Flora bakteryjna jelit i jej potencjalny związek z otyłością

oty­łych. W ni­niej­szym ar­ty­ku­le do­ko­nu­je­my prze­glą­du pi­śmien­nic­twa na te­mat po­ten­cjal­ne­go wpły­wu mi­kro­flo­ry je­li­to­wej na roz­wój oty­ło­ści i roz­wa­ża­my moż­li­wo­ści przy­szłe­go le­cze­nia oty­ło­ści przez od­dzia­ły­wa­nie na tę flo­rę. Wy­ni­ki ba­dań wska­zu­ją, że ak­tyw­ność me­ta­bo­licz­na mi­kro­or­ga­ni­zmów za­sie­dla­ją­cych je­li­ta uła­twia uzy­ski­wa­nie ka­lo­rii z tra­wio­ne­go po­kar­mu oraz ma­ga­zy­no­wa­nie ich w tkan­ce tłusz­czo­wej go­spo­da­rza, w ce­lu póź­niej­sze­go wy­ko­rzy­sta­nia. Za­uwa­żo­no, że flo­ra bak­te­ryj­na oty­łych lu­dzi czy my­szy za­wie­ra mniej bak­te­rii Bac­te­ro­ides i od­po­wied­nio wię­cej Fir­mi­cu­tes niż flo­ra osob­ni­ków szczu­płych, co skła­nia do przy­pusz­cze­nia, że róż­ni­ce w po­zy­ski­wa­niu ener­gii z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia mo­gą być efek­tem od­mien­ne­go skła­du mi­kro­flo­ry. Li­po­po­li­sa­cha­ryd bak­te­ryj­ny mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych mo­że być tzw. czyn­ni­kiem wy­zwa­la­ją­cym, łą­czą­cym stan za­pal­ny z ze­spo­łem me­ta­bo­licz­nym wy­wo­ły­wa­nym przez die­tę bo­ga­tą w tłusz­cze. In­te­rak­cje po­mię­dzy mi­kro­or­ga­ni­zma­mi je­li­to­wy­mi wy­da­ją się od­gry­wać istot­ną ro­lę w pro­ce­sach ho­me­osta­zy ener­ge­tycz­nej, tak jak w przy­pad­ku tle­no­wych bak­te­rii wy­twa­rza­ją­cych me­tan, któ­re uspraw­nia­ją me­ta­bo­lizm or­ga­ni­zmów bez­tle­no­wych. Zgro­ma­dzo­ne da­ne za­chę­ca­ją do dal­szych ba­dań nad mi­kro­śro­do­wi­skiem bak­te­ryj­nym ludz­kich je­lit i po­ka­zu­ją, że w przy­szło­ści mo­dy­fi­ko­wa­nie flo­ry bak­te­ryj­nej je­lit mo­że być jed­nym ze spo­so­bów le­cze­nia nad­wa­gi i oty­ło­ści.

W przy­pad­ku wie­lu kra­jów roz­wi­nię­tych, w tym rów­nież USA, moż­na mó­wić o roz­prze­strze­nia­ją­cej się epi­de­mii oty­ło­ści, a w kra­jach roz­wi­ja­ją­cych się, któ­re sto­sun­ko­wo nie­daw­no po­ra­dzi­ły so­bie z pro­ble­mem nie­do­ży­wie­nia, pro­blem oty­ło­ści jest przed­mio­tem co­raz po­waż­niej­szych obaw. ¹ Od 1980 r. od­se­tek do­ro­słych osób oty­łych wzrósł o po­nad 75%, po­nad po­ło­wa miesz­kań­ców USA ma obec­nie nad­wa­gę, a pra­wie co trze­ci do­ro­sły oby­wa­tel te­go kra­ju speł­nia kli­nicz­ne kry­te­ria oty­ło­ści. ² Na­ra­sta­ją­cy od­se­tek oty­łych dzie­ci wska­zu­je, że sy­tu­acja bę­dzie się po­gar­szać. Oty­łość jest zna­czą­cym pro­ble­mem zdro­wot­nym ze wzglę­du na swe licz­ne nie­ko­rzyst­ne kon­se­kwen­cje, ta­kie jak cu­krzy­ca ty­pu 2, po­wi­kła­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we, nad­ci­śnie­nie płuc­ne, ze­spół ob­tu­ra­cyj­ne­go bez­de­chu pod­czas snu, re­fluks żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wy, scho­rze­nia ukła­du ru­chu, no­wo­two­ry czy ca­ła ga­ma za­bu­rzeń psy­cho­so­cjal­nych. ^{1, 2} Wie­lo­krot­nie wy­ka­zy­wa­no ści­sły zwią­zek oty­ło­ści ze zwięk­szo­ną umie­ral­no­ścią. ² Eko­no­micz­ne i so­cjal­ne skut­ki oty­ło­ści oraz jej po­wi­kłań są ol­brzy­mie, gro­żą za­ła­ma­niem i tak już prze­cią­żo­ne­go sys­te­mu opie­ki zdro­wot­nej. ²

Oty­łość jest wy­ni­kiem za­bu­rze­nia rów­no­wa­gi ener­ge­tycz­nej, czy­li pro­ce­sów przy­swa­ja­nia, ma­ga­zy­no­wa­nia i wy­dat­ko­wa­nia ener­gii. Po­nie­waż głód jest dla or­ga­ni­zmu więk­szym za­gro­że­niem niż nad­miar po­ży­wie­nia, na­sze sys­te­my bio­lo­gicz­ne na­sta­wio­ne są ra­czej na ochro­nę przed spad­kiem ma­sy cia­ła niż przed jej przy­ro­stem (tzw. oszczęd­ny ge­no­typ). Swobodny dostęp do taniej, smacznej i wysokokalorycznej żywności jest skutkiem wysiłków człowieka. W kon­se­kwen­cji or­ga­nizm przy­sto­so­wa­ny do nie­do­bo­ru po­ży­wie­nia funk­cjo­nu­je w sy­tu­acji prze­ciw­staw­nej.

W cią­gu ostat­niej de­ka­dy in­ten­syw­nie ba­da­no pro­ce­sy fi­zjo­lo­gicz­ne re­gu­lu­ją­ce ma­sę cia­ła i me­ta­bo­lizm, ta­kie jak ge­ne­ro­wa­nie ob­wo­do­wych bodź­ców gło­du i sy­to­ści, cen­tral­na in­te­gra­cja tych sy­gna­łów oraz zło­żo­na re­ak­cja ukła­du po­kar­mo­we­go na przyj­mo­wa­ne po­ży­wie­nie. ^{3, 4, 5, 6} Ma­sa cia­ła po­szcze­gól­nych osób, po­dob­nie jak typ ich bu­do­wy jest wy­ni­kiem in­te­rak­cji czyn­ni­ków ge­ne­tycz­nych, so­cjal­nych, kul­tu­ro­wych, be­ha­wio­ral­nych i śro­do­wi­sko­wych. W cią­gu ostat­nich kil­ku­dzie­się­ciu lat po­daż ener­gii wzro­sła, a ak­tyw­ność fi­zycz­na ule­gła zmniej­sze­niu, ilo­ścio­we okre­śle­nie tych zmian jest jed­nak bar­dzo trud­ne. ⁷ Zwięk­sze­nie spo­ży­cia wy­so­ko­ka­lo­rycz­nej żyw­no­ści, szcze­gól­nie w po­łą­cze­niu ze zmniej­sze­niem ak­tyw­no­ści fi­zycz­nej, pro­wa­dzi do roz­wo­ju oty­ło­ści, ⁸ jed­nak ze wzglę­du na zło­żo­ność me­cha­ni­zmów re­gu­lu­ją­cych rów­no­wa­gę ener­ge­tycz­ną ko­niecz­ne jest roz­pa­try­wa­nie te­go pa­ra­dyg­ma­tu w szer­szym kon­tek­ście. ^{9, 10}

Prze­pro­wa­dzo­ne ostat­nio ba­da­nia wy­ka­zu­ją, że licz­ne ga­tun­ki bak­te­rii za­sie­dla­ją­cych prze­wód po­kar­mo­wy czło­wie­ka, okre­śla­ne wspól­ną na­zwą mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, ma­ją wpływ na po­bór ener­gii z po­ży­wie­nia i re­gu­la­cję go­spo­dar­ki ener­ge­tycz­nej. Za­ob­ser­wo­wa­no po­nad­to znacz­ne róż­ni­ce w skła­dzie mi­kro­flo­ry u osób szczu­płych i oty­łych. Od­kry­cia te wy­da­ją się su­ge­ro­wać moż­li­wość wpły­wu mi­kro­flo­ry je­li­to­wej na ma­sę cia­ła, a co za tym idzie – ro­lę tej­że mi­kro­flo­ry w roz­wo­ju oty­ło­ści u nie­któ­rych cho­rych. W ar­ty­ku­le au­to­rzy ana­li­zu­ją da­ne po­twier­dza­ją­ce po­wyż­sze za­ło­że­nie oraz pró­bu­ją od­po­wie­dzieć na py­ta­nie, czy mo­dy­fi­ka­cja flo­ry je­li­to­wej mo­że stać się w przy­szło­ści jed­ną z me­tod le­cze­nia oty­ło­ści.

