Wnio­ski

ACE2 jest je­dy­nym en­zy­ma­tycz­nie ak­tyw­nym ho­mo­lo­giem ACE i od­gry­wa istot­ną ro­lę w utrzy­my­wa­niu od­po­wied­niej rów­no­wa­gi ak­tyw­no­ści ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na. ACE2 mo­że dzia­łać po­przez za­po­bie­ga­nie gro­ma­dze­niu się Ang II lub zwięk­sza­nie wy­twa­rza­nia Ang 1-7. Do­stęp­nych jest też co­raz wię­cej da­nych wska­zu­ją­cych, że zmia­ny do­ty­czą­ce ACE2 mo­gą od­gry­wać ro­lę w sta­nach cho­ro­bo­wych, ta­kich jak eks­pe­ry­men­tal­na ne­fro­pa­tia cu­krzy­co­wa i być mo­że nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze. Zba­da­nie ro­li ACE2 w tych dwóch czę­sto wy­stę­pu­ją­cych cho­ro­bach oraz usta­le­nie, czy efek­ty dzia­ła­nia te­go en­zy­mu są za­leż­ne od Ang II, czy od Ang 1-7 i in­nych bio­lo­gicz­nie ak­tyw­nych pep­ty­dów, któ­re rów­nież są sub­stra­ta­mi ACE2, otwo­rzy moż­li­wo­ści okre­śle­nia no­wych ce­lów te­ra­peu­tycz­nych w nad­ci­śnie­niu tęt­ni­czym.

Oświad­cze­nie
Nie zgło­szo­no żad­nych po­ten­cjal­nych kon­flik­tów in­te­re­sów od­no­szą­cych się do te­go ar­ty­ku­łu.

© Co­py­ri­ght 2009 Cur­rent Me­di­ci­ne Gro­up LLC, a di­vi­sion of Sprin­ger Scien­ce & Bu­si­ness Me­dia LLC i Me­di­cal Tri­bu­ne Pol­ska Sp. z o.o. Wszyst­kie pra­wa za­strze­żo­ne w ję­zy­ku pol­skim i an­giel­skim. Żad­na część ni­niej­szej pu­bli­ka­cji nie mo­że być gdzie­kol­wiek ani w ja­ki­kol­wiek spo­sób wy­ko­rzy­sty­wa­na bez pi­sem­nej zgo­dy Cur­rent Scien­ce Inc. i Me­di­cal Tri­bu­ne Pol­ska Sp. z o.o. All ri­ghts re­se­rved. No part of this pu­bli­ca­tion may be re­pro­du­ced, sto­red in any in­for­ma­tion re­trie­val sys­tem, or trans­mit­ted in an elec­tro­nic or other form wi­tho­ut prior writ­ten per­mis­sion of Cur­rent Me­di­ci­ne Gro­up LLC and Me­di­cal Tri­bu­ne Pol­ska.

Pi­śmien­nic­two

1. Tip­nis SR, Ho­oper NM, Hy­de R, et al.: A hu­man ho­mo­log of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me. Clo­ning and func­tio­nal expres­sion as a cap­to­pril­-in­sen­si­ti­ve car­bo­xy­pep­ti­da­se. J Biol Chem 2000, 274:33238-33243.

2. Do­no­ghue M, Hsieh F, Ba­ro­nas E, et al.: A no­vel an­gio­ten­sin­-co­ver­ting en­zy­me­-re­la­ted car­bo­xy­pep­ti­da­se (ACE2) co­nverts an­tio­gen­sin I to an­gio­ten­sin 1-9. Circ Res 2000, 87:E1­-E9.

3. Tow­ler P, Sta­ker B, Pra­sad SG, et al.: ACE2 X­-ray struc­tu­res re­ve­al a lar­ge hin­ge­-ben­ding mo­tion im­por­tant for in­hi­bi­tor bin­ding and ca­ta­ly­sis. J Biol Chem 2004, 279:17996-18007.

