Le­ki prze­ciw­bak­te­ryj­ne

Ostat­nio Brug­man i wsp.⁵² udo­wod­ni­li, że le­cze­nie prze­ciw­bak­te­ryj­ne zmniej­sza za­cho­ro­wal­ność i opóź­nia wiek wy­stą­pie­nia cu­krzy­cy u po­dat­nych na cu­krzy­cę szczu­rów la­bo­ra­to­ryj­nych. Wy­ko­rzy­stu­jąc me­to­dę hy­bry­dy­za­cji in si­tu (FISH), wy­ka­za­li oni, że skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej szczu­rów, u któ­rych do­szło do roz­wo­ju cu­krzy­cy róż­nił się znacz­nie od skła­du mi­kro­flo­ry szczu­rów, któ­re nie za­pa­dły na tę cho­ro­bę. Róż­ni­ca wi­docz­na by­ła szcze­gól­nie w licz­bie bak­te­rii Bac­te­ro­ides – szczu­ry, u któ­rych nie do­szło do roz­wo­ju cu­krzy­cy mia­ły ich znacz­nie mniej. Ba­da­cze za­ło­ży­li, że spo­wo­do­wa­ne le­cze­niem prze­ciw­bak­te­ryj­nym zmia­ny w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej pro­wa­dzi­ły do zmniej­sze­nia pu­li an­ty­ge­nów, a co za tym idzie zmniej­sze­nia na­si­le­nia prze­wle­kłe­go pro­ce­su za­pal­ne­go, uszka­dza­ją­ce­go ko­mór­ki β wysp trzust­ko­wych. Ba­da­nia Brug­ma­na i wsp. nie do­ty­czy­ły bez­po­śred­nio oty­ło­ści, wska­za­ły jed­nak na moż­li­wo­ści mo­du­lo­wa­nia skła­du mi­kro­flo­ry je­li­to­wej ja­ko me­to­dę le­cze­nia.