Lo­kal­na flo­ra je­li­to­wa

Iden­ty­fi­ka­cja

Roz­wój wie­dzy na te­mat mi­kro­or­ga­ni­zmów by­tu­ją­cych w je­li­tach do nie­daw­na ogra­ni­czo­ny był moż­li­wo­ścia­mi kla­sycz­nych me­tod mi­kro­bio­lo­gicz­nych, ta­kich jak np. wy­biór­cze po­sie­wy, któ­re nie spraw­dza­ły się w przy­pad­ku wie­lu szcze­pów bak­te­rii je­li­to­wych. Wraz z roz­wo­jem no­wych, nie­wy­ma­ga­ją­cych wy­ko­ny­wa­nia po­sie­wów me­tod iden­ty­fi­ka­cji mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych (mar­ke­ry mo­le­ku­lar­ne, me­to­dy eko­lo­gii sta­ty­stycz­nej) sta­ła się moż­li­wa znacz­nie do­kład­niej­sza i bar­dziej wia­ry­god­na oce­na flo­ry bak­te­ryj­nej je­lit. ^{11, 12, 13} Szcze­gól­nie przy­dat­ne, je­śli cho­dzi o iden­ty­fi­ka­cję i kla­sy­fi­ka­cję bak­te­rii, oka­za­ło się se­kwen­cjo­no­wa­nie ge­nów 16S rRNA, uzy­ska­nych po am­pli­fi­ka­cji bak­te­ryj­ne­go ma­te­ria­łu ge­ne­tycz­ne­go, po­cho­dzą­ce­go z pró­bek stol­ca i bło­ny ślu­zo­wej je­li­ta. ¹⁴ Ba­da­nia ca­łe­go śro­do­wi­ska mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych przy uży­ciu tych me­tod, czym zaj­mu­je się me­ta­ge­no­mi­ka, wy­ka­za­ły znacz­nie więk­sze niż do­tych­czas za­kła­da­no zróż­ni­co­wa­nie bak­te­rii i ar­che­ow­ców [ar­che­ow­ce to pro­ka­rio­tycz­ne or­ga­ni­zmy o bu­do­wie od­mien­nej od bak­te­rii – przyp. red.] oraz umoż­li­wi­ły po­zna­nie struk­tu­ry wie­lu do­tych­czas nie­zna­nych eko­sys­te­mów. ^{11, 14, 15, 16, 17} Na po­trze­by te­go ar­ty­ku­łu ter­min me­ta­ge­no­mi­ka od­no­sić bę­dzie­my do ba­dań nad wszyst­ki­mi ge­na­mi za­war­ty­mi w ludz­kim i bak­te­ryj­nym ge­no­mie. Tech­ni­ki wy­ko­rzy­sty­wa­ne w me­ta­ge­no­mi­ce przy­czy­ni­ły się do zna­czą­ce­go roz­wo­ju wie­dzy na te­mat me­tod ada­pta­cji bak­te­rii ko­men­sal­nych i pa­to­gen­nych w or­ga­ni­zmie ludz­kim. Na ry­ci­nie 1 przed­sta­wio­no głów­ne eta­py two­rze­nia tzw. bi­blio­te­ki klo­nów, me­to­dy naj­czę­ściej obec­nie sto­so­wa­nej w ba­da­niach mo­le­ku­lar­nych cech iden­ty­fi­ku­ja­cych.

Za po­mo­cą tej tech­ni­ki ba­da­cze osza­co­wa­li, że w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym do­ro­słe­go czło­wie­ka znaj­du­je się ok. 10 ¹² mi­kro­or­ga­ni­zmów/ml za­war­to­ści je­li­ta a licz­ba ga­tun­ków wy­no­si 500-1000. ^{11, 13, 18} Wy­ni­ki naj­now­szych ba­dań su­ge­ru­ją, że licz­ba ta jest w rze­czy­wi­sto­ści znacz­nie więk­sza i obej­mu­je co naj­mniej 1800 ro­dza­jów i po­mię­dzy 15 tys. a 36 tys. ga­tun­ków. Or­ga­ni­zmy ży­we mo­gą na­le­żeć do 3 do­men [wg. Wo­ese do­me­na jest w sys­te­ma­ty­ce naj­wyż­szą jed­nost­ką tak­so­no­micz­ną, obej­mu­ją­cą kró­le­stwa – przyp. red.]: ją­drow­ców, czy­li eu­ka­ry­otów (ma­ją ją­dro ko­mór­ko­we z bło­ną ją­dro­wą od­dzie­la­ją­cą ma­te­riał ge­ne­tycz­ny od resz­ty ko­mór­ki) oraz bak­te­rii i ar­che­ow­ców, okre­śla­nych łącz­nie mia­nem pro­ka­ry­otów (or­ga­ni­zmy nie­po­sia­da­ją­ce ją­dra ko­mór­ko­we­go). Pro­ka­ry­ota zo­sta­ły po­dzie­lo­ne w opar­ciu o ich fi­lo­ge­ne­zę (np. róż­ni­ce i po­do­bień­stwa w se­kwen­cji ry­bo­so­mal­ne­go RNA pod­jed­nost­ki 16S [16S rRNA]). Choć w je­li­tach do­mi­nu­ją bak­te­rie, ar­che­ow­ce i eu­ka­ry­ota rów­nież są tam obec­ne.

Ry­ci­na 1. Eta­py two­rze­nia bi­blio­te­ki klo­nów w ce­lu uzy­ska­nia wy­jąt­ko­we­go wzo­ru każ­dej z bio­ce­noz bak­te­ryj­nych

Se­kwen­cjo­no­wa­nie ge­nów 16S rRNA z bi­blio­te­ki klo­nów wy­ka­za­ło, że zna­czą­cą część mi­kro­flo­ry je­li­to­wej sta­no­wią nie­ho­do­wa­ne do­tych­czas no­we mi­kro­or­ga­ni­zmy (patrz tab. 1). Eck­burg i wsp., ¹³ sto­su­jąc tech­ni­kę klo­no­wa­nia, prze­pro­wa­dzi­li ostat­nio szcze­gó­ło­we ba­da­nia ludz­kiej mi­kro­flo­ry je­li­to­wej i stwier­dzi­li, że Bac­te­ro­ides i Fir­mi­cu­tes sta­no­wią po­nad 90% wszyst­kich bak­te­rii je­li­to­wych, a w przy­pad­ku ar­che­ow­ców do­mi­nu­je Me­tha­no­bre­vi­bac­ter smi­thii – tle­no­wy mi­kro­or­ga­nizm wy­twa­rza­ją­cy me­tan.

W mia­rę jak po­zna­wa­ne bę­dą ko­lej­ne se­kwen­cje bak­te­ryj­ne­go DNA, pri­me­ry do re­ak­cji łań­cu­cho­wej po­li­me­ra­zy za­cho­dzą­cej w cza­sie rze­czy­wi­stym, moż­li­wa sta­nie się ilo­ścio­wa ana­li­za ga­tun­ków i ich grup. ²⁰ Ro­sną­ca wciąż ba­za da­nych po­zwo­li rów­nież na skon­stru­owa­nie sond mo­le­ku­lar­nych dla ilo­ścio­wej re­ak­cji łań­cu­cho­wej po­li­me­ra­zy w cza­sie rze­czy­wi­stym, flu­ore­scen­cyj­nej hy­bry­dy­za­cji in si­tu (FISH – flu­ore­scent in si­tu hy­bri­di­za­tion) oraz mi­kro­ma­cie­rzy DNA (DNA mi­cro­ar­ray chips) i zi­den­ty­fi­ko­wa­nie za po­mo­cą tych me­tod wszyst­kich ga­tun­ków by­tu­ją­cych w je­li­tach.

Ta­be­la 1. Głów­ne gro­ma­dy i ro­dza­je bak­te­rii i ar­che­ow­ców na­le­żą­ce do ludz­kiej mi­kro­flo­ry je­li­to­wej ^a

Okres roz­wo­jo­wy

Wie­dza na te­mat skła­du en­do­gen­nej flo­ry je­li­to­wej jest wciąż nie­peł­na, jed­nak po­sia­da­ne da­ne su­ge­ru­ją, że do za­sie­dle­nia przez nią je­lit do­cho­dzi w pierw­szym ro­ku ży­cia czło­wie­ka, ^{12, 21} a jej osta­tecz­ny, wy­stę­pu­ją­cy u osób do­ro­słych skład jest wy­ni­kiem dzia­ła­nia wie­lu róż­nych czyn­ni­ków en­do­- i eg­zo­gen­nych, ^{22, 23} ta­kich jak od­dzia­ły­wa­nie sa­mych mi­kro­or­ga­ni­zmów, zmia­ny za­cho­dzą­ce w śro­do­wi­sku je­lit czy zmia­na die­ty dzie­cię­cej na die­tę do­ro­słych. Przez dłu­gi czas są­dzo­no, że flo­ra je­li­to­wa no­wo­rod­ka przy­po­mi­na flo­rę mat­ki, po­nie­waż pod­czas po­ro­du na­by­wa on od niej bak­te­rie. ²² Dziś jed­nak teo­rię tę pod­da­je się w wąt­pli­wość, po­nie­waż naj­now­sze ba­da­nia wy­ko­rzy­stu­ją­ce tech­ni­ki bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej wy­ka­za­ły, że prób­ki stol­ca dziec­ka nie od­po­wia­da­ją pod wzglę­dem obec­no­ści bak­te­rii je­li­to­wych prób­kom ro­dzi­ców w więk­szym stop­niu, niż prób­kom po­bra­nym od in­nych do­ro­słych w da­nej po­pu­la­cji. ¹² Po zmia­nie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej na ty­po­wą dla do­ro­słych jej skład sta­bi­li­zu­je się, choć jak wy­ka­za­li Ley i wsp. ²⁴ w ba­da­niach prze­pro­wa­dzo­nych z uży­ciem me­tod mo­le­ku­lar­nych, nie­za­leż­nych od po­sie­wu i ho­dow­li bak­te­rii, zda­rza­ją się pew­ne dłu­go­trwa­łe zmia­ny, a ich przy­czy­ną są czyn­ni­ki zwią­za­ne z die­tą. Sta­bil­ność skła­du flo­ry je­li­to­wej jest praw­do­po­dob­nie wy­ni­kiem roz­po­zna­nia bak­te­rii na­by­tych we wcze­snym dzie­ciń­stwie i wy­two­rze­nia na nie to­le­ran­cji przez układ od­por­no­ścio­wy je­lit, ²⁵ któ­ry po frag­men­ta­cji i eks­po­zy­cji an­ty­ge­nów bak­te­ryj­nych iden­ty­fi­ku­je je ja­ko wła­sne. Bak­te­rie by­tu­ją­ce w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym dwóch róż­nych osób mo­gą na­to­miast znacz­nie róż­nić się mię­dzy so­bą. Więk­sze zróż­ni­co­wa­nie ob­ser­wo­wa­ne jest w skła­dzie flo­ry wy­stę­pu­ją­cej w świe­tle je­li­ta (sto­lec) niż na bło­nie ślu­zo­wej. ¹³ Ba­da­nia po­rów­naw­cze prze­pro­wa­dzo­ne u do­ro­słych spo­krew­nio­nych ze so­bą w róż­nym stop­niu wy­ka­za­ły, że ge­no­typ go­spo­da­rza ma więk­szy wpływ na skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej niż die­ta, wiek i styl ży­cia. ^{26, 27}

Ry­ci­na 2. Wa­run­ki fi­zjo­lo­gicz­ne i roz­miesz­cze­nie flo­ry bak­te­ryj­nej w je­li­tach