4. Guy JL, Jack­son RM, Acha­rya KR, et al.: An­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me­-2 (ACE2): com­pa­ra­ti­ve mo­de­ling of the ac­ti­ve si­te, spe­ci­fi­ci­ty re­qu­ire­ments, and chlo­ri­de de­pen­den­ce. Bio­che­mi­stry 2003, 42:13185-13192.

5. Zhang H, Wa­da J, Hi­da K, et al.: Col­lec­trin, a col­lec­ting duct­-spe­ci­fic trans­mem­bra­ne gly­co­pro­te­in, is a no­vel ho­mo­log of ACE2 and is de­ve­lop­men­tal­ly re­gu­la­ted in em­bry­onic kid­neys. J Biol Chem 2001, 276:17132-17139.

6. Da­nil­czyk U, Sa­rao R, Re­my C, et al.: Es­sen­tial ro­le for col­lec­trin in re­nal ami­no acid trans­port. Na­tu­re 2006, 444:1088-1091.

7. Ma­la­kau­skas SM, Qu­an H, Fields TA, et al.: Ami­no­aci­du­ria and al­te­red re­nal expres­sion of lu­mi­nal ami­no acid trans­por­ters in mi­ce lac­king no­vel ge­ne col­lec­trin. Am J Phy­siol Re­nal Phy­siol 2007, 292:F533­-F544.

8. Zhang Y, Wa­da J, Yasu­ha­ra A, et al.: The ro­le for HNF­-1be­ta–tar­ge­ted col­lec­trin in ma­in­te­nan­ce of pri­ma­ry ci­lia and cell po­la­ri­ty in col­lec­ting duct cells. PLoS ONE 2007, 2:e414.

9. Rel­la M, El­liot JL, Re­vett TJ, et al.: Iden­ti­fi­ca­tion and cha­rac­te­ri­sa­tion of the an­gio­ten­sin co­nver­ting en­zy­me­-3 (ACE3) ge­ne: a no­vel mam­ma­lian ho­mo­lo­gue of ACE. BMC Ge­no­mics 2007, 8:194.

10. Da­nil­czyk U, Pen­nin­ger JM: An­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me II in the he­art and the kid­ney. Circ Res 2006, 98:463-471.

11. Ku­ba K, Imai Y, Rao S, et al.: A cru­cial ro­le of an­gio­ten­sin co­nver­ting en­zy­me 2 (ACE2) in SARS co­ro­na­vi­rus­-in­du­ced lung in­ju­ry. Nat Med 2005, 11:875-879.

12. Imai Y, Ku­ba K, Rao S, et al.: An­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 pro­tects from se­ve­re acu­te lung fa­ilu­re. Na­tu­re 2005, 436:112-116.

13. Ye M, Wy­soc­ki J, Na­az P, et al.: In­cre­ased ACE2 and de­cre­ased ACE pro­te­in in re­nal tu­bu­les from dia­be­tic mi­ce: a re­no­pro­tec­ti­ve com­bi­na­tion? Hy­per­ten­sion 2004, 43:1120-1125.

14. So­ler MJ, Wy­soc­ki J, Ye M, et al.: ACE2 in­hi­bi­tion wor­sens glo­me­ru­lar in­ju­ry in as­so­cia­tion with in­cre­ased ACE expres­sion in strep­to­zo­to­cin­-in­du­ced dia­be­tic mi­ce. Kid­ney Int 2007, 72:614-623.

15. Ye M, Wy­soc­ki J, Wil­liam J, et al.: Glo­me­ru­lar lo­ca­li­za­tion and expres­sion of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 and an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me: im­pli­ca­tions for al­bu­mi­nu­ria in dia­be­tes. J Am Soc Ne­ph­rol 2006, 17:3067-3075.