Pre­bio­ty­ki

Pre­bio­ty­ka­mi na­zy­wa­ne są nie­ule­ga­ją­ce tra­wie­niu oli­go­sa­cha­ry­dy, któ­re dzia­ła­ją na po­pu­la­cje bak­te­rii je­li­to­wych jak na­wóz, przy­spie­sza­jąc wzrost po­ży­tecz­nych or­ga­ni­zmów ko­men­sal­nych, np. Bi­fi­do­bac­te­rium i Lac­to­ba­cil­lus spe­cies.⁵³ Fruk­to­oli­go­sa­cha­ry­dy me­ta­bo­li­zo­wa­ne są przez nie­któ­re bak­te­rie je­li­to­we, a na­stęp­nie mo­du­lu­ją wzrost po­pu­la­cji po­ży­tecz­nych bak­te­rii w je­li­cie gru­bym. Inu­li­na i oli­go­fruk­to­za to wy­stę­pu­ją­ce w przy­ro­dzie fruk­to­oli­go­sa­cha­ry­dy, któ­re nie ule­ga­ją stra­wie­niu w gór­nej czę­ści prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Ma­ją one wie­le wła­ści­wo­ści czyn­no­ścio­wych i wła­sno­ści od­żyw­czych, jak np. zdol­ność sty­mu­lo­wa­nia wzro­stu po­ży­tecz­nych or­ga­ni­zmów ko­men­sal­nych.^53,54 W dwóch prze­pro­wa­dzo­nych nie­daw­no ba­da­niach, pod­czas któ­rych szczu­ry ży­wio­no stan­dar­do­wą,⁵⁵ bądź bo­ga­tą w tłusz­cze⁵⁶ die­tą, do­da­nie do po­ży­wie­nia oli­go­fruk­to­zy zmniej­szy­ło ilość uzy­ski­wa­nej ener­gii oraz za­po­bie­ga­ło przy­ro­sto­wi ma­sy cia­ła i tkan­ki tłusz­czo­wej, przy czym efek­ty te osią­ga­ne by­ły za po­śred­nic­twem en­do­gen­nych pep­ty­dów je­li­to­wych, bio­rą­cych udział w re­gu­la­cji łak­nie­nia i ma­sy cia­ła.⁵⁷ Ta­kie ob­ser­wa­cje wy­da­ją się prze­czyć przed­sta­wio­nym po­wy­żej wy­ni­kom ba­dań su­ge­ru­ją­cym, że nie­ule­ga­ją­ce tra­wie­niu po­li­sa­cha­ry­dy mo­gą przy­naj­mniej czę­ścio­wo od­po­wia­dać za przy­rost ma­sy u zmo­dy­fi­ko­wa­nych ge­ne­tycz­nie, oty­łych my­szy, przez zwięk­sze­nie po­zy­ski­wa­nych z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia ka­lo­rii.⁴² Ta sprzecz­ność wy­ni­kać mo­że z wie­lu czyn­ni­ków, ta­kich jak spe­cy­ficz­ny osob­ni­czo skład mi­kro­flo­ry je­li­to­wej (do tej po­ry zi­den­ty­fi­ko­wa­nej je­dy­nie w czę­ści) oraz in­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych błon­ni­ka, ta­kich jak opóź­nio­ne opróż­nia­nie żo­łąd­ka czy na­si­la­nie uczu­cia sy­to­ści.