Do­kład­na licz­ba i ro­dza­je bak­te­rii w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym uza­leż­nio­ne są rów­nież od zmian mi­kro­śro­do­wi­ska, obej­mu­ją­cych pH oraz do­stęp­ność tle­nu i po­ży­wie­nia w ko­lej­nych czę­ściach prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Na ry­ci­nie 2 przed­sta­wio­no naj­waż­niej­sze wła­ści­wo­ści fi­zjo­lo­gicz­ne ko­lej­nych od­cin­ków je­lit ludz­kich i ich wpływ na cha­rak­te­ry­sty­kę mi­kro­bio­lo­gicz­ną je­lit. Tra­dy­cyj­ne ba­da­nia opar­te na ho­dow­lach bak­te­ryj­nych wy­ka­za­ły, że dol­na część prze­wo­du po­kar­mo­we­go jest za­sie­dlo­na przez więk­szą licz­bę bak­te­rii niż gór­na część i sko­lo­ni­zo­wa­na głów­nie przez drob­no­ustro­je bez­tle­no­we, pod­czas gdy w gór­nej czę­ści by­tu­ją głów­nie mi­kro­or­ga­ni­zmy tle­no­we. ^{21, 28} Koń­co­wa część je­li­ta krę­te­go sta­no­wi ro­dzaj stre­fy przej­ścio­wej po­mię­dzy wy­stę­pu­ją­cą po­wy­żej flo­rą tle­no­wą, a je­li­tem gru­bym, z je­go mi­kro­flo­rą bez­tle­no­wą. ²¹ Po przej­ściu przez za­staw­kę Bau­chi­na mia­no bak­te­rii wzra­sta z 10 ⁷ -10 ⁹ drob­no­ustro­jów/ml w koń­co­wej czę­ści je­li­ta krę­te­go do 10 ¹⁰ -10 ¹² drob­no­ustro­jów/ml w okręż­ni­cy. ²¹ Ostat­nie ba­da­nia przy uży­ciu me­tod bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej wy­ka­za­ły, że te sa­me ty­py fi­lo­ge­ne­tycz­ne bak­te­rii obec­ne są w róż­nych czę­ściach je­li­ta, jed­nak w po­szcze­gól­nych lo­ka­li­za­cjach do­mi­nu­ją róż­ne pod­ty­py. ¹⁹

Funk­cje me­ta­bo­licz­ne

Ba­da­nia z wy­ko­rzy­sta­niem my­szy ho­do­wa­nych w ste­ryl­nych wa­run­kach (germ­-free) po­ka­za­ły, że flo­ra bak­te­ryj­na je­lit jest nie­zbęd­na dla pra­wi­dło­we­go funk­cjo­no­wa­nia ukła­du po­kar­mo­we­go, ukła­du od­por­no­ścio­we­go oraz pra­wi­dło­we­go tra­wie­nia po­ży­wie­nia. ^{21, 29, 30, 31} Do­kład­na ro­la bak­te­rii je­li­to­wych nie zo­sta­ła do­tych­czas po­zna­na, wia­do­mo jed­nak, że bio­rą one udział w wie­lu pro­ce­sach zwią­za­nych z roz­wo­jem i funk­cjo­no­wa­niem ukła­du po­kar­mo­we­go, ta­kich jak doj­rze­wa­nie i wy­mia­na en­te­ro­cy­tów, im­mu­no­mo­du­la­cja, czyn­ność mo­to­rycz­na prze­wo­du po­kar­mo­we­go oraz me­ta­bo­lizm le­ków. ^{25, 28, 32, 33, 34, 35} Drob­no­ustro­je peł­nią rów­nież waż­ne funk­cje me­ta­bo­licz­ne, po­le­ga­ją­ce na roz­kła­da­niu obec­nych w po­ży­wie­niu tok­syn i kar­cy­no­ge­nów, syn­te­zie sub­stan­cji śla­do­wych, fer­men­to­wa­niu nie­stra­wial­nych skład­ni­ków po­ży­wie­nia, współ­udzia­le w pro­ce­sie wchła­nia­nia elek­tro­li­tów i so­li mi­ne­ral­nych. Wpły­wa­ją one tak­że na wzrost i róż­ni­co­wa­nie en­te­ro­cy­tów oraz ko­mó­rek na­błon­ka je­li­ta gru­be­go przez pro­duk­cję krót­ko­łań­cu­cho­wych kwa­sów tłusz­czo­wych. ^{31, 36, 37} Wresz­cie, pra­wi­dło­wa flo­ra je­li­ta gru­be­go sku­tecz­nie chro­ni przed ko­lo­ni­za­cją świa­tła je­lit przez drob­no­ustro­je pa­to­gen­ne, ta­kie jak Esche­ri­chia co­li, Clo­stri­dia, Sal­mo­nel­la czy Shi­gel­la. ^{38, 39} Na pod­sta­wie ob­ser­wa­cji po­czy­nio­nych pod­czas nie­daw­ne­go ba­da­nia, Gill i wsp. ¹¹ pod­kre­śla­ją zna­cze­nie wkła­du, ja­ki wnio­sły mi­kro­or­ga­ni­zmy sym­bio­tycz­ne do me­ta­bo­li­zmu czło­wie­ka dzię­ki ze­sta­wo­wi bak­te­ryj­nych ge­no­mów okre­śla­ne­mu mia­nem mi­kro­bio­mu. Po ana­li­zie skła­du bak­te­rii fe­kal­nych zdro­wych lu­dzi ba­da­cze ci prze­szu­ka­li bi­blio­te­ki DNA w ce­lu od­na­le­zie­nia se­kwen­cji ge­nów ko­du­ją­cych en­zy­my od­gry­wa­ją­ce ro­lę w me­ta­bo­li­zmie. Po­rów­na­li oni se­kwen­cje ko­du­ją­ce en­zy­my mi­kro­or­ga­ni­zmów z se­kwen­cja­mi czło­wie­ka i zi­den­ty­fi­ko­wa­li en­zy­my wpły­wa­ją­ce na me­ta­bo­lizm go­spo­da­rza m.in. przez mak­sy­ma­li­zo­wa­nie ilo­ści ener­gii uzy­ski­wa­nej z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia, utrzy­my­wa­nie ho­me­osta­zy w or­ga­ni­zmie go­spo­da­rza, a tak­że de­kon­ta­mi­na­cję je­li­ta.

Zwią­zek mi­kro­or­ga­ni­zmów z oty­ło­ścią.

Ak­tyw­ność me­ta­bo­licz­na mi­kro­flo­ry je­li­to­wej uła­twia po­zy­ski­wa­nie ener­gii z tra­wio­nych skład­ni­ków po­ży­wie­nia, po­ma­ga ma­ga­zy­no­wać tę ener­gię w tkan­ce tłusz­czo­wej czło­wie­ka w ce­lu póź­niej­sze­go jej wy­ko­rzy­sta­nia oraz za­pew­nia ener­gię i po­ży­wie­nie nie­zbęd­ne dla wzro­stu czy roz­mna­ża­nia sa­mych bak­te­rii. In­dy­wi­du­al­ne róż­ni­ce we wspo­mnia­nym wy­ko­rzy­sta­niu ener­gii mo­gą sta­no­wić lo­gicz­ne z punk­tu wi­dze­nia fi­zjo­lo­gii wy­ja­śnie­nie ob­ser­wo­wa­nej dość czę­sto sy­tu­acji, kie­dy to oty­li pa­cjen­ci nie wy­da­ją się spo­ży­wać nad­mier­nych ilo­ści po­kar­mu. Su­ge­ru­je się, że mi­kro­flo­ra je­li­to­wa każ­de­go czło­wie­ka ma pew­ną „wy­dol­ność” me­ta­bo­licz­ną, a do oty­ło­ści pre­dys­po­nu­je okre­ślo­na kom­po­zy­cja ga­tun­ków bak­te­rii je­li­to­wych. ³⁴

Uzy­ski­wa­nie ener­gii z po­ży­wie­nia

Bac­khed i wsp. ⁴⁰ od­kry­li w se­rii do­świad­czeń, że w or­ga­ni­zmach mło­dych my­szy ho­do­wa­nych w zwy­kłych wa­run­kach za­war­tość tłusz­czu jest o 40% więk­sza niż u my­szy ho­do­wa­nych ste­ryl­nie (germ­-free), mi­mo że zja­da­ły mniej po­ży­wie­nia niż my­szy germ­-free. Na­stęp­nie drob­no­ustro­je za­sie­dla­ją­ce dy­stal­ną część je­li­ta my­szy prze­no­szo­no do je­lit my­szy germ­-free (pro­ces ten okre­śla się ja­ko kon­wen­cjo­na­li­za­cję), uzy­sku­jąc w cią­gu 2 ty­go­dni 60% wzrost tłusz­czo­wej ma­sy cia­ła przy nie­zmie­nio­nej ilo­ści przyj­mo­wa­ne­go po­kar­mu i sta­łej ilo­ści tra­co­nej ener­gii. Wy­ni­ki tych do­świad­czeń po­twier­dza­ją hi­po­te­zę mó­wią­cą, że skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej wpły­wa na ilość ener­gii uzy­ski­wa­nej z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia. Przy­ro­sto­wi ma­sy cia­ła to­wa­rzy­szy­ły: in­su­li­no­opor­ność, hy­per­tro­fia adi­po­cy­tów oraz wzrost stę­że­nia lep­ty­ny i glu­ko­zy we krwi.

