­ność ami­no­trans­fe­raz w su­ro­wi­cy (>100 j./l) i ak­tyw­ność mar­twi­czo­-za­pal­na w wą­tro­bie.³¹ Z ko­lei płeć mę­ska, czas trwa­nia prze­wle­kłe­go pro­ce­su cho­ro­bo­we­go, po­cho­dze­nie azja­tyc­kie, mu­tan­ty przed­rdze­nio­we i jed­no­cze­śnie wy­stę­pu­ją­ce za­ka­że­nie HIV są czyn­ni­ka­mi pro­gno­stycz­ny­mi bra­ku sku­tecz­no­ści in­ter­fe­ro­nu.³² W ba­da­niu z Taj­wa­nu u pa­cjen­tów za­ka­żo­nych ge­no­ty­pem B praw­do­po­do­bień­stwo uzy­ska­nia ko­rzy­ści z le­cze­nia in­ter­fe­ro­nem by­ło więk­sze w po­rów­na­niu z ge­no­ty­pem C.³³

Naj­waż­niej­szą za­le­tą kla­sycz­ne­go in­ter­fe­ro­nu­-α-2b jest ogra­ni­czo­ny czas te­ra­pii. Z dru­giej stro­ny, lek jest po­da­wa­ny pod­skór­nie i ma cięż­kie dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne. U nie­mal 1/3 pa­cjen­tów le­czo­nych kla­sycz­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2b ko­niecz­ne jest zmniej­sze­nie daw­ki, a u 5% prze­rwa­nie te­ra­pii z po­wo­du dzia­łań nie­po­żą­da­nych.^31,32

Pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a

Pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a (40 kD) na­le­ży do gru­py le­ków pe­gy­lo­wa­nych, w któ­rych do sub­stan­cji czyn­nej przy­łą­cza­na jest czą­stecz­ka po­li­ety­le­no­gli­ko­lu. Ce­lem pe­gy­lo­wa­nia czą­stecz­ki in­ter­fe­ro­nu­-α-2a jest przede wszyst­kim wzmoc­nie­nie wła­ści­wo­ści far­ma­ko­ki­ne­tycz­nych nie­zmo­dy­fi­ko­wa­ne­go in­ter­fe­ro­nu­-α-2a, co z ko­lei umoż­li­wia po­da­wa­nie le­ku raz w ty­go­dniu.

W ba­da­niu III fa­zy z ran­do­mi­za­cją, gru­pą kon­tro­l­ną i czę­ścio­wo za­cho­wa­ną po­dwój­nie śle­pą pró­bą 537 pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B bez an­ty­ge­nu e przy­dzie­la­no lo­so­wo do grup z le­cze­niem pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w daw­ce 180 μg ty­go­dnio­wo, z le­cze­niem sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w daw­ce 180 μg ty­go­dnio­wo i la­mi­wu­dy­ną w daw­ce 100 mg/24h lub la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii w daw­ce 100 mg/24h przez 48 ty­go­dni, a na­stęp­nie ob­ser­wo­wa­no przez 24 ty­go­dnie po za­koń­cze­niu te­ra­pii.³⁴ Do pró­by włą­cza­no pa­cjen­tów z ujem­ny­mi wy­ni­ka­mi ba­da­nia na obec­ność HBe­Ag i do­dat­ni­mi na an­ty­-HBe przez co naj­mniej 6 mie­się­cy, z mia­nem DNA HBV >100 000 ko­pii/ml i ak­tyw­no­ścią AlAT w su­ro­wi­cy prze­kra­cza­ją­cą gór­ną gra­ni­cę war­to­ści pra­wi­dło­wych, ale nie wię­cej niż 10-krot­nie. Kry­te­rium włą­cze­nia do ba­da­nia by­ły po­nad­to ce­chy wzmo­żo­nej ak­tyw­no­ści mar­twi­czo­-za­pal­nej w biop­sji wą­tro­by wy­ko­ny­wa­nej w okre­sie 24 mie­się­cy po­prze­dza­ją­cych re­kru­ta­cję. Przy­ję­to dwa pierw­szo­rzę­do­we pa­ra­me­try oce­ny koń­co­wej oce­nia­ne po 24 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia: nor­ma­li­za­cję AlAT w su­ro­wi­cy i zmniej­sze­nie licz­by ko­pii DNA HBV do <20 000 ko­pii/ml.