16. Wy­soc­ki J, Ye M, So­ler MJ, et al.: ACE and ACE2 ac­ti­vi­ty in dia­be­tic mi­ce. Dia­be­tes 2006, 55:2132-2139.

17. Vic­kers C, Ha­les P, Kau­shik V, et al.: Hy­dro­ly­sis of bio­lo­gi­cal pep­ti­des by hu­man an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me­-re­la­ted car­bo­xy­pep­ti­da­se. J Biol Chem 2002, 277:14838-14843.

18. Su Z, Zim­pel­mann J, Burns KD: An­gio­ten­sin­-(1-7) in­hi­bits an­gio­ten­sin II­-sti­mu­la­ted pho­spho­ry­la­tion of MAP ki­na­ses in pro­xi­mal tu­bu­lar cells. Kid­ney Int 2006, 69:2212-2218.

19. Fer­ra­rio CM, Jes­sup J, Gal­la­gher PE, et al.: Ef­fects of re­nin­-an­gio­ten­sin sys­tem bloc­ka­de on re­nal an­gio­ten­sin­-(1-7) for­ming en­zy­mes and re­cep­tors. Kid­ney Int 2005, 68:2189-2196.

20. Ela­sed KM, Cun­ha TS, Gur­ley SB, et al.: New mass spec­tro­me­tric as­say for an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 ac­ti­vi­ty. Hy­per­ten­sion 2006, 47:1010-1017.

21. Shal­to­ut HA, We­stwo­od BM, Ave­rill DB, et al.: An­gio­ten­sin me­ta­bo­lism in re­nal pro­xi­mal tu­bu­les, uri­ne, and se­rum of she­ep: evi­den­ce for ACE2­-de­pen­dent pro­ces­sing of an­gio­ten­sin II. Am J Phy­siol Re­nal Phy­siol 2007, 292:F82­-F91.

22. Li N, Zim­pel­mann J, Cheng K, et al.: The ro­le of an­gio­ten­sin co­nver­ting en­zy­me 2 in the ge­ne­ra­tion of an­gio­ten­sin 1-7 by rat pro­xi­mal tu­bu­les. Am J Phy­siol Re­nal Phy­siol 2005, 288:F353­-F362.

23. Oca­ran­za MP, Go­doy I, Ja­lil JE, et al.: Ena­la­pril at­te­nu­ates do­wn­re­gu­la­tion of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 in the la­te pha­se of ven­tri­cu­lar dys­func­tion in my­ocar­dial in­farc­ted rat. Hy­per­ten­sion 2006, 48:572-578.

24. Fer­ra­rio CM, Jes­sup J, Chap­pell MC, et al.: Ef­fect of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me in­hi­bi­tion and an­gio­ten­sin II re­cep­tor bloc­kers on car­diac an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2. Cir­cu­la­tion 2005, 111:2605-2610.

25. Bur­rell LM, Ri­sva­nis J, Ku­bo­ta E, et al.: My­ocar­dial in­farc­tion in­cre­ases ACE2 expres­sion in rat and hu­mans. Eur He­art J 2005, 26:369-375.

26. Do­no­ghue M, Wa­ki­mo­to H, Ma­gu­ire CT, et al.: He­art block, ven­tri­cu­lar ta­chy­car­dia, and sud­den de­ath in ACE2 trans­ge­nic mi­ce with do­wn­re­gu­la­ted con­ne­xins. J Mol Cell Car­diol 2003, 35:1043-1053.

27. Do­uglas GC, O’Bry­an MK, Hed­ger MP, et al.: The no­vel an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me (ACE) ho­mo­log, ACE2, is se­lec­ti­ve­ly expres­sed by adult Ley­dig cells of the te­stis. En­do­cri­no­lo­gy 2004, 145:4703-4711.

28. Hu­ang L, Se­xton DJ, Sko­ger­son K, et al.: No­vel pep­ti­de in­hi­bi­tors of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2. J Biol Chem 2003, 278:15532-15540.

29. Ri­vie­re G, Mi­chaud A, Bre­ton C, et al.: An­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 (ACE2) and ACE ac­ti­vi­ties di­splay tis­sue­-spe­ci­fic sen­si­ti­vi­ty to un­der­nu­tri­tion­-pro­gram­med hy­per­ten­sion in the adult rat. Hy­per­ten­sion 2005, 46:1169-1174.