Wy­ja­śnia­jąc me­cha­ni­zmy le­żą­ce u pod­staw tych zja­wisk, ba­da­cze wy­ka­za­li, że bak­te­rie na­si­la­ją wchła­nia­nie mo­no­sa­cha­ry­dów w je­li­cie oraz in­du­ku­ją li­po­ge­ne­zę w wą­tro­bie go­spo­da­rza; czy­nią to za po­śred­nic­twem dwóch bia­łek sy­gna­ło­wych: biał­ka ChREBP (car­bo­hy­dra­te re­spon­se ele­ment­-bin­ding pro­te­in) i biał­ka SREBP­-1 (li­ver ste­rol re­spon­se ele­ment­-bin­ding pro­te­in ty­pe­-1). Na ko­niec, uży­wa­jąc my­szy po­zba­wio­nych ge­nu dla czyn­ni­ka tkan­ko­we­go in­du­ko­wa­ne­go gło­dze­niem (Fiaf – fa­sting­-in­du­ced adi­po­cy­te fac­tor) wy­ka­za­li, że mi­kro­or­ga­ni­zmy je­li­to­we ha­mu­ją je­li­to­wy Fiaf, zna­ny rów­nież pod na­zwą biał­ka po­dob­ne­go do an­gio­po­ety­ny 4. Fiaf ha­mu­je ak­tyw­ność li­pa­zy li­po­pro­te­ino­wej, przez co uła­twia uwal­nia­nie kwa­sów tłusz­czo­wych ze zwią­za­nych z li­po­pro­te­ina­mi tria­cy­lo­gli­ce­ro­li, któ­re na­stęp­nie wy­chwy­ty­wa­ne są przez mię­śnie i tkan­kę tłusz­czo­wą. W oma­wia­nym ba­da­niu blo­ko­wa­nie Fiaf skut­ko­wa­ło wzro­stem ak­tyw­no­ści li­pa­zy li­po­pro­te­ino­wej w ko­mór­kach tłusz­czo­wych i na­si­le­niem pro­ce­su ma­ga­zy­no­wa­nia ka­lo­rii w po­sta­ci tłusz­czu, co skło­ni­ło Bac­khe­da i wsp. do sfor­mu­ło­wa­nia te­zy, że mi­kro­or­ga­ni­zmy je­li­to­we wpły­wa­ją na go­spo­dar­kę ener­ge­tycz­ną za po­śred­nic­twem se­rii wza­jem­nie po­wią­za­nych me­cha­ni­zmów. Do me­cha­ni­zmów tych na­le­żą: roz­kład za­war­tych w po­ży­wie­niu nie­stra­wial­nych po­li­sa­cha­ry­dów do form prost­szych, wchła­nial­nych związ­ków, wchła­nia­nie w je­li­tach mo­no­sa­cha­ry­dów i krót­ko­łań­cu­cho­wych kwa­sów tłusz­czo­wych oraz ich na­stę­po­wa kon­wer­sja do tłusz­czów w wą­tro­bie, a tak­że wpływ na eks­pre­sję ge­nów go­spo­da­rza i w efek­cie na­si­le­nie ma­ga­zy­no­wa­nia tłusz­czów w ko­mór­kach tłusz­czo­wych.

W ko­lej­nym ba­da­niu, ma­ją­cym na ce­lu wy­ja­śnie­nie me­cha­ni­zmów od­po­wie­dzial­nych za brak oty­ło­ści u my­szy germ­-free, Bac­khed i wsp. ⁴¹ ob­ser­wo­wa­li my­szy germ­-free ży­wio­ne kla­sycz­ną die­tą za­chod­nią, za­wie­ra­ją­cą du­że ilo­ści tłusz­czu i cu­krów. Za­uwa­ży­li, że my­szy germ­-free chro­nio­ne są przed oty­ło­ścią po­kar­mo­wą przez dwa wza­jem­nie się do­peł­nia­ją­ce, lecz nie­za­leż­ne me­cha­ni­zmy na­si­la­ją­ce me­ta­bo­lizm kwa­sów tłusz­czo­wych: 1) zwięk­szo­ne stę­że­nie Fiaf bę­dą­ce sy­gna­łem do wy­twa­rza­nia ko­ak­ty­wa­to­rów dla PPARγ (pe­ro­xi­so­me pro­li­fe­ra­tor­-ac­ti­va­ted re­cep­tor γ co­ac­ti­va­tor), co jak wia­do­mo na­si­la eks­pre­sję ge­nów ko­du­ją­cych biał­ka re­gu­lu­ją­ce in­ten­syw­ność utle­nia­nia kwa­sów tłusz­czo­wych w mi­to­chon­driach; 2) zwięk­szo­ną ak­tyw­ność ki­na­zy pro­te­ino­wej za­leż­nej od mo­no­fos­fo­ra­nu ade­no­zy­ny (AMPK – ade­no­si­ne mo­no­pho­spha­te­-ac­ti­va­ted pro­te­in ki­na­se), en­zy­mu re­gu­lu­ją­ce­go stan ener­ge­tycz­ny ko­mór­ki. Od­kry­cia te su­ge­ru­ją, że mi­kro­or­ga­ni­zmy je­li­to­we mo­gą wpły­wać na oby­dwie skła­do­we bi­lan­su ener­ge­tycz­ne­go, re­gu­lu­jąc uzy­ski­wa­nie ener­gii z po­ży­wie­nia (Fiaf) i wpły­wa­jąc na eks­pre­sję ge­nów od­po­wie­dzial­nych za ma­ga­zy­no­wa­nie i wy­dat­ko­wa­nie ener­gii. ⁴¹

Turn­baugh i wsp. ⁴² szu­ka­li wy­ja­śnie­nia, w ja­ki spo­sób ge­ny mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych przy­czy­nia­ją się do oty­ło­ści. Na po­cząt­ku scha­rak­te­ry­zo­wa­li oni mi­kro­bio­my mi­kro­or­ga­ni­zmów by­tu­ją­cych w dy­stal­nej czę­ści je­li­ta u zmo­dy­fi­ko­wa­nych ge­ne­tycz­nie, po­zba­wio­nych lep­ty­ny oty­łych my­szy (ob./ob.) i my­szy szczu­płych (ob./+ i +/+). Uży­to my­szy, aby unik­nąć kło­po­tli­wych róż­nic w die­cie, śro­do­wi­sku i ge­no­ty­pie, któ­re zwy­kle czy­nią po­dob­ne ba­da­nia z udzia­łem lu­dzi trud­ny­mi w in­ter­pre­ta­cji. W se­rii do­świad­czeń z uży­ciem tech­nik me­ta­ge­no­mi­ki po­rów­naw­czej wy­ka­za­no, że mi­kro­or­ga­ni­zmy w je­li­tach my­szy ob./ob. po­sia­da­ją ge­ny ko­du­ją­ce en­zy­my, dzię­ki któ­rym moż­li­wy jest roz­kład nie­stra­wial­nych w in­ny spo­sób po­li­sa­cha­ry­dów, bę­dą­cych czę­ścią po­ży­wie­nia. W stol­cu oty­łych my­szy zna­leź­li oni po­nad­to wię­cej koń­co­wych pro­duk­tów fer­men­ta­cji (kwas octo­wy i ma­sło­wy) oraz mniej­szą licz­bę ka­lo­rii, co skło­ni­ło ba­da­czy do przy­pusz­cze­nia, że mi­kro­or­ga­ni­zmy by­tu­ją­ce w je­li­tach tych my­szy uła­twia­ją uzy­ski­wa­nie do­dat­ko­wych ka­lo­rii z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia.

Aby wy­ka­zać, że skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej ma wpływ na ma­sę cia­ła, na­ukow­cy do­ko­na­li trans­fe­ru mi­kro­or­ga­ni­zmów z je­lit my­szy ob./ob. i my­szy szczu­płych do je­lit szczu­płych my­szy germ­-free. Po dwóch ty­go­dniach my­szy, któ­re otrzy­ma­ły bak­te­rie od my­szy ob./ob., po­zy­ski­wa­ły wię­cej ka­lo­rii z po­ży­wie­nia i wy­ka­zy­wa­ły znacz­nie więk­szy przy­rost tkan­ki tłusz­czo­wej niż my­szy, któ­re otrzy­ma­ły bak­te­rie od my­szy szczu­płych (śred­ni przy­rost tkan­ki tłusz­czo­wej SD, 47%8,3% vs 27%3,6% co od­po­wia­da róż­ni­cy 4 kcal lub 2% wszyst­kich spo­ży­tych ka­lo­rii przy za­ło­że­niu, że 9,3 kcal przy­pa­da na 1 g tkan­ki tłusz­czo­wej). ⁴² Uzy­ska­ne wy­ni­ki su­ge­ru­ją, że róż­ni­ce w po­zy­ski­wa­niu ka­lo­rii z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia mo­gą być uza­leż­nio­ne od skła­du mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, co po­twier­dza po­ten­cjal­ny udział flo­ry je­li­to­wej w pa­to­ge­ne­zie oty­ło­ści. Wy­ni­ki te skła­nia­ją rów­nież do sta­wia­nia py­tań. Czy tak nie­wiel­kie róż­ni­ce w uzy­ski­wa­niu ener­gii z po­ży­wie­nia mo­gą prze­kła­dać się na kli­nicz­nie zna­czą­ce róż­ni­ce ma­sy cia­ła? Jak zmia­ny za­cho­dzą­ce w or­ga­ni­zmie go­spo­da­rza (jak np. mu­ta­cja ge­nu lep­ty­ny u my­szy ob./ob.) de­ter­mi­nu­ją róż­ni­ce w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej? Czy róż­ni­ce te utrzy­mu­ją się przez dłuż­szy czas? Aby wy­ja­śnić te wąt­pli­wo­ści ko­niecz­ne jest prze­pro­wa­dze­nie dal­szych ba­dań.