Po 48 ty­go­dniach le­cze­nia zmniej­sze­nie licz­by ko­pii DNA HBV w po­rów­na­niu z war­to­ścia­mi wyj­ścio­wy­mi by­ło naj­więk­sze w gru­pie z le­cze­niem sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α2a i lamiwudyną, zaś z dru­giej stro­ny, licz­ba ko­pii DNA HBV w po­rów­na­niu z war­to­ścia­mi wyj­ścio­wy­mi by­ła po­dob­na u pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii i la­mi­wu­dy­nę w mo­no­te­ra­pii.

Po 24 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia od­se­tek osób, u któ­rych ak­tyw­ność AlAT w su­ro­wi­cy ule­gła nor­ma­li­za­cji, był więk­szy w gru­pie z pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (59%) oraz w gru­pie z le­cze­niem sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (60%) niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej la­mi­wu­dy­nę w mo­no­te­ra­pii (44%). Od­se­tek od­po­wie­dzi wi­ru­so­lo­gicz­nych był rów­nież wyż­szy u pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (43%) oraz le­cze­nie sko­ja­rzo­ne in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (44%) niż u pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych la­mi­wu­dy­nę w mo­no­te­ra­pii (29%). Od­se­tek osób, u któ­rych zmniej­szy­ła się licz­ba ko­pii DNA HBV do <400 ko­pii/ml po 72 ty­go­dniach, był rów­nież wyż­szy w gru­pie z pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (19%) oraz w gru­pie otrzy­mu­ją­cej le­cze­nie sko­ja­rzo­ne pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (20%) niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej sa­mą la­mi­wu­dy­nę (7%).³⁴

Co naj­waż­niej­sze, do za­ni­ku HBe­Ag do­szło u sied­miu pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (pię­ciu Azja­tów i dwóch bia­łych) oraz u pię­ciu pa­cjen­tów le­czo­nych w spo­sób sko­ja­rzo­ny pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (czte­rech Azja­tów i je­den bia­ły). Róż­ni­ca by­ła zna­mien­nie więk­sza w po­rów­na­niu z la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii (n=0; od­po­wied­nio p=0,007 i p=0,030). Za­nik HBe­Ag i po­ja­wie­nie się prze­ciw­ciał prze­ciw­ko an­ty­ge­no­wi po­wierzch­nio­we­mu wi­ru­sa B za­pa­le­nia wą­tro­by (an­ty­-HBs) za­ob­ser­wo­wa­no u ośmiu pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych le­cze­nie skła­da­ją­ce się z pe­gy­lo­wa­ne­go in­ter­fe­ro­nu­-α-2a (pię­ciu otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α--2a w mo­no­te­ra­pii oraz trzech le­czo­nych w spo­sób sko­ja­rzo­ny pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną) i u ani jed­ne­go spo­śród tych le­czo­nych la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii (p=0,029).³⁴

W ba­da­niu z dłu­gim okre­sem ob­ser­wa­cji, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 304 spo­śród 537 HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów za­kwa­li­fi­ko­wa­nych do wstęp­ne­go ba­da­nia III fa­zy, od­se­tek bio­che­micz­nych od­po­wie­dzi na pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii oraz na le­cze­nie sko­ja­rzo­ne in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną wy­no­sił od­po­wied­nio 59% i 52%. Zmniej­sze­nie licz­by ko­pii DNA HBV do <400 ko­pii/ml po 48 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w mo­no­te­ra­pii oraz le­cze­nia sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną uzy­ska­no od­po­wied­nio u 17% i 14% pa­cjen­tów. To wska­zu­je, że od­se­tek od­po­wie­dzi bio­che­micz­nej i wi­ru­so­lo­gicz­nej u HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów po 48 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia był po­dob­ny do ob­ser­wo­wa­ne­go po 24 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia te­ra­pii (Mar­cel­lin, da­ne nie­opu­bli­ko­wa­ne).

