W SKRÓ­CIE

Za­bu­rze­nia funk­cji pra­wej ko­mo­ry wy­stę­pu­ją­ce w prze­bie­gu kar­dio­mio­pa­tii, nie­do­krwie­nia i nad­ci­śnie­nia płuc­ne­go wią­żą się ze znacz­ną cho­ro­bo­wo­ścią i umie­ral­no­ścią, bra­ku­je jed­nak ba­dań kli­nicz­nych oce­nia­ją­cych ja­ko za­sad­ni­czy pa­ra­metr sku­tecz­ność le­cze­nia pra­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Prze­gląd ten sku­pia się na róż­ni­cach on­to­ge­ne­tycz­nych, struk­tu­ral­nych i hi­sto­lo­gicz­nych mię­dzy pra­wą a le­wą ko­mo­rą ser­ca. Oma­wia prze­słan­ki i po­ten­cjal­ne ry­zy­ko zwią­za­ne z prze­no­sze­niem za­sad le­cze­nia sto­so­wa­nych w nie­wy­dol­no­ści le­wej ko­mo­ry i nad­ci­śnie­niu płuc­nym do le­cze­nia pra­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Wpro­wa­dza czy­tel­ni­ka w za­gad­nie­nie no­wych tech­nik echo­kar­dio­gra­ficz­nych, któ­re mo­gą być uży­wa­ne w dia­gno­sty­ce jaw­nej i sub­kli­nicz­nej, skur­czo­wej i roz­kur­czo­wej nie­wy­dol­no­ści pra­wej ko­mo­ry. Ze wzglę­du na spo­dzie­wa­ny wzrost czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia za­bu­rzeń funk­cji pra­wej ko­mo­ry ko­niecz­ne są dal­sze ba­da­nia, któ­re po­zwo­lą le­piej po­znać ko­mór­ko­we i sub­ko­mór­ko­we me­cha­ni­zmy funk­cji pra­wej ko­mo­ry oraz zro­zu­mieć wpływ na nią czyn­ni­ków stre­so­wych i cho­rób. Ce­lem jest usta­le­nie stra­te­gii te­ra­peu­tycz­nych, któ­re po­zwo­lą zmniej­szyć czę­stość wy­stę­po­wa­nia pra­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści ser­ca i zwią­za­ną z nią umie­ral­ność.

Wpro­wa­dze­nie

Pra­wa ko­mo­ra ser­ca róż­ni się pod wzglę­dem roz­wo­ju za­rod­ko­we­go, mor­fo­lo­gii i funk­cji od bar­dziej szcze­gó­ło­wo opi­sa­nej le­wej ko­mo­ry, a pa­to­lo­gicz­ne pro­ce­sy od­po­wie­dzial­ne za roz­wój kar­dio­mio­pa­tii czę­sto ina­czej na nią od­dzia­łu­ją. Tym­cza­sem za­bu­rze­nia czyn­no­ści pra­wej ko­mo­ry są roz­po­wszech­nio­ne i sta­no­wią czę­stą przy­czy­nę zgo­nów. Ro­ko­wa­nie w prze­bie­gu ostrej¹ i prze­wle­kłej kar­dio­mio­pa­tii nie­do­krwien­nej oraz kar­dio­mio­pa­tii o in­nym niż nie­do­krwien­ne pod­ło­żu^2,3 jest gor­sze, je­śli za­bu­rze­nia funk­cji do­ty­czą obu ko­mór, niż je­śli ogra­ni­cza­ją się do le­wej ko­mo­ry, zaś wy­ni­ki le­cze­nia izo­lo­wa­ne­go nad­ci­śnie­nia płuc­ne­go są nie­po­myśl­ne.² Za­gad­nie­niem pa­to­fi­zjo­lo­gii i za­sad po­stę­po­wa­nia w pra­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści ser­ca za­ję­to się jed­nak za­le­d­wie w ra­mach nie­licz­nych prac. Nie ma ba­dań kli­nicz­nych oce­nia­ją­cych ja­ko głów­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej czyn­ność pra­wej ko­mo­ry u pa­cjen­tów z ostrą lub prze­wle­kłą (pier­wot­ną lub wtór­ną) nie­wy­dol­no­ścią pra­wo­ko­mo­ro­wą. Pró­by za­sto­so­wa­nia le­ków, ta­kich jak an­ta­go­ni­ści en­do­te­li­ny, o któ­rych są­dzo­no, że mo­gą mieć po­zy­tyw­ny wpływ w nie­wy­dol­no­ści pra­wej ko­mo­ry ser­ca, za­koń­czy­ły się uzy­ska­niem sprzecz­nych wy­ni­ków pod­czas te­stów u pa­cjen­tów z  nie­wy­dol­no­ścią le­wej ko­mo­ry i nad­ci­śnie­niem płuc­nym. In­ne le­ki, np. syl­de­na­fil, wy­da­ją się z ko­lei obie­cu­ją­ce i na­le­ża­ło­by po­świę­cić im wię­cej uwa­gi w ko­lej­nych ba­da­niach nad spo­so­ba­mi le­cze­nia nie­wy­dol­no­ści pra­wej ko­mo­ry. Ce­lem te­go ar­ty­ku­łu jest pod­su­mo­wa­nie ostat­nich od­kryć do­ty­czą­cych ko­mór­ko­wych i sub­ko­mór­ko­wych me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia pra­wej ko­mo­ry oraz omó­wie­nie no­wych tech­nik echo­kar­dio­gra­ficz­nych, po­moc­nych w dia­gno­sty­ce skur­czo­wej i roz­kur­czo­wej dys­funk­cji pra­wej ko­mo­ry. Ze wzglę­du na brak da­nych do­ty­czą­cych wy­ni­ków le­cze­nia pra­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści ser­ca, ja­ko za­sad­ni­cze­go ze­spo­łu cho­ro­bo­we­go, far­ma­ko­lo­gicz­ne pod­sta­wy le­cze­nia dys­funk­cji pra­wej ko­mo­ry przed­sta­wio­no w opar­ciu o naj­now­sze ba­da­nia pro­wa­dzo­ne z udzia­łem pa­cjen­tów z jed­no­cze­sną nie­wy­dol­no­ścią le­wej ko­mo­ry, nad­ci­śnie­niem płuc­nym lub ze­spo­łem bez­de­chu pod­czas snu.