30. Ri­ce GI, Jo­nes AL, Grant PJ, et al.: Cir­cu­la­ting ac­ti­vi­ties of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me, its ho­mo­log, an­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me 2, and ne­pri­ly­sin in a fa­mi­ly stu­dy. Hy­per­ten­sion 2006, 48:914-920.

31. Lam­bert DW, Yar­ski M, War­ner FJ, et al.: Tu­mor ne­cro­sis fac­tor­-al­pha co­nver­ta­se (ADA­M17) me­dia­tes re­gu­la­ted ec­to­do­ma­in shed­ding of the se­ve­re­-acu­te re­spi­ra­to­ry syn­dro­me­-co­ro­na­vi­rus (SARS­-CoV) re­cep­tor, an­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me­-2 (ACE2). J Biol Chem 2005, 280:30313-30319.

32. War­ner FJ, Lew RA, Smith AI, et al.: An­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 (ACE2), but not ACE, is pre­fe­ren­tial­ly lo­ca­li­zed to the api­cal sur­fa­ce of po­la­ri­zed kid­ney cells. J Biol Chem 2005, 280:39353-39362.

33. Ti­kel­lis C, John­ston CI, For­bes JM, et al.: Cha­rac­te­ri­za­tion of re­nal an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 in dia­be­tic ne­ph­ro­pa­thy. Hy­per­ten­sion 2003, 41:392-397.

34. Bro­sni­han KB, Ne­ves LA, Joy­ner J, et al.: En­han­ced re­nal im­mu­no­cy­to­che­mi­cal expres­sion of ANG­-(1–7) and ACE2 du­ring pre­gnan­cy. Hy­per­ten­sion 2003, 42:749-753.

35. Le­ly AT, Ham­ming I, van Go­or H, Na­vis GJ: Re­nal ACE2 expres­sion in hu­man kid­ney di­se­ase? J Pa­thol 2004, 204:587-593.

36. Wy­soc­ki J, So­ler MJ, Ye M, Ba­tl­le D: ACE2 is cri­ti­cal­ly im­por­tant for an­gio­ten­sin II me­ta­bo­lism in po­do­cy­tes. J Am Soc Ne­ph­rol 2006, 17:TH­-PO­877.

37. Ve­lez JC, Bland AM, Ar­thur JM, et al.: Cha­rac­te­ri­za­tion of re­nin­-an­gio­ten­sin sys­tem en­zy­me ac­ti­vi­ties in cul­tu­red mo­use po­do­cy­tes. Am J Phsiol Re­nal Phy­siol 2007, 293:F398­-F407.

38. Ham­ming I, Co­oper ME, Ha­ag­mans BL, et al.: The emer­ging ro­le of ACE2 in phy­sio­lo­gy and di­se­ase. J Pa­thol 2007, 212:1-11.

39. Oudit GY, He­rzen­berg AM, Kas­si­ri Z, et al.: Loss of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me­-2 le­ads to the la­te de­ve­lop­ment of an­gio­ten­sin II­-de­pen­dent glo­me­ru­lo­sc­le­ro­sis. Am J Pa­thol 2006, 168:1808-1820.

40. Wong DW, Oudit GY, Re­ich H, et al.: Loss of an­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me­-2 (Ace2) ac­ce­le­ra­tes dia­be­tic kid­ney in­ju­ry. Am J Pa­thol 2007, 171:438-451.

41. Crac­ko­wer MA, Sa­rao R, Oudit GY, et al.: An­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me 2 is an es­sen­tial re­gu­la­tor of he­art func­tion. Na­tu­re 2002, 417:822-828.

42. Ti­kel­lis C, Co­oper ME, Bial­kow­ski K, et al.: De­ve­lop­men­tal expres­sion of ACE2 in the SHR kid­ney: a ro­le in hy­per­ten­sion? Kid­ney Int 2006, 70:34-41.