Prze­wle­kły uogól­nio­ny stan za­pal­ny

Na pod­sta­wie ostat­nich do­nie­sień, we­dług któ­rych oty­łość i in­su­li­no­opor­ność zwią­za­ne są z prze­wle­kłym uogól­nio­nym sta­nem za­pal­nym o nie­znacz­nym na­si­le­niu, ⁴³ Ca­ni i wsp. ⁴⁴ za­pro­po­no­wa­li ko­lej­ny me­cha­nizm łą­czą­cy mi­kro­flo­rę je­li­to­wą z roz­wo­jem oty­ło­ści. Za­ło­ży­li oni, że bak­te­ryj­ny li­po­po­li­sa­cha­ryd (LPS), któ­re­go źró­dłem są Gram­-ujem­ne bak­te­rie by­tu­ją­ce w je­li­tach, jest swe­go ro­dza­ju czyn­ni­kiem wy­zwa­la­ją­cym, łą­czą­cym stan za­pal­ny z ze­spo­łem me­ta­bo­licz­nym in­du­ko­wa­nym die­tą bo­ga­tą w tłusz­cze. W se­rii do­świad­czeń na my­szach otrzy­mu­ją­cych po­ży­wie­nie o du­żej za­war­to­ści tłusz­czu, wy­ka­za­li oni, że: 1) die­ta bo­ga­ta w tłusz­cze zwięk­sza en­do­tok­se­mię i wpły­wa na to, któ­re ga­tun­ki bak­te­rii do­mi­nu­ją w mi­kro­flo­rze je­li­to­wej: re­du­ku­je ilość za­rów­no bak­te­rii Gram­-ujem­nych (gru­pa Bac­te­ro­ides), jak i Gram­-do­dat­nich (gru­pa Eu­bac­te­rium rec­ta­le – Clo­stri­dium coc­co­ides i bi­fi­do­bac­te­ria), zmie­nia­jąc sto­su­nek bak­te­rii Gram­-ujem­nych do Gram­-do­dat­nich na ko­rzyść tych pierw­szych; 2) prze­wle­kła en­do­tok­se­mia in­du­ku­je roz­wój oty­ło­ści, po­wsta­wa­nie in­su­li­no­opor­no­ści oraz cu­krzy­cy. Uży­wa­jąc myszy ze zmutowanym genem CD14 ży­wio­nych die­tą bo­ga­tą w tłusz­cze, wy­ka­za­li oni, że en­do­tok­se­mia na­si­la eks­pre­sję cy­to­kin pro­za­pal­nych (TNF­-α, IL­-1, IL­-6, in­hi­bi­to­ra 1 ak­ty­wa­to­ra pla­zmi­no­ge­nu) w me­cha­ni­zmie za­leż­nym od CD14. Bę­dąc mo­le­ku­łą o klu­czo­wym zna­cze­niu, CD14 wią­że bak­te­ryj­ny li­po­po­li­sa­cha­ryd (LPS) na po­wierzch­ni ko­mó­rek ukła­du od­por­no­ścio­we­go go­spo­da­rza, po­wo­du­jąc wy­dzie­la­nie cy­to­kin pro­za­pal­nych. ⁴⁵ Su­ge­ru­je się, że kom­pleks LPS/CD14 re­gu­lu­je próg wraż­li­wo­ści na in­su­li­nę i w związ­ku z tym wpły­wa na wy­stę­po­wa­nie oty­ło­ści i cu­krzy­cy. ⁴⁴ Ba­da­nia z udzia­łem lu­dzi po­twier­dzi­ły za­sad­ność po­wyż­szych wnio­sków. Wy­ka­za­no, że le­cze­nie po­li­myk­sy­ną B, an­ty­bio­ty­kiem o du­żej sku­tecz­no­ści w sto­sun­ku do bak­te­rii Gram­-ujem­nych, zmniej­sza­ło eks­pre­sję LPS i sto­pień stłusz­cze­nia wą­tro­by. ⁴⁶ Naj­now­sze ba­da­nia wy­ka­za­ły więk­sze stę­że­nie LPS u cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 niż u sta­ran­nie do­bra­nych pa­cjen­tów z gru­py kon­tro­l­nej, u któ­rych wy­klu­czo­no cu­krzy­cę. ⁴⁷ Na ry­ci­nie 3 przed­sta­wio­no praw­do­po­dob­ne me­cha­ni­zmy, za po­śred­nic­twem któ­rych mi­kro­flo­ra bak­te­ryj­na wpły­wa na roz­wój oty­ło­ści.

Ry­ci­na 3. Me­cha­ni­zmy, za po­śred­nic­twem któ­rych mi­kro­or­ga­ni­zmy je­li­to­we mo­gą przy­czy­niać się do roz­wo­ju oty­ło­ści

Skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej u oty­łych i szczu­płych my­szy

Aby po­rów­nać bar­dzo du­żą licz­bę ga­tun­ków mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych obec­nych w je­li­tach oty­łych i chu­dych my­szy, Ley i wsp. ¹⁸ ana­li­zo­wa­li se­kwen­cję ge­nów 16S rRNA bak­te­rii po­bra­nych z kąt­nic my­szy ge­ne­tycz­nie oty­łych (ob./ob.), ich ro­dzeń­stwa (ob./+ i +/+) oraz ich ma­tek ob./+, przy czym wszyst­kie my­szy by­ły kar­mio­ne tym sa­mym, bo­ga­tym w po­li­sa­cha­ry­dy po­kar­mem. Wy­ka­za­li oni, że u my­szy ob./ob. licz­ba bak­te­rii Bac­te­ro­ides by­ła o 50% mniej­sza a licz­ba Fir­mi­cu­tes od­po­wied­nio więk­sza niż u my­szy chu­dych, cze­go nie moż­na przy­pi­sać róż­ni­com w spo­ży­wa­nym po­kar­mie. Zmia­ny te za­ob­ser­wo­wa­no w ca­łej gru­pie my­szy i nie by­ły one wy­ni­kiem nie­znacz­ne­go zwięk­sze­nia bądź zmniej­sze­nia licz­by Bac­te­ro­ides czy Fir­mi­cu­tes u po­szcze­gól­nych osob­ni­ków. Wy­ja­śnie­nie me­cha­ni­zmów od­po­wie­dzial­nych za te róż­ni­ce wy­ma­ga dal­szych ba­dań. Ley i wsp. wy­ka­za­li rów­nież ist­nie­nie sil­nej za­leż­no­ści po­mię­dzy stop­niem po­kre­wień­stwa a skła­dem mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, choć róż­ni­ce w skła­dzie flo­ry ob­ser­wo­wa­ne u oty­łych my­szy nie by­ły za­leż­ne od stop­nia po­kre­wień­stwa czy płci. Wy­ni­ki oma­wia­nych ba­dań su­ge­ru­ją ist­nie­nie róż­nic w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej my­szy chu­dych i oty­łych, co wska­zy­wa­ło­by na moż­li­wość ma­ni­pu­lo­wa­nia skła­dem tej­że mi­kro­flo­ry tak­że u lu­dzi, w ce­lu przy­wró­ce­nia rów­no­wa­gi ener­ge­tycz­nej u osób oty­łych.

Skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej u oty­łych i szczu­płych lu­dzi

Aby wy­ka­zać, że do­świad­cze­nia na zwie­rzę­tach prze­kła­da­ją się na czło­wie­ka, Ley i wsp. ²⁴ mo­ni­to­ro­wa­li skład bak­te­rii obec­nych w stol­cu 12 oty­łych osób pod­czas trwa­ją­ce­go rok pro­gra­mu zmniej­sza­nia ma­sy cia­ła, przy­dzie­la­jąc ich w spo­sób lo­so­wy do gru­py otrzy­mu­ją­cej die­tę o ob­ni­żo­nej za­war­to­ści tłusz­czu lub ob­ni­żo­nej za­war­to­ści wę­glo­wo­da­nów. Po­dob­nie jak pod­czas do­świad­czeń na my­szach, w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej ba­da­nych lu­dzi do­mi­no­wa­li przed­sta­wi­cie­le ga­tun­ków Bac­te­ro­ides i Fir­mi­cu­tes, przy czym skład ten wy­ka­zy­wał znacz­ną sta­łość osob­ni­czą. Przed wdro­że­niem die­ty w mi­kro­flo­rze je­li­to­wej osób oty­łych mniej by­ło bak­te­rii Bac­te­ro­ides a wię­cej Fir­mi­cu­tes niż w gru­pie kon­tro­l­nej u osób szczu­płych. Po zmniej­sze­niu ma­sy cia­ła sto­su­nek Bac­te­ro­ides do Fir­mi­cu­tes zwięk­szył się w stop­niu za­leż­nym od pro­cen­to­wej re­duk­cji ma­sy cia­ła, nie­za­leż­nym na­to­miast od po­da­ży ka­lo­rii. Bak­te­rie Bac­te­ro­ides sta­no­wi­ły ok. 3% wszyst­kich bak­te­rii je­li­to­wych u osób ba­da­nych przed re­duk­cją ma­sy cia­ła i ok. 15% wszyst­kich bak­te­rii je­li­to­wych po za­koń­czo­nym z po­wo­dze­niem pro­gra­mie re­duk­cji ma­sy cia­ła. Nie­zna­na jest jak do­tąd przy­czy­na obec­no­ści więk­szej licz­by bak­te­rii Fir­mi­cu­tes w je­li­tach osób oty­łych. Jest to być mo­że spo­wo­do­wa­ne wła­ści­wo­ścia­mi je­li­ta go­spo­da­rza, dzię­ki któ­rym wy­se­lek­cjo­no­wa­na zo­sta­ła ta aku­rat gro­ma­da, obej­mu­ją­ca po­nad 250 ro­dza­jów i zróż­ni­co­wa­ne moż­li­wo­ści me­ta­bo­licz­ne. Dla przy­kła­du, wie­le szcze­pów Ba­cil­lus na­le­ży do fa­kul­ta­tyw­nych tle­now­ców, pod­czas gdy bak­te­rie z ro­dza­ju Clo­stri­dium to ob­li­ga­to­ryj­ne bez­tle­now­ce. Du­że zróż­ni­co­wa­nie w ro­dzi­nie Fir­mi­cu­tes mo­że po­wo­do­wać sku­tecz­niej­sze po­zy­ski­wa­nie ener­gii z róż­nych sub­stan­cji or­ga­nicz­nych. Wy­ja­śnie­nie związ­ku przy­czy­no­wo­-skut­ko­we­go po­mię­dzy oty­ło­ścią a flo­rą bak­te­ryj­ną je­lit wy­ma­ga dal­szych ba­dań.