No­we spoj­rze­nie na two­rze­nie się, bu­do­wę i czyn­ność pra­wej ko­mo­ry

Daw­niej są­dzo­no, że ko­mo­ry ser­ca po­wsta­ją ze wspól­ne­go, ser­co­we­go list­ka me­zo­der­my, z któ­re­go wy­kształ­ca się ce­wa ser­co­wa, two­rzą­ca na­stęp­nie przed­sion­ki i ko­mo­ry zgod­nie z pro­gra­mem za­war­tym w ko­mór­kach pre­kur­so­ro­wych. Wy­ni­ki prze­pro­wa­dzo­nych nie­daw­no ba­dań na my­szach spo­wo­do­wa­ły, że za­czę­to kwe­stio­no­wać ten seg­men­tar­ny mo­del kar­dio­ge­ne­zy.^3-5 Obec­nie wia­do­mo, że w mor­fo­ge­ne­zie ser­ca uczest­ni­czą dwa list­ki ser­co­we, przy czym le­wa ko­mo­ra po­wsta­je z pier­wot­ne­go, a pra­wa wraz z uj­ścia­mi głów­nych na­czyń z wtór­ne­go.^3-5 O ko­lej­nych eta­pach in­fil­tra­cji i róż­ni­co­wa­nia ko­mó­rek pre­kur­so­ro­wych de­cy­du­je swo­ista ko­mo­ro­wo eks­pre­sja ge­nów.⁶

Le­wa i pra­wa ko­mo­ra róż­nią się za­sad­ni­czo, za­rów­no pod wzglę­dem mi­kro­sko­po­wym, jak i ma­kro­sko­po­wym. Włók­na mio­kar­dium le­wej ko­mo­ry są w więk­szo­ści uło­żo­ne rów­no­le­gle, two­rząc kon­cen­trycz­ną prze­strzeń, zmniej­sza­ją­cą na­prę­że­nie ścian ko­mo­ry w wa­run­kach wy­so­kie­go, ukła­do­we­go ob­cią­że­nia na­stęp­cze­go. W pra­wej ko­mo­rze włók­na mię­śnio­we ukła­da­ją się na­to­miast sze­re­go­wo, co na­da­je jej pół­okrą­gły kształt i spra­wia, że gru­bość ścia­ny jest nie­wiel­ka (<0,6 cm), a współ­czyn­nik ob­ję­to­ści do po­wierzch­ni mniej­szy niż w le­wej ko­mo­rze.^7,8 W re­zul­ta­cie pra­wa ko­mo­ra sta­no­wi ni­sko­ci­śnie­nio­wy układ o du­żej po­jem­no­ści i ma­łym opo­rze, krót­kim cza­sie skur­czu izo­wo­lu­me­trycz­ne­go, za to wy­dłu­żo­nym (nie­mal cią­głym) okre­sie skur­czo­wo­-wy­rzu­to­wym. Z tych po­wo­dów pra­wa ko­mo­ra jest du­żo bar­dziej wraż­li­wa na na­głe od­chy­le­nia ob­cią­że­nia na­stęp­cze­go od nor­my.

Kon­do⁹ wy­ka­zał, że na po­zio­mie mi­kro­sko­po­wym, w nor­mal­nych, nie­ob­cią­żo­nych ko­mór­kach my­sie­go mio­kar­dium wy­stę­pu­ją róż­ni­ce mię­dzy ko­mo­ra­mi pod wzglę­dem skra­ca­nia sar­ko­me­rów i sprzę­że­nia elek­trycz­no­-me­cha­nicz­ne­go. W po­rów­na­niu z le­wą ko­mo­rą mio­cy­ty pra­wej ko­mo­ry wy­ka­zu­ją znacz­nie mniej­szy za­kres i pręd­kość skra­ca­nia sar­ko­me­rów oraz niż­sze szczy­to­we stę­że­nie jo­nów wap­nia w prze­strze­ni mię­dzy­ko­mór­ko­wej.⁹ Stwier­dzo­no, że róż­ni­ce we wła­ści­wo­ściach sar­ko­me­rów wy­ni­ka­ją z wiel­ko­ści prze­pły­wu jo­nów po­ta­so­wych na ze­wnątrz ko­mór­ki, co z ko­lei kon­tro­lu­je szyb­kość re­po­la­ry­za­cji po­ten­cja­łu czyn­no­ścio­we­go.⁹ Nie­daw­no ujaw­nio­no rów­nież róż­ni­ce do­ty­czą­ce re­ak­cji re­cep­to­rów α₁-ad­re­ner­gicz­nych mio­cy­tów le­wej i pra­wej ko­mo­ry ser­ca na po­bu­dza­nie ino­tro­po­we. U my­szy tkan­ka le­wej ko­mo­ry pod­da­na dzia­ła­niu fe­ny­le­fry­ny wy­ka­zu­je trój­fa­zo­wą re­ak­cję skur­czo­wą, ge­ne­ral­nie ino­tro­po­wo­-do­dat­nią, pod­czas gdy pra­wa ko­mo­ra wy­ka­zu­je ino­tro­pizm ujem­ny z za­zna­czo­nym spad­kiem si­ły w dru­giej fa­zie skur­czu.¹⁰ Po­stu­lo­wa­no, że róż­ni­ce te wy­ni­ka­ją ze zwięk­szo­nej, w po­rów­na­niu z pra­wą ko­mo­rą, wraż­li­wo­ści sar­ko­me­rów lek­kie­go łań­cu­cha 2 mio­zy­ny włó­kien ko­mo­ry le­wej na Ca²⁺.¹⁰