43. Zhong J, Yan Z, Liu D, et al.: As­so­cia­tion of an­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me 2 ge­ne A/G po­ly­mor­phism and ele­va­ted blo­od pres­su­re in Chi­ne­se pa­tients with me­ta­bo­lic syn­dro­me. J Lab Clin Med 2006, 147:91-95.

44. Hu­ang W, Yang W, Wang Y, et al.: As­so­cia­tion stu­dy of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 ge­ne (ACE2) po­ly­mor­phi­sms and es­sen­tial hy­per­ten­sion in nor­thern Han Chi­ne­se. J Hum Hy­per­tens 2006, 20:968-971.

45. Fan X, Wang Y, Sun K, et al.: Po­ly­mor­phi­sms of ACE2 ge­ne are as­so­cia­ted with es­sen­tial hy­per­ten­sion and an­ti­hy­per­ten­si­ve ef­fects of Cap­to­pril in wo­men. Clin Phar­ma­col Ther 2007, 82:187-196.

46. Ben­ja­field AV, Wang WY, Mor­ris BJ: No as­so­cia­tion of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 ge­ne (ACE2) po­ly­mor­phi­sms with es­sen­tial hy­per­ten­sion. Am J Hy­per­tens 2004, 17:624-628.

47. Lieb W, Graf J, Götz A, et al.: As­so­cia­tion of an­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me 2 (ACE2) ge­ne po­ly­mor­phi­sms with pa­ra­me­ters of left ven­tri­cu­lar hy­per­tro­phy in men. Re­sults of the MO­NI­CA Au­gs­burg echo­car­dio­gra­phic sub­stu­dy. J Mol Med 2006, 84:88-96.

48. Wa­ka­ha­ra S, Ko­no­shi­ta T, Mi­zu­no S, et al.: Sy­ner­gi­stic expres­sion of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me (ACE) and ACE2 in hu­man re­nal tis­sue and con­fo­un­ding ef­fects of hy­per­ten­sion on the ACE to ACE2 ra­tio. En­do­cri­no­lo­gy 2007, 148:2453-2457.

49. Joy­ner J, Ne­ves LA, Gran­ger JP, et al.: Tem­po­ral­-spa­tial expres­sion of ANG­-(1-7) and an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 in the kid­ney of nor­mal and hy­per­ten­si­ve pre­gnant rats. Am J Phy­siol Re­gul In­tegr Comp Phy­siol 2007, 293:R169­-R177.

50. Gur­ley SB, Al­l­red A, Le TH, et al.: Al­te­red blo­od pres­su­re re­spon­ses and nor­mal car­diac phe­no­ty­pe in ACE2­-null mi­ce. J Clin In­vest 2006, 116:2218-2225.

51. Ye M, Wy­soc­ki J, Ro­dri­gu­ez E, et al.: Re­com­bi­nant ACE2 at­te­nu­ates an­gio­ten­sin II in­du­ced hy­per­ten­sion. Hy­per­ten­sion 2007, 50:LB10.

Komentarz

prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko, Klinika Nefrologii i Transplantologii z Oddziałem Dializ UM, Białystok

Układ re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na­-al­do­ste­ron (RAA) od­gry­wa pod­sta­wo­wą ro­lę w utrzy­ma­niu ho­me­osta­zy ukła­du krą­że­nia z uwa­gi na wpływ na ob­ję­tość prze­strze­ni mię­dzy­ko­mór­ko­wej, go­spo­dar­kę so­do­wą, na­pię­cie mię­śni gład­kich ścian tęt­nic oraz z po­wo­du tro­ficz­nych efek­tów dzia­ła­nia an­gio­ten­sy­ny II (Ang II) i al­do­ste­ro­nu. Nad­mier­na ak­ty­wa­cja te­go ukła­du ma istot­ne zna­cze­nie w pa­to­ge­ne­zie nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go, prze­ro­stu le­wej ko­mo­ry mię­śnia ser­co­we­go, prze­bu­do­wy tęt­nic, ne­fro­pa­tii i miaż­dży­cy, co w kon­se­kwen­cji pro­wa­dzi do po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych pod po­sta­cią za­wa­łów mię­śnia ser­co­we­go, nie­wy­dol­no­ści ser­ca lub uda­rów mó­zgu.