La­mi­wu­dy­na

La­mi­wu­dy­na, ujem­ny enan­cjo­mer ana­lo­gu dez­ok­sy­cy­ty­dy­ny, 2’-dez­ok­sy­-3’-tia­cy­ty­zy­ny, kon­ku­ren­cyj­nie blo­ku­je od­wrot­ną trans­kryp­ta­zę wi­ru­sa i za­po­bie­ga wy­dłu­ża­niu się pro­wi­ru­so­we­go łań­cu­cha wi­ru­so­we­go DNA.³⁵ Lek ten mo­że in­du­ko­wać szyb­kie, 2-3-log ob­ni­że­nie się mia­na DNA HBV u pa­cjen­tów prze­wle­kle za­ka­żo­nych HBV.³⁶

Mo­że po­nad­to ha­mo­wać re­pli­ka­cję HBV u pa­cjen­tów za­ka­żo­nych mu­tan­ta­mi przed­rdze­nio­wy­mi.³⁷ Wstęp­na od­po­wiedź na la­mi­wu­dy­nę w tej gru­pie cho­rych jest po­dob­na do ob­ser­wo­wa­nej u pa­cjen­tów HBe­Ag­-do­dat­nich. Od­po­wiedź bio­che­micz­ną i wi­ru­so­lo­gicz­ną uzy­ski­wa­no od­po­wied­nio u 60% i 70% pa­cjen­tów po 52 ty­go­dniach le­cze­nia, ale po za­prze­sta­niu sto­so­wa­nia le­ku na­wrót wy­stą­pił aż u 90% cho­rych z tej gru­py.

Jed­nym z pod­sta­wo­wych ogra­ni­czeń la­mi­wu­dy­ny jest roz­wój opor­no­ści HBV na ten lek, któ­ra po­ja­wia się po 6-9 mie­sią­cach le­cze­nia. Ce­chą cha­rak­te­ry­stycz­ną wi­ru­sów opor­nych na la­mi­wu­dy­nę jest za­mia­na ami­no­kwa­su w ob­rę­bie mo­ty­wu YMDD (ty­ro­zy­na­-me­tio­ni­na­-aspa­ra­gi­nian­-aspa­ra­gi­nian) RNA­-za­leż­nej po­li­me­ra­zy DNA.³⁸ Me­tio­ni­na w ko­do­nie 204 jest za­stę­po­wa­na przez izo­leu­cy­nę (rtM204I) lub przez wa­li­nę (rtM204V). Co wię­cej, mu­ta­cji rtM204V czę­sto to­wa­rzy­szy pod­sta­wie­nie leu­cy­ny­-180 przez me­tio­ni­nę (rtL180M). Mu­ta­cję w mo­ty­wie YMDD ge­nu po­li­me­ra­zy wy­kry­wa się za­zwy­czaj po upły­wie pierw­szych 6 mie­się­cy le­cze­nia. Ry­zy­ko po­wsta­nia opi­sa­nej mu­ta­cji zwięk­sza się wraz z cza­sem trwa­nia te­ra­pii. Po za­koń­cze­niu pierw­sze­go, dru­gie­go, trze­cie­go i czwar­te­go ro­ku le­cze­nia czę­stość opor­no­ści wy­no­si od­po­wied­nio 15-32%, 38%, 56% i 67%.³⁹

Wpraw­dzie mu­tan­ty opor­ne na la­mi­wu­dy­nę cha­rak­te­ry­zu­ją się mniej­szą re­pli­ka­cją w po­rów­na­niu z dzi­kim ty­pem wi­ru­sa, ale współ­ist­nie­nie mu­ta­cji rtL180M i zmia­ny rtM204V mo­że spo­wo­do­wać czę­ścio­we przy­wró­ce­nie zdol­no­ści re­pli­ka­cyj­nych.^39-41 Po­wsta­wa­nie tych mu­tan­tów jest na­stęp­stwem opor­no­ści ge­no­ty­po­wej lub na­wro­tu wi­ru­so­lo­gicz­ne­go, któ­rych czę­stość wzra­sta z 43% w pierw­szym ro­ku do po­nad 80% w trze­cim ro­ku, przy czym nie­wy­dol­ność wą­tro­by jest w tych przy­pad­kach zja­wi­skiem rzad­kim.⁴¹