Bio­rąc pod uwa­gę róż­ni­ce on­to­ge­ne­tycz­ne mię­dzy pra­wą a le­wą ko­mo­rą pra­wi­dło­we­go ser­ca, nie po­win­no dzi­wić, że każ­da z nich ulega innym zmianom w warunkach pa­to­lo­gicz­nych. Mar­kel i wsp.¹¹ wy­ka­za­li ostat­nio, że w wa­run­kach na­ra­że­nia na en­do­tok­sy­ny czyn­ność pra­wej ko­mo­ry ser­ca jest upo­śle­dzo­na w mniej­szym stop­niu niż czyn­ność le­wej ko­mo­ry, a od­por­ność na czynn­nik mar­twi­cy no­wo­two­rów jest więk­sza, co przy­pi­sy­wa­no róż­ni­com prze­kaź­nic­twa i szla­ków ko­mu­ni­ka­cji mię­dzy­ko­mór­ko­wej mię­dzy le­wą a pra­wą ko­mo­rą. Stwier­dzo­no, że w wa­run­kach upo­śle­dze­nia czyn­no­ści le­wej ko­mo­ry pra­wa ko­mo­ra nie po­zo­sta­je bier­na i prze­cho­dzi sze­reg zmian ada­pta­cyj­nych, czę­sto in­nych niż te, któ­re za­cho­dzą w nie­wy­dol­nej le­wej ko­mo­rze. U zwie­rząt z izo­lo­wa­ną nie­wy­dol­no­ścią le­wo­ko­mo­ro­wą wy­wo­ła­ną zmia­na­mi w za­kre­sie na­czyń wień­co­wych^12,13 lub nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym¹⁴ za­ob­ser­wo­wa­no róż­ni­ce w re­ak­tyw­no­ści ukła­du współ­czul­ne­go le­wej i pra­wej ko­mo­ry oraz w dys­try­bu­cji wap­nia we­wnątrz sar­ko­me­rów. U zwie­rząt z kar­dio­mio­pa­tią wy­wo­ła­ną pod­wią­za­niem le­wej tęt­ni­cy wień­co­wej do­cho­dzi do wcze­sne­go zmniej­sze­nia sar­ko­pla­zma­tycz­ne­go wy­chwy­tu Ca²⁺ w le­wej ko­mo­rze z rów­no­cze­snym kom­pen­sa­cyj­nym wzro­stem te­go wy­chwy­tu w pra­wej, co pro­wa­dzi do sta­nu nad­mier­nej ak­tyw­no­ści pra­wej ko­mo­ry.¹⁵ W mia­rę jak nie­wy­dol­ność le­wej ko­mo­ry prze­cho­dzi w fa­zę prze­wle­kłą, nie­wy­dol­na sta­je się tak­że hi­per­ki­ne­tycz­na ko­mo­ra pra­wa, w któ­rej rów­nież zmniej­sza się wy­chwyt wap­nia. Po­da­wa­nie cho­rym z nie­wy­dol­no­ścią le­wo­ko­mo­ro­wą in­hi­bi­to­rów ACE lub an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla an­gio­ten­sy­ny II zmniej­sza na­si­le­nie to­wa­rzy­szą­cej te­mu pro­ce­so­wi kom­pen­sa­cyj­nej prze­bu­do­wy pra­wej ko­mo­ry, tak­że na po­zio­mie mi­kro­sko­po­wym.¹⁶ W zwie­rzę­cych mo­de­lach nie­wy­dol­no­ści ser­ca swo­iste dla każ­dej z ko­mór róż­ni­ce w ak­tyw­no­ści ukła­du współ­czul­ne­go po­twier­dza też kom­pen­sa­cyj­ny wzrost za­pa­sów ka­te­cho­la­min w pra­wej ko­mo­rze¹² oraz re­ak­tyw­no­ści re­cep­to­rów β­-ad­re­ner­gicz­nych, sprzę­żo­nych z cy­kla­zą ade­ny­lo­wą,¹³ z to­wa­rzy­szą­cy­mi, swo­isty­mi ko­mo­ro­wo zmia­na­mi gę­sto­ści tych re­cep­to­rów.¹⁴