Fi­zjo­lo­gia ukła­du RAA jest dość skom­pli­ko­wa­na i ostat­nie la­ta przy­no­szą co­raz to no­we in­for­ma­cje do­ty­czą­ce je­go po­szcze­gól­nych skła­do­wych. Na po­cząt­ku XXI w. zi­den­ty­fi­ko­wa­no pierw­szy ludz­ki ho­mo­log en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go an­gio­ten­sy­nę – ACE2, któ­re­go gen ko­du­ją­cy znaj­du­je się na chro­mo­so­mie X. ACE2 po­cząt­ko­wo wy­kry­to w ser­cu, ner­kach i ją­drach, a w mniej­szych ilo­ściach tak­że w je­li­cie i jaj­ni­kach. ACE2 ja­ko kar­bok­sy­pep­ty­da­za po­wo­du­je prze­kształ­ca­nie an­gio­ten­sy­ny II w Ang 1-7 oraz an­gio­ten­sy­ny I  w Ang 1-9. Ang 1-7 ma dzia­ła­nie na­czy­nio­roz­sze­rza­ją­ce. Za­tem ACE2, prze­kształ­ca­jąc Ang II, za­po­bie­ga gro­ma­dze­niu się Ang II, któ­ra ma dzia­ła­nie na­czy­nio­skur­czo­we, a przy­czy­nia się do po­wsta­nia Ang 1-7 o dzia­ła­niu prze­ciw­staw­nym. ACE2 mo­że tak­że odłą­czać C­-koń­co­wy frag­ment ape­li­ny, sub­stan­cji dzia­ła­ją­cej ino­tro­po­wo do­dat­nio i zmniej­sza­ją­cej na­pię­cie na­czy­nio­ru­cho­we, po­wo­du­jąc hy­dro­li­zę pep­ty­dów ape­li­ny­-13 i ape­li­ny­-36.

Po­ja­wia się co­raz wię­cej do­wo­dów na udział ape­li­ny w pa­to­fi­zjo­lo­gii ukła­du ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go.1 Fol­des i wsp.2 wy­ka­za­li, że ape­li­na od­gry­wa ro­lę w pa­to­fi­zjo­lo­gii nie­wy­dol­no­ści ser­ca; stę­że­nia ape­li­ny by­ły istot­nie wyż­sze we krwi oraz w le­wym przed­sion­ku u cho­rych z prze­wle­kłą nie­wy­dol­no­ścią ser­ca. Ash­ley i wsp.3 do­wie­dli, iż ape­li­na po­wo­du­je re­duk­cję za­rów­no ob­cią­że­nia wstęp­ne­go i na­stęp­cze­go, jak i zwięk­sze­nie re­zer­wy skur­czo­wej bez ob­ja­wów prze­ro­stu mię­śnia ser­co­we­go. Nie wia­do­mo za­tem, czy dzia­ła­nie ACE2 jest w tym aspek­cie ko­rzyst­ne, tym bar­dziej że – jak wy­ka­za­no w ostat­nio opu­bli­ko­wa­nych ba­da­niach – bio­lo­gicz­na ro­la ACE zde­cy­do­wa­nie wy­kra­cza po­za układ krą­że­nia.4 W nie­daw­no przed­sta­wio­nej pra­cy pod­kre­śla się ro­lę en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go np. w mo­du­la­cji ukła­du im­mu­no­lo­gicz­ne­go, a po­nad­to ple­otro­po­we dzia­ła­nie le­ków ha­mu­ją­cych układ RAA, ta­kie jak zmniej­sze­nie stre­su oksy­da­cyj­ne­go, sta­nu za­pal­ne­go czy prze­bu­do­wa na­czyń.4