⁵⁸ Ko­lej­ne do­wo­dy na wpływ pre­bio­ty­ków na re­duk­cję ma­sy cia­ła przy­nio­sło ba­da­nie, pod­czas któ­re­go zdro­we oso­by ży­wio­no pasz­te­ci­ka­mi, do któ­rych do­da­no inu­li­ny, błon­ni­ka po­cho­dzą­ce­go z pe­stek łu­bi­nu i nie­ule­ga­ją­cej tra­wie­niu skro­bi za­miast tłusz­czu. Spo­wo­do­wa­ło to u tych osób re­duk­cję tkan­ki tłusz­czo­wej oraz ilo­ści ener­gii uzy­ski­wa­nej z po­ży­wie­nia.⁵⁹ W ba­da­niu pi­lo­ta­żo­wym ty­pu krzy­żo­we­go z po­je­dyn­czą śle­pą pró­bą z udzia­łem 10 zdro­wych ochot­ni­ków o pra­wi­dło­wej ma­sie cia­ła, dwu­ty­go­dnio­we przyj­mo­wa­nie oli­go­fruk­to­zy spo­wo­do­wa­ło przy­spie­szo­ne wy­stę­po­wa­nie uczu­cia sy­to­ści po śnia­da­niu i ko­la­cji oraz zna­czą­co osła­bi­ło uczu­cie gło­du i wy­dłu­ży­ło czas od śnia­da­nia do ko­lej­ne­go po­sił­ku, pro­wa­dząc w efek­cie do zmniej­sze­nia przyj­mo­wa­nej co­dzien­nie por­cji ener­gii o 5% w sto­sun­ku do gru­py kon­tro­l­nej.⁶⁰

W prze­pro­wa­dzo­nym ostat­nio ba­da­niu nad związ­kiem po­mię­dzy pre­bio­ty­ka­mi a en­do­tok­se­mią Ca­ni i wsp.⁶¹ wy­ka­za­li, że oli­go­fruk­to­za zwięk­sza licz­bę bak­te­rii z ro­dza­ju Bi­fi­do­bac­te­rium w je­li­tach my­szy ży­wio­nych die­tą bo­ga­tą w tłusz­cze, przy czym en­do­tok­se­mia jest sil­nie ujem­nie sko­re­lo­wa­na z ko­lo­ni­za­cją Bi­fi­do­bac­te­rium spe­cies, choć nie jest tak w wy­pad­ku in­nych ro­dza­jów bak­te­rii je­li­to­wych. Wy­ka­za­li oni rów­nież, że u otrzy­mu­ją­cych oli­go­fruk­to­zę my­szy ży­wio­nych die­tą bo­ga­tą w tłusz­cze wy­stę­pu­je sil­na do­dat­nia ko­re­la­cja po­mię­dzy ko­lo­ni­za­cją Bi­fi­do­bac­te­rium spe­cies a lep­szą to­le­ran­cją glu­ko­zy, wy­dzie­la­niem in­su­li­ny pod wpły­wem zwięk­sze­nia stę­że­nia glu­ko­zy oraz nor­ma­li­za­cją stę­że­nia czyn­ni­ków pro­za­pal­nych. Choć po­śred­nio, to jed­nak po­wyż­sze ob­ser­wa­cje do­wo­dzą waż­nej ro­li su­ple­men­ta­cji pre­bio­ty­ków i sta­no­wią pod­sta­wę do dal­szych ba­dań nad uży­wa­niem pre­bio­ty­ków do mo­dy­fi­ka­cji mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, w ce­lu zmia­ny na­wy­ków ży­wie­nio­wych u osób oty­łych i z nad­wa­gą.