Roz­po­zna­nie nie­wy­dol­no­ści pra­wej ko­mo­ry

Przez kil­ka ostat­nich lat do­ko­nał się du­ży po­stęp w echo­kar­dio­gra­ficz­nej oce­nie skur­czo­wej i roz­kur­czo­wej funk­cji pra­wej ko­mo­ry. Wskaź­ni­ki ta­kie, jak dP/dt pra­wej ko­mo­ry, wskaź­nik Tei (RV­-IMP) i wskaź­ni­ki uzy­ski­wa­ne w dop­ple­row­skich ba­da­niach tkan­ki po­zwa­la­ją roz­po­znać sub­kli­nicz­ne skur­czo­we i roz­kur­czo­we nie­pra­wi­dło­wo­ści czyn­no­ścio­we pra­wej ko­mo­ry, od­no­śnie któ­rych stwier­dzo­no ko­re­la­cję z za­bu­rze­nia­mi krą­że­nia płuc­ne­go wpły­wa­ją­cy­mi na stan czyn­no­ścio­wy.^17-19 Wskaź­nik Tei ob­li­cza się na pod­sta­wie po­mia­rów na­pły­wu przez za­staw­kę trój­dziel­ną i skur­czo­we­go wy­pły­wu przez tęt­ni­cę płuc­ną. Mo­że on być wy­ko­rzy­sta­ny do oce­ny skur­czo­wej i roz­kur­czo­wej czyn­no­ści pra­wej ko­mo­ry.²⁰ Ostat­nio za­sto­so­wa­no go ja­ko wskaź­nik ro­kow­ni­czy u osób z ob­ja­wo­wą nie­wy­dol­no­ścią ser­ca²¹ oraz w roz­po­zna­wa­niu za­wa­łu pra­wej ko­mo­ry²² i nie­zdia­gno­zo­wa­nej dys­funk­cji pra­wej ko­mo­ry u pa­cjen­tów z ze­spo­łem bez­de­chu pod­czas snu.^18,23 Tkan­ko­we ba­da­nie dop­ple­row­skie ru­chu pier­ście­nia za­staw­ki trój­dziel­nej wraz z oce­ną szczy­to­wo­-skur­czo­wej (Sa), oraz wcze­sno­- (Ea) i póź­no­roz­kur­czo­wej (po skur­czu przed­sion­ka – Aa) pręd­ko­ści pier­ście­nia tej za­staw­ki mo­że słu­żyć do ilo­ścio­wej oce­ny czyn­no­ścio­wej pra­wej ko­mo­ry, od­po­wied­nio w skur­czu i w roz­kur­czu.²⁴ Moż­na też mie­rzyć pręd­ko­ści w róż­nych ob­sza­rach pra­wej ko­mo­ry, w ce­lu oce­ny róż­ni­cy czyn­no­ścio­wej mię­dzy ty­mi ob­sza­ra­mi.²⁴ Tkan­ko­wa ana­li­za dop­ple­row­ska uży­wa­na jest tak­że do iden­ty­fi­ka­cji osób z sub­kli­nicz­ny­mi nie­pra­wi­dło­wo­ścia­mi na­peł­nia­nia pra­wej ko­mo­ry w roz­kur­czu, bę­dą­cy­mi skut­kiem po­wy­sił­ko­we­go nad­ci­śnie­nia płuc­ne­go¹⁷ lub ze­spo­łu bez­de­chu pod­czas snu.²⁵ Wy­ka­za­no, że u pa­cjen­tów z nie­wy­dol­no­ścią le­wej ko­mo­ry współ­wy­stę­pu­ją­ce za­bu­rze­nia funk­cji pra­wej ko­mo­ry przy Sa pier­ście­nia pra­wej ko­mo­ry ≤10,8, zaś Ea ≤8,9 cm/s, sta­no­wią nie­za­leż­ny czyn­nik ry­zy­ka zgo­nu (RR 2,5-2,8).^21,26 U osób z nie­wy­dol­no­ścią skur­czo­wą (okre­śla­ną ja­ko Sa pra­wej ko­mo­ry <11,5 cm/s) wy­ka­za­no wyż­sze ci­śnie­nie w tęt­ni­cy płuc­nej i ci­śnie­nie za­kli­no­wa­nia niż u osób, u któ­rych pręd­kość ta by­ła więk­sza niż 11,5 cm/s.²⁷ Wy­ka­za­no też, że po­miar dP/dt/P_max stru­mie­nia zwrot­ne­go za­staw­ki trój­dziel­nej pra­wej ko­mo­ry, rze­ko­mo nie­wraż­li­wej na ob­cią­że­nie na­stęp­cze mia­ry kurcz­li­wo­ści pra­wej ko­mo­ry, ma zwią­zek z kla­są za­awan­so­wa­nia nie­wy­dol­no­ści krą­że­nia we­dług NY­HA (r=-0,49) oraz szczy­to­wym Vo₂ (r=0,66) u pa­cjen­tów z nie­wy­dol­no­ścią pra­wo­ko­mo­ro­wą.²⁸ W więk­szo­ści ośrod­ków wskaź­ni­ki te są sto­so­wa­ne rzad­ko, a mo­gą być uży­tecz­ne w iden­ty­fi­ka­cji pa­cjen­tów ob­cią­żo­nych zwięk­szo­nym ry­zy­kiem za­cho­ro­wa­nia i zgo­nu, wtór­nym do jaw­nej i sub­kli­nicz­nej dys­funk­cji pra­wej ko­mo­ry, a w przy­szło­ści mo­gą oka­zać się spo­so­bem oce­ny sku­tecz­no­ści far­ma­ko­te­ra­pii za­bu­rzeń pra­wo­ko­mo­ro­wych.