Jan Wy­soc­ki z ze­spo­łem przed­sta­wi­li moż­li­wą ro­lę ACE2 w pa­to­ge­ne­zie nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go w cho­ro­bach ne­rek. Uwa­ża­ją, iż zmniej­szo­na ak­tyw­ność ACE2, sa­ma lub w po­łą­cze­niu ze zwięk­szo­ną ak­tyw­no­ścią ACE, mo­że mieć zna­cze­nie w obu tych sta­nach. Jest to bar­dzo cie­ka­wa kon­cep­cja, acz­kol­wiek – bio­rąc pod uwa­gę zło­żo­ną pa­to­ge­ne­zę nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go i nie­ste­ty ko­niecz­ność po­li­te­ra­pii – sta­no­wi tyl­ko jed­ną z wie­lu hi­po­tez. Wzrost stę­że­nia Ang 1-7 pod wpły­wem in­hi­bi­to­rów ACE istot­nie przy­czy­nia się do roz­sze­rze­nia na­czyń i ha­mo­wa­nia pro­li­fe­ra­cji,5 co mo­że wpi­sy­wać się w kon­cep­cję au­to­rów ko­men­to­wa­ne­go ar­ty­ku­łu.6 Lo­ka­li­za­cja ACE2 w kłę­busz­ku i cew­kach jest tkan­ko­wo spe­cy­ficz­na. W ostat­nio opu­bli­ko­wa­nej pra­cy te­go ze­spo­łu wy­ka­za­no, że w tęt­nicz­kach ner­ko­wych ACE znaj­du­je się w war­stwie śród­błon­ko­wej, pod­czas gdy ACE2 jest zlo­ka­li­zo­wa­ne w czę­ści środ­ko­wej (tu­ni­ca me­dia).7 Do­wie­dzio­no tak­że, iż wzrost eks­pre­sji ACE2 w na­czy­niach ner­ko­wych wzra­sta po po­da­niu tel­mi­sar­ta­nu – an­ta­go­ni­sty re­cep­to­ra AT1 dla Ang II. Mo­że to le­żeć u pod­staw te­ra­peu­tycz­ne­go dzia­ła­nia sar­ta­nów, gdyż wzrost ak­tyw­no­ści ACE2 pro­wa­dzi do zwięk­szo­nej de­gra­da­cji Ang II. W ko­lej­nej pra­cy po­glą­do­wej (opu­bli­ko­wa­nej trzy mie­sią­ce póź­niej) ten sam ze­spół jesz­cze raz pod­su­mo­wał wy­ni­ki swo­ich ba­dań i wy­cią­gnął wnio­sek, że wzrost ak­tyw­no­ści ACE2 mo­że przy­no­sić efek­ty te­ra­peu­tycz­ne w cho­ro­bach ne­rek i nad­ci­śnie­niu.8 Kon­cep­cja ta znaj­du­je po­twier­dze­nie w wy­ni­kach ba­da­nia fa­zy IIa do­ty­czą­ce­go szcze­pion­ki prze­ciw­ko Ang II (CY­T006­-An­gQb­-a) opar­tej na czą­stecz­ce po­dob­nej do wi­ru­sa, któ­ra w ten spo­sób ma wpły­wać na ob­ni­że­nie ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go krwi.9 W 14-ty­go­dnio­wej ob­ser­wa­cji wy­ka­za­no, że po­da­nie 300 μg szcze­pion­ki po­wo­du­je ob­ni­że­nie ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go krwi u osób z nad­ci­śnie­niem, szcze­gól­nie ra­no. Za­tem układ RAA ma istot­ny zwią­zek z pa­to­ge­ne­zą nad­ci­śnie­nia oraz, jak wy­ka­za­li au­to­rzy w swo­ich pra­cach, z eks­pe­ry­men­tal­ną ne­fro­pa­tią cu­krzy­co­wą. Po­trzeb­ne są dal­sze ba­da­nia, pro­wa­dzo­ne nie tyl­ko na mo­de­lu zwie­rzę­cym, do­ty­czą­ce ne­fro­pa­tii cu­krzy­co­wej, ale tak­że in­nych ne­fro­pa­tii, by uzy­skać wię­cej da­nych na te­mat ro­li ACE2 w tych pa­to­lo­giach. Moż­na by w nich roz­wa­żyć za­sto­so­wa­nie re­kom­bi­no­wa­ne­go ACE2 na mo­de­lu zwie­rzę­cym ne­fro­pa­tii cu­krzy­co­wej i nie­cu­krzy­co­wej, by oce­nić, czy wpły­wa­jąc na ci­śnie­nie tęt­ni­cze i al­bu­mi­nu­rię, spo­wo­du­je on spo­wol­nie­nie pro­gre­sji cho­ro­by ne­rek.