Ho­me­osta­za ener­ge­tycz­na

Choć bak­te­rie Bac­te­ro­ides i Fir­mi­cu­tes są do­mi­nu­ją­cy­mi mi­kro­or­ga­ni­zma­mi mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, to obec­ne są tam rów­nież wy­twa­rza­ją­ce me­tan ar­che­ow­ce. Me­ta­no­ge­ne­za ar­che­ow­co­wa, za­po­bie­ga­jąc gro­ma­dze­niu się wo­do­ru i in­nych pro­duk­tów prze­mia­ny ma­te­rii, zwięk­sza sku­tecz­ność roz­kła­du po­li­sa­cha­ry­dów. Co wię­cej, pro­duk­cja me­ta­nu po­chła­nia du­że ilo­ści ener­gii i wol­nych elek­tro­nów, więc ener­gia ta jest nie­do­stęp­na dla or­ga­ni­zmu go­spo­da­rza. Z te­go po­wo­du ho­dow­cy by­dła pró­bu­ją zmniej­szyć po­wsta­wa­nie me­ta­nu w żwa­czach krów. W od­róż­nie­niu od żwa­cza, w któ­rym by­tu­ją drob­no­ustro­je me­ta­no­gen­ne, uty­li­zu­ją­ce kwas octo­wy, ta­kie jak Me­tha­no­sar­ci­na spe­cies, ⁴⁸ w ludz­kim prze­wo­dzie po­kar­mo­wym do­mi­nu­ją ar­che­ow­ce Me­tha­no­bre­vi­bac­ter spe­cies, utle­nia­ją­ce wo­dór i kwas mrów­ko­wy, ¹³ co wska­zu­je, że po­wsta­ją­ce w wy­ni­ku dzia­ła­nia bak­te­rii fer­men­tu­ją­cych w je­li­cie gru­bym kwa­sy ma­sło­wy i octo­wy nie są wy­ko­rzy­sty­wa­ne przez drob­no­ustro­je wy­twa­rza­ją­ce me­tan. Me­tha­no­bre­vi­bac­ter spe­cies, usu­wa­jąc wo­dór i kwas mrów­ko­wy, mo­gą po­wo­do­wać zwięk­szo­ne wy­twa­rza­nie przez bak­te­rie je­li­to­we kwa­su octo­we­go i ma­sło­we­go, bę­dą­cych waż­ny­mi źró­dła­mi wę­gla dla ko­mó­rek na­błon­ka je­li­to­we­go. W re­zul­ta­cie te­go ty­pu współ­dzia­ła­nie po­mię­dzy bak­te­ria­mi a ar­che­ow­ca­mi w je­li­cie czło­wie­ka mo­że pro­wa­dzić do zwięk­sze­nia ilo­ści ener­gii uzy­ski­wa­nej z za­war­tych w po­ży­wie­niu nie­stra­wial­nych po­li­sa­cha­ry­dów.

W ce­lu wy­ja­śnie­nia ro­li po­szcze­gól­nych ga­tun­ków bak­te­rii Sa­mu­el i Gor­don ⁴⁹ sko­lo­ni­zo­wa­li je­li­ta my­szy germ­-free drob­no­ustro­ja­mi Me­tha­no­bre­vi­bac­ter smi­thii, Bac­te­ro­ides the­ta­io­ta­omi­cron bądź oby­dwo­ma ga­tun­ka­mi tych drob­no­ustro­jów. Bac­te­ro­ides the­ta­io­ta­omi­cron jest po­wszech­nie wy­stę­pu­ją­cą w je­li­cie gru­bym bak­te­rią sku­tecz­nie me­ta­bo­li­zu­ją­cą po­li­sa­cha­ry­dy i przez to umoż­li­wia­ją­cą tra­wie­nie oraz uzy­ski­wa­nie do­dat­ko­wej ener­gii z nie­stra­wial­nych w in­ny spo­sób wę­glo­wo­da­nów. ⁵⁰ Naj­waż­niej­szym spo­śród ar­che­ow­ców wy­stę­pu­ją­cych w je­li­cie ludz­kim jest Me­tha­no­bre­vi­bac­ter smi­thii, sta­no­wią­cy 10% wszyst­kich mi­kro­or­ga­ni­zmów bez­tle­no­wych w je­li­tach zdro­wych osób do­ro­słych. ³¹ Wpływ ar­che­ow­ców na zdro­wie czło­wie­ka nie zo­stał jed­nak wy­ja­śnio­ny. Sa­mu­el i Gor­don ⁴⁹ wy­ka­za­li, że jed­no­cze­sna ko­lo­ni­za­cja M. smi­thii i B. the­ta­io­ta­omi­cron zwięk­sza sku­tecz­ność uzy­ski­wa­nia ener­gii z po­li­sa­cha­ry­dów za­war­tych w po­ży­wie­niu i ilość tkan­ki tłusz­czo­wej bar­dziej niż ko­lo­ni­za­cja każ­dym z tych drob­no­ustro­jów z osob­na. Co wię­cej Sa­mu­el i wsp. ⁵¹ za­uwa­ży­li, że M. smi­thii wpły­wał na me­ta­bo­lizm B. the­ta­io­ta­omi­cron, po­wo­du­jąc, że ten ży­wił się głów­nie po­li­sa­cha­ry­da­mi za­wie­ra­ją­cy­mi fruk­to­zę, któ­re me­ta­bo­li­zo­wał do mniej­szych czą­stek, w tym mrów­cza­nu, bę­dą­ce­go waż­nym źró­dłem ener­gii dla M. smi­thii. Od­kry­cia te po­twier­dza­ją nie tyl­ko ko­rzyst­ny wpływ ar­che­ow­ców na tra­wie­nie po­kar­mów, lecz tak­że ro­lę wza­jem­nych od­dzia­ły­wań mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych w utrzy­ma­niu ho­me­osta­zy ener­ge­tycz­nej. Pre­zen­tu­ją one tak­że in­te­re­su­ją­cą moż­li­wość wy­ko­rzy­sta­nia M. smi­thii ja­ko czyn­ni­ka te­ra­peu­tycz­ne­go w le­cze­niu oty­ło­ści, po­wo­du­ją­ce­go zmniej­sze­nie licz­by ka­lo­rii uzy­ski­wa­nych z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia.

Mo­dy­fi­ka­cja eko­sys­te­mu je­li­to­we­go ja­ko stra­te­gia te­ra­peu­tycz­na

Naj­lep­szą nie­chi­rur­gicz­ną me­to­dą le­cze­nia oty­ło­ści mo­że być wpro­wa­dza­nie nie­wiel­kich, lecz trwa­łych zmian w die­cie przy jed­no­cze­snym zwięk­sza­niu ak­tyw­no­ści fi­zycz­nej w ce­lu prze­ła­ma­nia do­tych­cza­so­we­go sche­ma­tu re­gu­la­cji rów­no­wa­gi ener­ge­tycz­nej w or­ga­ni­zmie i za­po­bie­ga­nia po­wsta­wa­niu do­dat­nie­go bi­lan­su ener­ge­tycz­ne­go. ³ Do­kład­na ro­la mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych w re­gu­la­cji bi­lan­su ener­ge­tycz­ne­go po­zo­sta­je nie­zna­na, ale ba­da­nia sys­te­mów re­gu­lu­ją­cych ten bi­lans su­ge­ru­ją, że sku­mu­lo­wa­ny efekt dzia­ła­nia bak­te­rii je­li­to­wych mo­że na dłuż­szą me­tę na­le­żeć do waż­niej­szych czyn­ni­ków wpły­wa­ją­cych na rów­no­wa­gę ener­ge­tycz­ną. Oczy­wi­ście nic nie za­stą­pi od­po­wied­niej die­ty i wy­sił­ku fi­zycz­ne­go, jed­nak mo­dy­fi­ka­cja mi­kro­flo­ry je­li­to­wej mo­że oka­zać się sku­tecz­ną me­to­dą le­cze­nia oty­ło­ści, co istot­ne, po­zba­wio­ną dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­bak­te­ryj­nych, pre­bio­ty­ków i pro­bio­ty­ków mo­że skut­ko­wać nie­swo­isty­mi zmia­na­mi mi­kro­flo­ry je­li­to­wej.

Le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne

Ostat­nio Brug­man i wsp. ⁵² udo­wod­ni­li, że le­cze­nie prze­ciw­bak­te­ryj­ne zmniej­sza za­cho­ro­wal­ność i opóź­nia wiek wy­stą­pie­nia cu­krzy­cy u po­dat­nych na cu­krzy­cę szczu­rów la­bo­ra­to­ryj­nych. Wy­ko­rzy­stu­jąc me­to­dę hy­bry­dy­za­cji in si­tu (FISH), wy­ka­za­li oni, że skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej szczu­rów, u któ­rych do­szło do roz­wo­ju cu­krzy­cy róż­nił się znacz­nie od skła­du mi­kro­flo­ry szczu­rów, któ­re nie za­pa­dły na tę cho­ro­bę. Róż­ni­ca wi­docz­na by­ła szcze­gól­nie w licz­bie bak­te­rii Bac­te­ro­ides – szczu­ry, u któ­rych nie do­szło do roz­wo­ju cu­krzy­cy mia­ły ich znacz­nie mniej. Ba­da­cze za­ło­ży­li, że spo­wo­do­wa­ne le­cze­niem prze­ciw­bak­te­ryj­nym zmia­ny w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej pro­wa­dzi­ły do zmniej­sze­nia pu­li an­ty­ge­nów, a co za tym idzie zmniej­sze­nia na­si­le­nia prze­wle­kłe­go pro­ce­su za­pal­ne­go, uszka­dza­ją­ce­go ko­mór­ki β wysp trzust­ko­wych. Ba­da­nia Brug­ma­na i wsp. nie do­ty­czy­ły bez­po­śred­nio oty­ło­ści, wska­za­ły jed­nak na moż­li­wo­ści mo­du­lo­wa­nia skła­du mi­kro­flo­ry je­li­to­wej ja­ko me­to­dę le­cze­nia.