No­wo­ści w far­ma­ko­te­ra­pii nie­wy­dol­no­ści pra­wej ko­mo­ry

Przy­czy­ny ostrej i prze­wle­kłej dys­funk­cji pra­wo­ko­mo­ro­wej dzie­li­my na pier­wot­ne (dys­pla­zja, za­wał, kar­dio­mio­pa­tia) i wtór­ne (pier­wot­ne i wtór­ne nad­ci­śnie­nie płuc­ne, zwę­że­nie tęt­ni­cy płuc­nej, pa­to­lo­gie za­staw­ki trój­dziel­nej). Bio­rąc pod uwa­gę ko­mór­ko­we i sub­ko­mór­ko­we róż­ni­ce mię­dzy pra­wą a le­wą ko­mo­rą ser­ca, a tak­że róż­ni­ce w źró­dłach i me­cha­ni­zmach pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych pro­wa­dzą­cych do nie­wy­dol­no­ści każ­dej z nich, stra­te­gie te­ra­peu­tycz­ne w nie­wy­dol­no­ści pra­wo­ko­mo­ro­wej nie po­win­ny być wy­łącz­nie eks­tra­po­la­cją spraw­dzo­nych me­tod le­cze­nia nie­wy­dol­no­ści le­wej ko­mo­ry. Ist­nie­ją wpraw­dzie licz­ne do­wo­dy po­twier­dza­ją­ce sku­tecz­ność β­-ad­re­no­li­ty­ków, in­hi­bi­to­rów ACE, an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla an­gio­ten­sy­ny II i an­ta­go­ni­stów al­do­ste­ro­nu w le­cze­niu nie­wy­dol­no­ści le­wo­ko­mo­ro­wej, nie zna­leź­li­śmy jed­nak żad­nych pro­spek­tyw­nych, kon­tro­lo­wa­nych ba­dań z udzia­łem lu­dzi, któ­re mo­gły­by po­twier­dzić lub zwe­ry­fi­ko­wać ne­ga­tyw­nie sku­tecz­ność tych le­ków w te­ra­pii nie­wy­dol­no­ści pra­wo­ko­mo­ro­wej.²⁹ Po­dob­nie jest z me­to­da­mi te­ra­peu­tycz­ny­mi o ugrun­to­wa­nej sku­tecz­no­ści u pa­cjen­tów z pier­wot­nym nad­ci­śnie­niem płuc­nym, np. an­ta­go­ni­sta­mi re­cep­to­rów dla en­do­te­li­ny. Me­to­dy te nie by­ły ry­go­ry­stycz­nie spraw­dza­ne pod ką­tem po­pra­wy czyn­no­ści skur­czo­wej lub roz­kur­czo­wej pra­wej ko­mo­ry, choć jej dys­funk­cja nie jest rzad­kim po­wi­kła­niem u pa­cjen­tów z wtór­nym nad­ci­śnie­niem płuc­nym (prócz zwią­za­ne­go z cho­ro­ba­mi tkan­ki łącz­nej). W 2006 r., z po­wo­du bra­ku ba­dań pro­spek­tyw­nych te­stu­ją­cych me­to­dy far­ma­ko­te­ra­peu­tycz­ne w le­cze­niu pra­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści ser­ca, Na­tio­nal He­art, Lung and Blo­od In­sti­tu­te we­zwał do współ­pra­cy ba­daw­czej w za­kre­sie po­zna­nia funk­cji pra­wej ko­mo­ry oraz „roz­wo­ju no­wych stra­te­gii te­ra­peu­tycz­nych w pra­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści krą­że­nia”.³⁰ W ko­lej­nym roz­dzia­le przed­sta­wi­my prze­gląd do­stęp­nej wie­dzy do­ty­czą­cej le­cze­nia dys­funk­cji pra­wej ko­mo­ry w opar­ciu o wy­ni­ki ba­dań oce­nia­ją­cych in­ter­wen­cje lecz­ni­cze po­dej­mo­wa­ne u osób z za­bu­rze­nia­mi czyn­no­ści le­wej ko­mo­ry po­wi­kła­ny­mi dys­funk­cją pra­wej, wtór­nym nad­ci­śnie­niem płuc­nym lub ze­spo­łem bez­de­chu pod­czas snu, z za­strze­że­niem, że brak jest pier­wot­nych da­nych. Czy­tel­ni­ka, któ­ry chciał­by uak­tu­al­nić swo­ją wie­dzę na te­mat le­cze­nia nie­wy­dol­no­ści pra­wej ko­mo­ry w ostrym nie­do­krwie­niu mię­śnia ser­co­we­go, pier­wot­nym nad­ci­śnie­niu płuc­nym lub płuc­nej po­sta­ci cho­ro­by za­krze­po­wo­-za­to­ro­wej, od­sy­ła­my do ostat­nio opu­bli­ko­wa­nych prze­glą­dów.^2,31,32

An­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów dla en­do­te­li­ny

En­do­te­li­na jest 21-ami­no­kwa­so­wym biał­kiem wy­dzie­la­nym głów­nie przez ko­mór­ki śród­błon­ka na­czyń. Re­gu­lu­je na­pię­cie ścian na­czyń i dzia­ła mi­to­gen­nie. Jej stę­że­nie wzra­sta w nie­wy­dol­no­ści le­wej ko­mo­ry i jest zwią­za­ne z kla­są nie­wy­dol­no­ści we­dług NY­HA, za­awan­so­wa­niem nad­ci­śnie­nia płuc­ne­go i umie­ral­no­ścią.³¹ U osób z za­bu­rze­nia­mi czyn­no­ści pra­wej ko­mo­ry wy­wo­ła­ny­mi przez pier­wot­ne nad­ci­śnie­nie płuc­ne stę­że­nie en­do­te­li­ny wią­że się z pod­wyż­sze­niem ci­śnie­nia przed­sion­ko­we­go i płuc­ne­go opo­ru na­czy­nio­we­go oraz ze spad­kiem sa­tu­ra­cji w tęt­ni­cy płuc­nej.³³