Pi­śmien­nic­two

1. Kle­inz MJ, Da­ven­port AP. Emer­ging ro­les of ape­lin in bio­lo­gy and me­di­ci­ne. Phar­ma­col Ther 2005;107:198-211.

2. Fol­des G, Hor­kay F, Szo­ko­di I, et al. Cir­cu­la­ting and car­diac le­vels of ape­lin, the no­vel li­gand of the or­phan re­cep­tor APJ, in pa­tients with he­art fa­ilu­re. Bio­chem Bio­phys Res Com­mun 2003;308:480-5.

3. Ash­ley EA, Po­wers J, Chen M, et al. The en­do­ge­no­us pep­ti­de ape­lin po­ten­tly im­pro­ves car­diac con­trac­ti­li­ty and re­du­ces car­diac lo­ading in vi­vo. Car­dio­vasc Res 2005;65:73-82.

4. Shen XZ, Xiao HD, Li P, et. al. New in­si­ghts in­to the ro­le of an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me ob­ta­ined from the ana­ly­sis of ge­ne­ti­cal­ly mo­di­fied mi­ce. J Mol Med 2008;86:679-84.

5. Jan­kow­ski P, Sa­far ME, Be­ne­tos A. Ple­io­tro­pic ef­fects of drugs in­hi­bi­ting the re­nin­-an­gio­ten­sin­-al­do­ste­ro­ne sys­tem. Curr Pharm Des 2009;15:571-84.

6. Wy­soc­ki J, Gon­za­lez­-Pa­che­co FR, Ba­tl­le D. An­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2: po­ssi­ble ro­le in hy­per­ten­sion and kid­ney di­se­ase. Curr Hy­epr­tens Rep 2008;10:70-77.

7. So­ler MJ, Ye M, Wy­soc­ki J, et al. Lo­ca­li­za­tion of ACE2 in the re­nal va­scu­la­tu­re: am­pli­fi­ca­tion by an­gio­ten­sin II ty­pe 1 re­cep­tor bloc­ka­de using tel­mi­sar­tan. Am J Phy­siol Re­nal Phy­siol 2009;296:F398­-405.

8. Ba­tl­le D, So­ler MJ, Wy­soc­ki J. New aspects of the re­nin­-an­gio­ten­sin sys­tem: an­gio­ten­sin­-co­nver­ting en­zy­me 2 - a po­ten­tial tar­get for tre­at­ment of hy­per­ten­sion and dia­be­tic ne­ph­ro­pa­thy. Curr Opin Ne­ph­rol Hy­per­tens 2008;17:250-7.

9. Tis­sot AC, Mau­rer P, Nuss­ber­ger J, et al. Ef­fect of im­mu­ni­za­tion aga­inst an­gio­ten­sin II with CY­T006­-An­gQb on am­bu­la­to­ry blo­od pres­su­re: a do­uble­-blind, ran­do­mi­sed, pla­ce­bo­-con­trol­led pha­se IIa stu­dy. Lan­cet 2008;371:821-7.

Do góry