Pro­bio­ty­ki

Pro­bio­ty­ki to nie­pa­to­gen­ne or­ga­ni­zmy ży­we, któ­re po spo­ży­ciu przy­no­szą ko­rzy­ści zdro­wot­ne or­ga­ni­zmo­wi go­spo­da­rza.⁶² Ostat­nio pro­bio­ty­ki sta­ły się obiek­tem szcze­gól­ne­go za­in­te­re­so­wa­nia z po­wo­du za­ska­ku­ją­co po­zy­tyw­nych wy­ni­ków ba­dań nad ich za­sto­so­wa­niem w róż­nych sta­nach kli­nicz­nych, szcze­gól­nie w bie­gun­kach.⁶³ Po­ten­cjal­nie sku­tecz­ne za­sto­so­wa­nie pro­bio­ty­ków w le­cze­niu oty­ło­ści opi­sa­ne zo­sta­ło przez au­to­rów dwóch prze­pro­wa­dzo­nych nie­daw­no ba­dań. Lee i wsp.⁶⁴ ba­da­li praw­do­po­dob­ne ko­rzyst­ne dzia­ła­nie Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60, bak­te­rii obec­nej w je­li­cie ludz­kim, wy­twa­rza­ją­cej sprzę­żo­ny kwas li­no­lo­wy u my­szy z oty­ło­ścią in­du­ko­wa­ną po­ży­wie­niem. Jak za­ob­ser­wo­wa­no w ba­da­niach na zwie­rzę­tach, sprzę­żo­ny kwas li­no­lo­wy po­wo­du­je ko­rzy­ści zdro­wot­ne, m.in. po­ma­ga w re­duk­cji tkan­ki tłusz­czo­wej.⁶⁵ Po 8 ty­go­dniach do­ust­ne­go sto­so­wa­nia Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60 u my­szy ob­ser­wo­wa­no re­duk­cję ma­sy cia­ła przy nie­zmien­nej dzien­nej po­da­ży ka­lo­rii. Dal­sze ba­da­nia pro­wa­dzo­ne przez tych au­to­rów wy­ka­za­ły, że sku­tek ten był praw­do­po­dob­nie zwią­za­ny z apop­to­zą i eks­pre­sją mRNA w ob­rę­bie żół­tej tkan­ki tłusz­czo­wej. Na­le­ży jed­nak za­uwa­żyć, że Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60 nie po­wo­do­wał zmniej­sze­nia roz­mia­ru ko­mó­rek w tkan­ce tłusz­czo­wej na­ją­drzy, uwa­ża się więc, że zmniej­sze­nie ma­sy żół­tej tkan­ki tłusz­czo­wej jest ra­czej skut­kiem re­duk­cji licz­by ko­mó­rek niż ich roz­mia­ru. Po­nie­waż u do­ro­słych lu­dzi licz­ba ko­mó­rek tłusz­czo­wych jest sta­ła, a oty­łość po­le­ga na zwięk­sze­niu ich ma­sy, dzia­ła­nie Lac­to­ba­cil­lus rham­no­sus PL60 na or­ga­nizm ludz­ki jest nie­pew­ne. Po­twier­dze­niem ko­rzyst­ne­go dzia­ła­nia te­go kon­kret­ne­go pro­bio­ty­ku są rów­nież wy­ni­ki nie­daw­ne­go ba­da­nia kon­tro­l­ne­go z ran­do­mi­za­cją, pod­czas któ­re­go 122 oty­łych ochot­ni­ków otrzy­my­wa­ło przez rok co­dzien­nie 3,4 g kwa­su li­no­lo­we­go bądź pla­ce­bo.⁶⁶ Son­nen­burg i wsp.⁶⁷ sko­lo­ni­zo­wa­li je­li­ta my­szy germ­-free bak­te­ria­mi B. the­ta­io­ta­omi­cron i Bi­fi­do­bac­te­rium lon­gum, po­wszech­nie sto­so­wa­ny­mi pro­bio­ty­ka­mi. Za­uwa­ży­li oni, że gdy B. the­ta­io­ta­omi­cron współ­wy­stę­po­wa­ły z B. lon­gum, zwięk­sza­ły za­kres tra­wio­nych przez sie­bie po­li­sa­cha­ry­dów i czy­ni­ły to nie­za­leż­nie od ge­no­ty­pu go­spo­da­rza; efekt ten nie wy­stę­po­wał jed­nak w wy­pad­ku po­łą­cze­nia we wspól­nej ho­dow­li z in­ny­mi pro­bio­ty­ka­mi np. Bi­fi­do­bac­te­rium ani­ma­lis. Po­dob­ny efekt me­ta­bo­licz­ny osią­ga­no, uży­wa­jąc pro­bio­ty­ku z in­nej gru­py (Lac­to­ba­cil­lus ca­sei). W in­nym ba­da­niu, w któ­rym ana­li­zo­wa­no wpływ pro­bio­ty­ków na zwięk­sze­nie zdol­no­ści me­ta­bo­licz­nych or­ga­ni­zmu go­spo­da­rza, Mar­tin i wsp.⁶⁸ po­da­wa­li na­po­je za­wie­ra­ją­ce pro­bio­ty­ki my­szom germ­-free sko­lo­ni­zo­wa­nym ty­po­wą mi­kro­flo­rą ludz­kich je­lit. Uży­wa­jąc me­tod spek­tro­sko­pii o wy­so­kiej roz­dziel­czo­ści w po­łą­cze­niu z ma­te­ma­tycz­nym mo­de­lo­wa­niem, wy­ka­za­li oni, że po­da­nie pro­bio­ty­ku po­wo­do­wa­ło znacz­ne zmia­ny mi­kro­bio­mu oraz zwią­za­ne z tym zmia­ny me­ta­bo­li­zmu w ob­rę­bie róż­nych tka­nek, do­ty­czą­ce me­ta­bo­li­zmu tłusz­czów, ami­no­kwa­sów i wy­ko­rzy­sta­nia ener­gii. Zna­cze­nie tych od­kryć dla ho­me­osta­zy ener­ge­tycz­nej i zdro­wia czło­wie­ka nie jest na ra­zie zna­ne, jed­nak su­ge­ru­ją one, że pro­bio­ty­ki mo­gą wpły­wać na dy­na­mi­kę ca­łe­go eko­sys­te­mu, ja­kim jest mi­kro­flo­ra je­lit; po­ka­zu­ją też, że me­to­dy bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej mo­gą być z po­wo­dze­niem sto­so­wa­ne w ce­lu oce­ny wpły­wu pro­bio­ty­ków na me­ta­bo­lizm oraz na mi­kro­biom go­spo­da­rza.