En­do­te­li­na dzia­ła za po­śred­nic­twem dwóch re­cep­to­rów sprzę­żo­nych z biał­ka­mi G – re­cep­to­ra dla en­do­te­li­ny ty­pu A (ET_A­-R) i ty­pu B (ET_B­-R), któ­re wpły­wa­ją na we­wnątrz­ko­mór­ko­we stę­że­nie Ca²⁺ i sy­gna­li­za­cję we wnę­trzu ko­mór­ki. ET_A­-R znaj­du­je się na ko­mór­kach mię­śni gład­kich na­czyń i na mio­cy­tach, a je­go ak­ty­wa­cja po­bu­dza skurcz na­czyń i pro­li­fe­ra­cję ko­mó­rek. ET_B­-R jest obec­ny na ko­mór­kach śród­błon­ka na­czy­nio­we­go i dzia­ła prze­ciw­staw­nie do ET_A­-R, za­po­cząt­ko­wu­jąc an­ty­pro­li­fe­ra­cyj­ny szlak sy­gna­łów, a tak­że syn­te­zę i uwal­nia­nie tlen­ku azo­tu oraz pro­sta­glan­dyn w ce­lu roz­sze­rze­nia na­czyń. Ak­ty­wa­cja ET_B­-R wpły­wa tak­że na usu­wa­nie en­do­te­li­ny w pro­ce­sie en­do­cy­to­zy oraz po­bu­dza usu­wa­nie so­du i wo­dy przez ner­ki dzię­ki ha­mu­ją­cej in­te­rak­cji z wa­zo­pre­sy­ną i ner­ko­wą ATP­-azą Na/K.³²

Bio­rąc pod uwa­gę szko­dli­wy wpływ pod­wyż­szo­ne­go stę­że­nia en­do­te­li­ny w nie­wy­dol­no­ści ser­ca i pier­wot­nym nad­ci­śnie­niu płuc­nym, an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla en­do­te­li­ny in­tu­icyj­nie uzna­je się za atrak­cyj­ną me­to­dę te­ra­peu­tycz­ną u osób z nie­wy­dol­no­ścią pra­wej ko­mo­ry i wtór­nym nad­ci­śnie­niem płuc­nym. Wy­ni­ki ba­dań nad an­ta­go­ni­sta­mi ET­-R u pa­cjen­tów z pier­wot­nym nad­ci­śnie­niem płuc­nym by­ły jed­nak in­ne niż u tych z nie­wy­dol­no­ścią le­wo­ko­mo­ro­wą. W pierw­szej gru­pie (czy­li u osób z pier­wot­nym nad­ci­śnie­niem płuc­nym) za­sto­so­wa­nie an­ta­go­ni­stów ET­-R, za­rów­no w mo­no­te­ra­pii, jak i w po­łą­cze­niu z pro­sta­cy­kli­ną, po­pra­wia­ło kla­sę wy­dol­no­ści krą­że­nia, wy­dol­ność wy­sił­ko­wą i he­mo­dy­na­micz­ne pa­ra­me­try ma­łe­go krą­że­nia, w tym wskaź­nik ser­co­wy, ci­śnie­nie w pra­wym przed­sion­ku i tęt­ni­cy płuc­nej, oraz płuc­ny opór na­czy­nio­wy.^2,34-36 W zwie­rzę­cych mo­de­lach pier­wot­ne­go nad­ci­śnie­nia płuc­ne­go za­sto­so­wa­nie an­ta­go­ni­stów ET­-R za­po­bie­ga­ło lub na­wet od­wra­ca­ło nad­ci­śnie­nie płuc­ne, prze­bu­do­wę na­czyń płuc­nych i prze­rost pra­wej ko­mo­ry.² Nie okre­ślo­no ko­rzy­ści w od­nie­sie­niu do wskaź­ni­ka umie­ral­no­ści, ze wzglę­du na nie­wiel­ką li­czeb­ność ba­da­nej po­pu­la­cji i trud­no­ści z pro­wa­dze­niem kon­tro­lo­wa­nych pla­ce­bo ba­dań nad an­ta­go­ni­sta­mi ET­-R w od­nie­sie­niu do umie­ral­no­ści, przy do­stęp­no­ści le­ku o udo­wod­nio­nej sku­tecz­no­ści w jej zmniej­sza­niu (tj. epo­pro­ste­no­lu).