Pre­bio­ty­ki

Pre­bio­ty­ka­mi na­zy­wa­ne są nie­ule­ga­ją­ce tra­wie­niu oli­go­sa­cha­ry­dy, któ­re dzia­ła­ją na po­pu­la­cje bak­te­rii je­li­to­wych jak na­wóz, przy­spie­sza­jąc wzrost po­ży­tecz­nych or­ga­ni­zmów ko­men­sal­nych, np. Bi­fi­do­bac­te­rium i Lac­to­ba­cil­lus spe­cies. ⁵³ Fruk­to­oli­go­sa­cha­ry­dy me­ta­bo­li­zo­wa­ne są przez nie­któ­re bak­te­rie je­li­to­we, a na­stęp­nie mo­du­lu­ją wzrost po­pu­la­cji po­ży­tecz­nych bak­te­rii w je­li­cie gru­bym. Inu­li­na i oli­go­fruk­to­za to wy­stę­pu­ją­ce w przy­ro­dzie fruk­to­oli­go­sa­cha­ry­dy, któ­re nie ule­ga­ją stra­wie­niu w gór­nej czę­ści prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Ma­ją one wie­le wła­ści­wo­ści czyn­no­ścio­wych i wła­sno­ści od­żyw­czych, jak np. zdol­ność sty­mu­lo­wa­nia wzro­stu po­ży­tecz­nych or­ga­ni­zmów ko­men­sal­nych. ^{53, 54} W dwóch prze­pro­wa­dzo­nych nie­daw­no ba­da­niach, pod­czas któ­rych szczu­ry ży­wio­no stan­dar­do­wą, ⁵⁵ bądź bo­ga­tą w tłusz­cze ⁵⁶ die­tą, do­da­nie do po­ży­wie­nia oli­go­fruk­to­zy zmniej­szy­ło ilość uzy­ski­wa­nej ener­gii oraz za­po­bie­ga­ło przy­ro­sto­wi ma­sy cia­ła i tkan­ki tłusz­czo­wej, przy czym efek­ty te osią­ga­ne by­ły za po­śred­nic­twem en­do­gen­nych pep­ty­dów je­li­to­wych, bio­rą­cych udział w re­gu­la­cji łak­nie­nia i ma­sy cia­ła. ⁵⁷ Ta­kie ob­ser­wa­cje wy­da­ją się prze­czyć przed­sta­wio­nym po­wy­żej wy­ni­kom ba­dań su­ge­ru­ją­cym, że nie­ule­ga­ją­ce tra­wie­niu po­li­sa­cha­ry­dy mo­gą przy­naj­mniej czę­ścio­wo od­po­wia­dać za przy­rost ma­sy u zmo­dy­fi­ko­wa­nych ge­ne­tycz­nie, oty­łych my­szy, przez zwięk­sze­nie po­zy­ski­wa­nych z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia ka­lo­rii. ⁴² Ta sprzecz­ność wy­ni­kać mo­że z wie­lu czyn­ni­ków, ta­kich jak spe­cy­ficz­ny osob­ni­czo skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej (do tej po­ry zi­den­ty­fi­ko­wa­nej je­dy­nie w czę­ści) oraz in­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych błon­ni­ka, ta­kich jak opóź­nio­ne opróż­nia­nie żo­łąd­ka czy na­si­la­nie uczu­cia sy­to­ści. ⁵⁸ Ko­lej­ne do­wo­dy na wpływ pre­bio­ty­ków na re­duk­cję ma­sy cia­ła przy­nio­sło ba­da­nie, pod­czas któ­re­go zdro­we oso­by ży­wio­no pasz­te­ci­ka­mi, do któ­rych do­da­no inu­li­ny, błon­ni­ka po­cho­dzą­ce­go z pe­stek łu­bi­nu i nie­ule­ga­ją­cej tra­wie­niu skro­bi za­miast tłusz­czu. Spo­wo­do­wa­ło to u tych osób re­duk­cję tkan­ki tłusz­czo­wej oraz ilo­ści ener­gii uzy­ski­wa­nej z po­ży­wie­nia. ⁵⁹ W ba­da­niu pi­lo­ta­żo­wym ty­pu krzy­żo­we­go z po­je­dyn­czą śle­pą pró­bą z udzia­łem 10 zdro­wych ochot­ni­ków o pra­wi­dło­wej ma­sie cia­ła, dwu­ty­go­dnio­we przyj­mo­wa­nie oli­go­fruk­to­zy spo­wo­do­wa­ło przy­spie­szo­ne wy­stę­po­wa­nie uczu­cia sy­to­ści po śnia­da­niu i ko­la­cji oraz zna­czą­co osła­bi­ło uczu­cie gło­du i wy­dłu­ży­ło czas od śnia­da­nia do ko­lej­ne­go po­sił­ku, pro­wa­dząc w efek­cie do zmniej­sze­nia przyj­mo­wa­nej co­dzien­nie por­cji ener­gii o 5% w sto­sun­ku do gru­py kon­tro­l­nej. ⁶⁰

W prze­pro­wa­dzo­nym ostat­nio ba­da­niu nad związ­kiem po­mię­dzy pre­bio­ty­ka­mi a en­do­tok­se­mią Ca­ni i wsp. ⁶¹ wy­ka­za­li, że oli­go­fruk­to­za zwięk­sza licz­bę bak­te­rii z ro­dza­ju Bi­fi­do­bac­te­rium w je­li­tach my­szy ży­wio­nych die­tą bo­ga­tą w tłusz­cze, przy czym en­do­tok­se­mia jest sil­nie ujem­nie sko­re­lo­wa­na z ko­lo­ni­za­cją Bi­fi­do­bac­te­rium spe­cies, choć nie jest tak w wy­pad­ku in­nych ro­dza­jów bak­te­rii je­li­to­wych. Wy­ka­za­li oni rów­nież, że u otrzy­mu­ją­cych oli­go­fruk­to­zę my­szy ży­wio­nych die­tą bo­ga­tą w tłusz­cze wy­stę­pu­je sil­na do­dat­nia ko­re­la­cja po­mię­dzy ko­lo­ni­za­cją Bi­fi­do­bac­te­rium spe­cies a lep­szą to­le­ran­cją glu­ko­zy, wy­dzie­la­niem in­su­li­ny pod wpły­wem zwięk­sze­nia stę­że­nia glu­ko­zy oraz nor­ma­li­za­cją stę­że­nia czyn­ni­ków pro­za­pal­nych. Choć po­śred­nio, to jed­nak po­wyż­sze ob­ser­wa­cje do­wo­dzą waż­nej ro­li su­ple­men­ta­cji pre­bio­ty­ków i sta­no­wią pod­sta­wę do dal­szych ba­dań nad uży­wa­niem pre­bio­ty­ków do mo­dy­fi­ka­cji mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, w ce­lu zmia­ny na­wy­ków ży­wie­nio­wych u osób oty­łych i z nad­wa­gą.

Pro­bio­ty­ki

Pro­bio­ty­ki to nie­pa­to­gen­ne or­ga­ni­zmy ży­we, któ­re po spo­ży­ciu przy­no­szą ko­rzy­ści zdro­wot­ne or­ga­ni­zmo­wi go­spo­da­rza. ⁶² Ostat­nio pro­bio­ty­ki sta­ły się obiek­tem szcze­gól­ne­go za­in­te­re­so­wa­nia z po­wo­du za­ska­ku­ją­co po­zy­tyw­nych wy­ni­ków ba­dań nad ich za­sto­so­wa­niem w róż­nych sta­nach kli­nicz­nych, szcze­gól­nie w bie­gun­kach. ⁶³ Po­ten­cjal­nie sku­tecz­ne za­sto­so­wa­nie pro­bio­ty­ków w le­cze­niu oty­ło­ści opi­sa­ne zo­sta­ło przez au­to­rów dwóch prze­pro­wa­dzo­nych nie­daw­no ba­dań. Lee i wsp. ⁶⁴ ba­da­li praw­do­po­dob­ne ko­rzyst­ne dzia­ła­nie Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60, bak­te­rii obec­nej w je­li­cie ludz­kim, wy­twa­rza­ją­cej sprzę­żo­ny kwas li­no­lo­wy u my­szy z oty­ło­ścią in­du­ko­wa­ną po­ży­wie­niem. Jak za­ob­ser­wo­wa­no w ba­da­niach na zwie­rzę­tach, sprzę­żo­ny kwas li­no­lo­wy po­wo­du­je ko­rzy­ści zdro­wot­ne, m.in. po­ma­ga w re­duk­cji tkan­ki tłusz­czo­wej. ⁶⁵ Po 8 ty­go­dniach do­ust­ne­go sto­so­wa­nia Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60 u my­szy ob­ser­wo­wa­no re­duk­cję ma­sy cia­ła przy nie­zmien­nej dzien­nej po­da­ży ka­lo­rii. Dal­sze ba­da­nia pro­wa­dzo­ne przez tych au­to­rów wy­ka­za­ły, że sku­tek ten był praw­do­po­dob­nie zwią­za­ny z apop­to­zą i eks­pre­sją mRNA w ob­rę­bie żół­tej tkan­ki tłusz­czo­wej. Na­le­ży jed­nak za­uwa­żyć, że Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60 nie po­wo­do­wał zmniej­sze­nia roz­mia­ru ko­mó­rek w tkan­ce tłusz­czo­wej na­ją­drzy, uwa­ża się więc, że zmniej­sze­nie ma­sy żół­tej tkan­ki tłusz­czo­wej jest ra­czej skut­kiem re­duk­cji licz­by ko­mó­rek niż ich roz­mia­ru. Po­nie­waż u do­ro­słych lu­dzi licz­ba ko­mó­rek tłusz­czo­wych jest sta­ła, a oty­łość po­le­ga na zwięk­sze­niu ich ma­sy, dzia­ła­nie Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60 na or­ga­nizm ludz­ki jest nie­pew­ne. Po­twier­dze­niem ko­rzyst­ne­go dzia­ła­nia te­go kon­kret­ne­go pro­bio­ty­ku są rów­nież wy­ni­ki nie­daw­ne­go ba­da­nia kon­tro­l­ne­go z ran­do­mi­za­cją, pod­czas któ­re­go 122 oty­łych ochot­ni­ków otrzy­my­wa­ło przez rok co­dzien­nie 3,4 g kwa­su li­no­lo­we­go bądź pla­ce­bo. ⁶⁶ Son­nen­burg i wsp. ⁶⁷ sko­lo­ni­zo­wa­li je­li­ta my­szy germ­-free bak­te­ria­mi B. the­ta­io­ta­omi­cron i Bi­fi­do­bac­te­rium lon­gum, po­wszech­nie sto­so­wa­ny­mi pro­bio­ty­ka­mi. Za­uwa­ży­li oni, że gdy B. the­ta­io­ta­omi­cron współ­wy­stę­po­wa­ły z B. lon­gum, zwięk­sza­ły za­kres tra­wio­nych przez sie­bie po­li­sa­cha­ry­dów i czy­ni­ły to nie­za­leż­nie od ge­no­ty­pu go­spo­da­rza; efekt ten nie wy­stę­po­wał jed­nak w wy­pad­ku po­łą­cze­nia we wspól­nej ho­dow­li z in­ny­mi pro­bio­ty­ka­mi np. Bi­fi­do­bac­te­rium ani­ma­lis. Po­dob­ny efekt me­ta­bo­licz­ny osią­ga­no, uży­wa­jąc pro­bio­ty­ku z in­nej gru­py (Lac­to­ba­cil­lus ca­sei). W in­nym ba­da­niu, w któ­rym ana­li­zo­wa­no wpływ pro­bio­ty­ków na zwięk­sze­nie zdol­no­ści me­ta­bo­licz­nych or­ga­ni­zmu go­spo­da­rza, Mar­tin i wsp. ⁶⁸ po­da­wa­li na­po­je za­wie­ra­ją­ce pro­bio­ty­ki my­szom germ­-free sko­lo­ni­zo­wa­nym ty­po­wą mi­kro­flo­rą ludz­kich je­lit. Uży­wa­jąc me­tod spek­tro­sko­pii o wy­so­kiej roz­dziel­czo­ści w po­łą­cze­niu z ma­te­ma­tycz­nym mo­de­lo­wa­niem, wy­ka­za­li oni, że po­da­nie pro­bio­ty­ku po­wo­do­wa­ło znacz­ne zmia­ny mi­kro­bio­mu oraz zwią­za­ne z tym zmia­ny me­ta­bo­li­zmu w ob­rę­bie róż­nych tka­nek, do­ty­czą­ce me­ta­bo­li­zmu tłusz­czów, ami­no­kwa­sów i wy­ko­rzy­sta­nia ener­gii. Zna­cze­nie tych od­kryć dla ho­me­osta­zy ener­ge­tycz­nej i zdro­wia czło­wie­ka nie jest na ra­zie zna­ne, jed­nak su­ge­ru­ją one, że pro­bio­ty­ki mo­gą wpły­wać na dy­na­mi­kę ca­łe­go eko­sys­te­mu, ja­kim jest mi­kro­flo­ra je­lit; po­ka­zu­ją też, że me­to­dy bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej mo­gą być z po­wo­dze­niem sto­so­wa­ne w ce­lu oce­ny wpły­wu pro­bio­ty­ków na me­ta­bo­lizm oraz na mi­kro­biom go­spo­da­rza.