Przy­szłe kie­run­ki ba­dań

Aby wy­ja­śnić wie­le wąt­pli­wo­ści do­ty­czą­cych związ­ku mi­kro­flo­ry je­li­to­wej z oty­ło­ścią, nie­zbęd­ne są dal­sze ba­da­nia. Po pierw­sze, na­le­ży od­po­wie­dzieć na py­ta­nie, czy ob­ser­wo­wa­ne w wie­lu ba­da­niach, nie­wiel­kie zmia­ny w ilo­ści uzy­ski­wa­nej z tra­wio­nych po­kar­mów ener­gii mo­gą po­wo­do­wać kli­nicz­nie istot­ne róż­ni­ce w ma­sie cia­ła lu­dzi. Nie­wiel­kie, lecz dłu­go­trwa­łe zmia­ny w ho­me­osta­zie ener­ge­tycz­nej, po­wo­do­wa­ne w tym przy­pad­ku wzro­stem licz­by ka­lo­rii uzy­ski­wa­nych z tra­wio­ne­go po­ży­wie­nia, mo­gły­by w za­sa­dzie pro­wa­dzić do zmian w bu­do­wie i ma­sie cia­ła.⁷ Po dru­gie, na­le­ży po­twier­dzić bądź wy­klu­czyć zwią­zek po­mię­dzy mi­kro­flo­rą je­li­to­wą (uwzględ­nia­jąc za­rów­no ga­tun­ki rzad­kie, nie­ho­do­wa­ne do tej po­ry, jak i ho­do­wa­ne czę­sto i po­wszech­ne) a me­cha­ni­zma­mi re­gu­lu­ją­cy­mi ma­sę cia­ła. Szcze­gól­nie waż­ne wy­da­je się ja­sne i nie­bu­dzą­ce wąt­pli­wo­ści wy­ja­śnie­nie, czy róż­ni­ce w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej lu­dzi oty­łych i szczu­płych są przy­czy­ną czy efek­tem oty­ło­ści. W tym dru­gim przy­pad­ku na­le­ża­ło­by zi­den­ty­fi­ko­wać sy­gna­ły hor­mo­nal­ne lub in­ne, ste­ru­ją­ce zmia­na­mi w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej. Wy­da­je się, że naj­więk­sze ko­rzy­ści mo­gą tu przy­nieść me­ta­ge­no­micz­ne ba­da­nia flo­ry je­li­to­wej my­szy z oty­ło­ścią in­du­ko­wa­ną po­ży­wie­niem oraz ba­da­nia po­le­ga­ją­ce na trans­po­zy­cji flo­ry bak­te­ryj­nej, po­dob­ne jak opi­sy­wa­ne po­wy­żej ba­da­nia na ge­ne­tycz­nie zmo­dy­fi­ko­wa­nych oty­łych my­szach. Po trze­cie na­le­ży do­kład­nie zba­dać me­cha­ni­zmy od­po­wie­dzial­ne za róż­ni­ce w pro­por­cjach Bac­te­ro­ides, Fir­mi­cu­tes i ar­che­ow­ców w mi­kro­flo­rze je­li­to­wej u my­szy i lu­dzi. W szcze­gól­no­ści zaś na­le­ży od­kryć czyn­ni­ki ge­ne­tycz­ne i śro­do­wi­sko­we de­cy­du­ją­ce o nie­po­wta­rzal­nym, osob­ni­czo róż­nym skła­dzie mi­kro­flo­ry bak­te­ryj­nej. Po czwar­te, na­le­ży okre­ślić i zba­dać róż­ni­ce po­mię­dzy mi­kro­or­ga­ni­zma­mi ko­lo­ni­zu­ją­cy­mi po­wierzch­nię na­błon­ka je­lit a mi­kro­or­ga­ni­zma­mi by­tu­ją­cy­mi w świe­tle je­li­ta – za­rów­no u osób oty­łych, jak i u tych, któ­re zre­du­ko­wa­ły ma­sę cia­ła. To sa­mo do­ty­czy czyn­ni­ków de­ter­mi­nu­ją­cych skład flo­ry bak­te­ryj­nej w po­szcze­gól­nych czę­ściach je­li­ta, a szcze­gól­nie bak­te­rii by­tu­ją­cych na bło­nie ślu­zo­wej. Wresz­cie, na­le­ży za­pro­po­no­wać spo­so­by ostroż­nej i stop­nio­wej mo­dy­fi­ka­cji mi­kro­flo­ry je­li­to­wej, a na­stęp­nie spraw­dzić je w se­rii do­brze za­pro­jek­to­wa­nych i mo­ni­to­ro­wa­nych ba­dań kon­tro­l­nych. Ba­da­nia kli­nicz­ne oce­nia­ją­ce sku­tecz­ność pre­bio­ty­ków i pro­bio­ty­ków po­win­ny oce­niać stan mi­kro­flo­ry je­li­to­wej ba­da­nych przed te­ra­pią i po te­ra­pii. Co wię­cej, bio­rąc pod uwa­gę do­nie­sie­nia kwe­stio­nu­ją­ce bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia pro­bio­ty­ków,^69,70 na­le­ży prze­pro­wa­dzić ba­da­nia w ce­lu wy­ja­śnie­nia rze­czy­wi­ste­go za­gro­że­nia zwią­za­ne­go z ich sto­so­wa­niem.