Naj­now­sze ba­da­nia nad an­ta­go­ni­sta­mi ET­-R w ostrej^37-39 i prze­wle­kłej^40,41 le­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści krą­że­nia nie wy­ka­za­ły kli­nicz­nych ko­rzy­ści z ich sto­so­wa­nia, a w nie­któ­rych przy­pad­kach wy­ka­za­ły ich szko­dli­wość.^40,41 Dzia­ła­nie te­zo­sen­ta­nu – an­ta­go­ni­sty re­cep­to­rów ET_A­-R i ET_B­-R – oce­nia­no w ba­da­niach RITZ (Ran­do­mi­zed In­tra­ve­no­us Te­zo­sen­tan for the Tre­at­ment of Pul­mo­na­ry Ede­ma) i VE­RI­TAS (Va­lue of En­do­the­lin Re­cep­tor In­hi­bi­tion with Te­zo­sen­tan in Acu­te He­art Fa­ilu­re Stu­dies) u pa­cjen­tów z ostrą nie­wy­dol­no­ścią le­wej ko­mo­ry.^38,39,42 Ba­da­nia RITZ­-1 i RITZ­-5 by­ły pro­wa­dzo­ne me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by i kon­tro­lo­wa­ne pla­ce­bo; uczest­ni­czy­li w nich pa­cjen­ci przy­ję­ci do szpi­ta­la z po­wo­du ostrej, nie­wy­rów­na­nej, le­wo­ko­mo­ro­wej nie­wy­dol­no­ści ser­ca, wy­ma­ga­ją­cy do­żyl­ne­go po­da­wa­nia le­ków.^38,42 W żad­nym z ba­dań nie stwier­dzo­no po­pra­wy w za­kre­sie pier­wot­nych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej, któ­ry­mi by­ły dusz­ność (RITZ­-1) lub obrzęk płuc (RITZ­-5), ani wtór­nych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej, ta­kich jak czas prze­ży­cia lub na­si­le­nie ob­ja­wów nie­wy­dol­no­ści ser­ca. W obu ba­da­niach wy­ka­za­no więk­szą czę­stość spad­ków ci­śnie­nia u pa­cjen­tów le­czo­nych te­zo­sen­ta­nem, zwłasz­cza u tych, któ­rzy w ba­da­niu RITZ­-5 otrzy­my­wa­li ten lek w więk­szych daw­kach (100 mg/h vs 50 mg/h).^38,42 Rów­nie znie­chę­ca­ją­ce oka­za­ły się wy­ni­ki prze­pro­wa­dzo­ne­go nie­daw­no ba­da­nia VE­RI­TAS.³⁹ W ba­da­niu tym pa­cjen­ci z ostrą, lecz sta­bil­ną le­wo­ko­mo­ro­wą nie­wy­dol­no­ścią ser­ca (skur­czo­we ci­śnie­nie krwi >100 mmHg lub >120 mmHg w przy­pad­ku sto­so­wa­nia le­ków na­czy­nio­roz­kur­cza­ją­cych; śred­nia war­tość frak­cji wy­rzu­to­wej le­wej ko­mo­ry – 29%), wy­ma­ga­ją­cy do­żyl­ne­go le­cze­nia mo­czo­pęd­ne­go, by­li lo­so­wo przy­dzie­la­ni do gru­py otrzy­mu­ją­cych przez 24-72 h wlew z te­za­sen­ta­nu (1 mg/h z bo­lu­sem) lub do gru­py pla­ce­bo. Po 7 dniach zło­żo­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej, na któ­ry skła­da­ły się zmia­na wskaź­ni­ka dusz­no­ści, zgon lub na­si­le­nie nie­wy­dol­no­ści ser­ca był po­dob­ny wśród le­czo­nych (n=730) i w gru­pie kon­tro­l­nej (n=718).³⁹ W gru­pie le­czo­nej te­zo­sen­ta­nem znacz­nie więk­szy od­se­tek uczest­ni­ków niż w gru­pie kon­tro­l­nej (14,2% vs 9,6%) za­koń­czył le­cze­nie z po­wo­du dzia­łań nie­po­żą­da­nych, głów­nie hi­po­to­nii. Wśród 84 cho­rych (6%), u któ­rych uzy­ska­no da­ne he­mo­dy­na­micz­ne z krą­że­nia płuc­ne­go, w cią­gu 3 h od po­da­nia te­zo­sen­ta­nu za­no­to­wa­no zmniej­sze­nie ci­śnie­nia za­kli­no­wa­nia, śred­nie­go ci­śnie­nia w tęt­ni­cy płuc­nej i ci­śnie­nia w pra­wym przed­sion­ku (przy nie­zna­mien­nej po­pra­wie wskaź­ni­ka ser­co­we­go i płuc­ne­go opo­ru na­czy­nio­we­go), ale po 6-24 h wszyst­kie wskaź­ni­ki wró­ci­ły do sta­nu wyj­ścio­we­go. Po­mi­mo krót­ko­ter­mi­no­wej po­pra­wy w za­kre­sie ob­cią­że­nia wstęp­ne­go i na­stęp­cze­go pra­wej ko­mo­ry w tych ba­da­niach nie­wy­dol­no­ści le­wo­ko­mo­ro­wej, sze­ro­ka eks­tra­po­la­cja do­stęp­nych da­nych po­zwa­la wy­cią­gnąć wnio­sek, że te­zo­sen­tan z rów­nie ma­łym praw­do­po­do­bień­stwem był­by ko­rzyst­ny w le­cze­niu cho­rych z ostrą pra­wo­ko­mo­ro­wą nie­wy­dol­no­ścią ser­ca wy­wo­ła­ną kar­dio­mio­pa­tią.

Po­mi­mo udo­wod­nio­nej sku­tecz­no­ści w nad­ci­śnie­niu płuc­nym, an­ta­go­ni­ści ET­-R oka­za­li się nie­sku­tecz­ni w le­cze­niu pa­cjen­tów z prze­wle­kłą, za­awan­so­wa­ną, skur­czo­wą nie­wy­dol­no­ścią le­wo­ko­mo­ro­wą. Dzia­ła­nie nie­se­lek­tyw­nych le­ków z tej gru­py: bo­sen­ta­nu i en­ra­sen­ta­nu zo­sta­ło oce­nio­ne w ba­da­niach o wy­star­cza­ją­cej mo­cy sta­ty­stycz­nej (En­do­the­lin An­ta­go­nist Bo­sen­tan for Lo­we­ring Car­diac Events [ENA­BLE] oraz En­ra­sen­tan Cli­ni­cal Out­co­mes Ran­do­mi­zed Trial [EN­COR]). Uczest­ni­czy­li w nich pa­cjen­ci z dys­funk­cją skur­czo­wą le­wej ko­mo­ry (frak­cja wy­rzu­to­wa <35%) oraz w kla­sie wy­dol­no­ści IIIb lub IV we­dług NY­HA (bo­sen­tan),⁴⁰ lub w kla­sie II/III we­dług NY­HA (en­ra­sen­tan).⁴¹ Sto­so­wa­nie obu le­ków wią­za­ło się ze wzro­stem czę­sto­ści dzia­łań nie­po­żą­da­nych (w tym: pod­wyż­sze­niem stę­że­nia trans­ami­naz,⁴⁰ hi­po­to­nią⁴¹ i re­ten­cją pły­nów⁴⁰), zaś w gru­pie otrzy­mu­ją­cej en­ra­sen­tan ob­ser­wo­wa­no też ten­den­cję do zwięk­szania się licz­by ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du nie­wy­dol­no­ści ser­ca oraz wzro­stu licz­by zgo­nów.⁴¹ W ba­da­niach tych nie oce­nia­no zmian he­mo­dy­na­micz­nych w krą­że­niu płuc­nym, po­dob­nie jak nie zna­my od­set­ka współ­ist­nie­nia nie­do­mo­gi pra­wo­ko­mo­ro­wej (skur­czo­wej lub roz­kur­czo­wej) w ba­da­nej pró­bie.