Przy­szłe kie­run­ki ba­dań

Aby wy­ja­śnić wie­le wąt­pli­wo­ści do­ty­czą­cych związ­ku mi­kro­flo­ry je­li­to­wej z oty­ło­ścią, nie­zbęd­ne są dal­sze ba­da­nia. Po pierw­sze, na­le­ży od­po­wie­dzieć na py­ta­nie, czy ob­ser­wo­wa­ne w wie­lu ba­da­niach, nie­wiel­kie zmia­ny w ilo­ści uzy­ski­wa­nej z tra­wio­nych po­kar­mów ener­gii mo­gą po­wo­do­wać kli­nicz­nie istot­ne róż­ni­ce w ma­sie cia­ła lu­dzi. Nie­wiel­kie, lecz dłu­go­trwa­łe zmia­ny w ho­me­osta­zie ener­ge­tycz­nej, po­wo­do­wa­ne w tym przy­pad­ku wzro­stem licz­by ka­lo­rii uzy­ski­wa­nych z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia, mo­gły­by w za­sa­dzie pro­wa­dzić do zmian w bu­do­wie i ma­sie cia­ła. ⁷ Po dru­gie, na­le­ży po­twier­dzić bądź wy­klu­czyć zwią­zek po­mię­dzy mi­kro­flo­rą je­li­to­wą (uwzględ­nia­jąc za­rów­no ga­tun­ki rzad­kie, nie­ho­do­wa­ne do tej po­ry, jak i ho­do­wa­ne czę­sto i po­wszech­ne) a me­cha­ni­zma­mi re­gu­lu­ją­cy­mi ma­sę cia­ła. Szcze­gól­nie waż­ne wy­da­je się ja­sne i nie­bu­dzą­ce wąt­pli­wo­ści wy­ja­śnie­nie, czy róż­ni­ce w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej lu­dzi oty­łych i szczu­płych są przy­czy­ną czy efek­tem oty­ło­ści. W tym dru­gim przy­pad­ku na­le­ża­ło­by zi­den­ty­fi­ko­wać sy­gna­ły hor­mo­nal­ne lub in­ne, ste­ru­ją­ce zmia­na­mi w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej. Wy­da­je się, że naj­więk­sze ko­rzy­ści mo­gą tu przy­nieść me­ta­ge­no­micz­ne ba­da­nia flo­ry je­li­to­wej my­szy z oty­ło­ścią in­du­ko­wa­ną po­ży­wie­niem oraz ba­da­nia po­le­ga­ją­ce na trans­po­zy­cji flo­ry bak­te­ryj­nej, po­dob­ne jak opi­sy­wa­ne po­wy­żej ba­da­nia na ge­ne­tycz­nie zmo­dy­fi­ko­wa­nych oty­łych my­szach. Po trze­cie na­le­ży do­kład­nie zba­dać me­cha­ni­zmy od­po­wie­dzial­ne za róż­ni­ce w pro­por­cjach Bac­te­ro­ides, Fir­mi­cu­tes i ar­che­ow­ców w mi­kro­flo­rze je­li­to­wej u my­szy i lu­dzi. W szcze­gól­no­ści zaś na­le­ży od­kryć czyn­ni­ki ge­ne­tycz­ne i śro­do­wi­sko­we de­cy­du­ją­ce o nie­po­wta­rzal­nym, osob­ni­czo róż­nym skła­dzie mi­kro­flo­ry bak­te­ryj­nej. Po czwar­te, na­le­ży okre­ślić i zba­dać róż­ni­ce po­mię­dzy mi­kro­or­ga­ni­zma­mi ko­lo­ni­zu­ją­cy­mi po­wierzch­nię na­błon­ka je­lit a mi­kro­or­ga­ni­zma­mi by­tu­ją­cy­mi w świe­tle je­li­ta – za­rów­no u osób oty­łych, jak i u tych, któ­re zre­du­ko­wa­ły ma­sę cia­ła. To sa­mo do­ty­czy czyn­ni­ków de­ter­mi­nu­ją­cych skład flo­ry bak­te­ryj­nej w po­szcze­gól­nych czę­ściach je­li­ta, a szcze­gól­nie bak­te­rii by­tu­ją­cych na bło­nie ślu­zo­wej. Wresz­cie, na­le­ży za­pro­po­no­wać spo­so­by ostroż­nej i stop­nio­wej mo­dy­fi­ka­cji mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, a na­stęp­nie spraw­dzić je w se­rii do­brze za­pro­jek­to­wa­nych i mo­ni­to­ro­wa­nych ba­dań kon­tro­l­nych. Ba­da­nia kli­nicz­ne oce­nia­ją­ce sku­tecz­ność pre­bio­ty­ków i pro­bio­ty­ków po­win­ny oce­niać stan mi­kro­flo­ry je­li­to­wej ba­da­nych przed te­ra­pią i po te­ra­pii. Co wię­cej, bio­rąc pod uwa­gę do­nie­sie­nia kwe­stio­nu­ją­ce bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia pro­bio­ty­ków, ^{69, 70} na­le­ży prze­pro­wa­dzić ba­da­nia w ce­lu wy­ja­śnie­nia rze­czy­wi­ste­go za­gro­że­nia zwią­za­ne­go z ich sto­so­wa­niem.

Wnio­ski

Świa­to­wa epi­de­mia oty­ło­ści, któ­rej je­ste­śmy świad­ka­mi, ka­że zwięk­szyć wy­sił­ki w ce­lu zi­den­ty­fi­ko­wa­nia osob­ni­czych i śro­do­wi­sko­wych czyn­ni­ków wpły­wa­ją­cych na rów­no­wa­gę ener­ge­tycz­ną. Wia­do­mo na pew­no, że or­ga­nizm go­spo­da­rza współ­pra­cu­je z mi­kro­flo­rą je­li­to­wą z ko­rzy­ścią dla obu stron. Wy­ni­ki omó­wio­nych ba­dań, w więk­szo­ści prze­pro­wa­dzo­nych przy uży­ciu naj­now­szych, za­awan­so­wa­nych tech­no­lo­gicz­nie me­tod (se­kwen­cjo­no­wa­nie rRNA pod­jed­nost­ki 16S mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych z bi­blio­tek klo­nów, me­to­dy me­ta­ge­no­micz­ne, mi­kro­ma­cie­rze DNA, ba­da­nia na my­szach germ­-free oraz trans­plan­ta­cje mi­kro­flo­ry je­li­to­wej) su­ge­ru­ją, że mi­kro­flo­ra je­li­to­wa od­gry­wa istot­ną ro­lę w re­gu­la­cji rów­no­wa­gi ener­ge­tycz­nej i ma­sy cia­ła. Su­ge­ru­ją one rów­nież istot­ne zna­cze­nie czyn­ni­ków zwią­za­nych z tą flo­rą, ta­kich jak LPS, w pa­to­ge­ne­zie cu­krzy­cy ty­pu 2 zwią­za­nej z oty­ło­ścią. Od­kry­cia te są obie­cu­ją­ce, po­trzeb­ne są jed­nak dal­sze ba­da­nia w ce­lu wy­ja­śnie­nia związ­ków przy­czy­no­wo­-skut­ko­wych po­mię­dzy zróż­ni­co­wa­nym skła­dem flo­ry je­li­to­wej a pre­dys­po­zy­cją do oty­ło­ści oraz usta­le­nia, czy mo­du­lo­wa­nie skła­du flo­ry bak­te­ryj­nej mo­że być wy­ko­rzy­sta­ne w le­cze­niu oty­ło­ści.

Do­da­tek

Już po za­ak­cep­to­wa­niu ni­niej­sze­go ar­ty­ku­łu do pu­bli­ka­cji, zo­sta­ły opu­bli­ko­wa­ne wy­ni­ki ba­da­nia o bar­dzo du­żym zna­cze­niu dla po­ru­sza­ne­go pro­ble­mu. Kal­lio­ma­ki i wsp. ⁷¹ mo­ni­to­ro­wa­li flo­rę je­li­to­wą gru­py dzie­ci od uro­dze­nia do siód­me­go ro­ku ży­cia. Prób­ki stol­ca po­bra­ne w wie­ku 6 i 12 mie­się­cy zo­sta­ły prze­ana­li­zo­wa­ne przy uży­ciu me­tod bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej. U dzie­ci, któ­re na­stęp­nie w wie­ku 7 lat mia­ły pra­wi­dło­wą ma­sę cia­ła, we wspo­mnia­nych prób­kach od­no­to­wa­no więk­szą ko­lo­ni­za­cję Bi­fi­do­bac­te­rium i mniej­szą za­war­tość bak­te­rii Sta­phy­lo­coc­cus au­reus niż u dzie­ci z nad­wa­gą i oty­ło­ścią, co su­ge­ru­je, że róż­ni­ce w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej mo­gą pre­dys­po­no­wać do nad­wa­gi i oty­ło­ści.