Wnio­ski

Świa­to­wa epi­de­mia oty­ło­ści, któ­rej je­ste­śmy świad­ka­mi, ka­że zwięk­szyć wy­sił­ki w ce­lu zi­den­ty­fi­ko­wa­nia osob­ni­czych i śro­do­wi­sko­wych czyn­ni­ków wpły­wa­ją­cych na rów­no­wa­gę ener­ge­tycz­ną. Wia­do­mo na pew­no, że or­ga­nizm go­spo­da­rza współ­pra­cu­je z mi­kro­flo­rą je­li­to­wą z ko­rzy­ścią dla obu stron. Wy­ni­ki omó­wio­nych ba­dań, w więk­szo­ści prze­pro­wa­dzo­nych przy uży­ciu naj­now­szych, za­awan­so­wa­nych tech­no­lo­gicz­nie me­tod (se­kwen­cjo­no­wa­nie rRNA pod­jed­nost­ki 16S mi­kro­or­ga­ni­zmów je­li­to­wych z bi­blio­tek klo­nów, me­to­dy me­ta­ge­no­micz­ne, mi­kro­ma­cie­rze DNA, ba­da­nia na my­szach germ­-free oraz trans­plan­ta­cje mi­kro­flo­ry je­li­to­wej) su­ge­ru­ją, że mi­kro­flo­ra je­li­to­wa od­gry­wa istot­ną ro­lę w re­gu­la­cji rów­no­wa­gi ener­ge­tycz­nej i ma­sy cia­ła. Su­ge­ru­ją one rów­nież istot­ne zna­cze­nie czyn­ni­ków zwią­za­nych z tą flo­rą, ta­kich jak LPS, w pa­to­ge­ne­zie cu­krzy­cy ty­pu 2 zwią­za­nej z oty­ło­ścią. Od­kry­cia te są obie­cu­ją­ce, po­trzeb­ne są jed­nak dal­sze ba­da­nia w ce­lu wy­ja­śnie­nia związ­ków przy­czy­no­wo­-skut­ko­wych po­mię­dzy zróż­ni­co­wa­nym skła­dem flo­ry je­li­to­wej a pre­dys­po­zy­cją do oty­ło­ści oraz usta­le­nia, czy mo­du­lo­wa­nie skła­du flo­ry bak­te­ryj­nej mo­że być wy­ko­rzy­sta­ne w le­cze­niu oty­ło­ści.

Do­da­tek

Już po za­ak­cep­to­wa­niu ni­niej­sze­go ar­ty­ku­łu do pu­bli­ka­cji, zo­sta­ły opu­bli­ko­wa­ne wy­ni­ki ba­da­nia o bar­dzo du­żym zna­cze­niu dla po­ru­sza­ne­go pro­ble­mu. Kal­lio­ma­ki i wsp.⁷¹ mo­ni­to­ro­wa­li flo­rę je­li­to­wą gru­py dzie­ci od uro­dze­nia do siód­me­go ro­ku ży­cia. Prób­ki stol­ca po­bra­ne w wie­ku 6 i 12 mie­się­cy zo­sta­ły prze­ana­li­zo­wa­ne przy uży­ciu me­tod bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej. U dzie­ci, któ­re na­stęp­nie w wie­ku 7 lat mia­ły pra­wi­dło­wą ma­sę cia­ła, we wspo­mnia­nych prób­kach od­no­to­wa­no więk­szą ko­lo­ni­za­cję Bi­fi­do­bac­te­rium i mniej­szą za­war­tość bak­te­rii Sta­phy­lo­coc­cus au­reus niż u dzie­ci z nad­wa­gą i oty­ło­ścią, co su­ge­ru­je, że róż­ni­ce w skła­dzie mi­kro­flo­ry je­li­to­wej mo­gą pre­dys­po­no­wać do nad­wa­gi i oty­ło­ści.