Po­ja­wia­ją się opi­nie, że znie­chę­ca­ją­ce wy­ni­ki ba­dań bo­sen­ta­nu i en­ra­sen­ta­nu w nie­wy­dol­no­ści le­wej ko­mo­ry wy­ni­ka­ją z fak­tu, że oba le­ki są sto­sun­ko­wo nie­se­lek­tyw­ny­mi an­ta­go­ni­sta­mi re­cep­to­rów en­do­te­li­no­wych. U lu­dzi re­cep­to­ry ET_B­-R peł­nią bar­dzo zło­żo­ną ro­lę, przy czym dzia­ła­nie na­czy­nio­roz­kur­czo­we jest wie­lo­krot­nie sil­niej­sze niż na­czy­nio­skur­czo­we i na­triu­re­tycz­ne. Re­cep­to­ry te od­gry­wa­ją istot­ną ro­lę w usu­wa­niu en­do­te­li­ny, zmniej­sza­ją ak­tyw­ność wa­zo­pre­sy­ny i ATP­-azy Na⁺/K⁺ w ner­kach, po­bu­dza­jąc wy­da­la­nie so­du i wo­dy.^31,32 Z te­go wzglę­du blo­ka­da tych re­cep­to­rów u osób z nie­wy­dol­no­ścią ser­ca mo­że mieć wy­bit­nie nie­ko­rzyst­ny sku­tek. Po­rów­nu­jąc bez­po­śred­nio dzia­ła­nie an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów ET_A­-R i ET_B­-R³¹ lub ET_B­-R i nie­se­lek­tyw­nych an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów en­do­te­li­no­wych,⁴³ wy­ka­za­no, że związ­ki nie­se­lek­tyw­ne oraz se­lek­tyw­ne wzglę­dem re­cep­to­rów B po­wo­du­ją wzrost stę­że­nia en­do­te­li­ny, pod­czas gdy an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów A nie ma­ją wpły­wu na pro­duk­cję te­go biał­ka. Wy­ka­za­no, że sy­tak­sen­tan, bar­dzo se­lek­tyw­ny an­ta­go­ni­sta re­cep­to­rów A, zmniej­szał stę­że­nie en­do­te­li­ny u pa­cjen­tów z nie­wy­dol­no­ścią le­wej ko­mo­ry w kla­sie III i IV wg NY­HA, ob­ni­ża­jąc jed­no­cze­śnie ci­śnie­nie w pra­wym przed­sion­ku, ci­śnie­nie w tęt­ni­cy płuc­nej oraz płuc­ny opór na­czy­nio­wy.⁴⁴ U pa­cjen­tów z nad­ci­śnie­niem płuc­nym lek ten po­pra­wia 6-mi­nu­to­wy dy­stans mar­szu, ci­śnie­nie w tęt­ni­cy płuc­nej, płuc­ny opór na­czy­nio­wy i ja­kość ży­cia.^44,45 Tym­cza­sem w ba­da­niach He­art Fa­ilu­re ET_A Re­cep­tor Bloc­ka­de Trial (HE­AT) oraz En­do­the­lin A Re­cep­tor An­ta­go­nist Trial in He­art Fa­ilu­re (EARTH), sto­su­jąc wy­so­ce se­lek­tyw­ne­go an­ta­go­ni­stę ET_A­-R – da­ru­sen­tan, ob­ser­wo­wa­no ten­den­cję do wzro­stu umie­ral­no­ści u pa­cjen­tów z dys­funk­cją skur­czo­wą le­wej ko­mo­ry (frak­cja wy­rzu­to­wa ≤35%), przy czym po­da­wa­nie więk­szych da­wek skut­ko­wa­ło zna­mien­nie więk­szą czę­sto­ścią za­ostrzeń nie­wy­dol­no­ści ser­ca.^40,46,47 W ba­da­niu HE­AT wskaź­nik ser­co­wy po­pra­wił się wpraw­dzie, lecz nie wy­ka­za­no po­pra­wy w za­kre­sie ci­śnie­nia w pra­wym przed­sion­ku, ci­śnie­nia w tęt­ni­cy płuc­nej czy płuc­ne­go opo­ru na­czy­nio­we­go. Po­dob­nie w ba­da­niu EARTH nie uda­ło się wy­ka­zać zwięk­sze­nia 6-mi­nu­to­we­go dy­stan­su mar­szu ani po­pra­wy ja­ko­ści ży­cia.^40,46,47