ŚWIĄTECZNA DARMOWA DOSTAWA od 20 grudnia do 8 stycznia! Zamówienia złożone w tym okresie wyślemy od 2 stycznia 2025. Sprawdź >
Wnioski
ACE2 jest jedynym enzymatycznie aktywnym homologiem ACE i odgrywa istotną rolę w utrzymywaniu odpowiedniej równowagi aktywności układu renina-angiotensyna. ACE2 może działać poprzez zapobieganie gromadzeniu się Ang II lub zwiększanie wytwarzania Ang 1-7. Dostępnych jest też coraz więcej danych wskazujących, że zmiany dotyczące ACE2 mogą odgrywać rolę w stanach chorobowych, takich jak eksperymentalna nefropatia cukrzycowa i być może nadciśnienie tętnicze. Zbadanie roli ACE2 w tych dwóch często występujących chorobach oraz ustalenie, czy efekty działania tego enzymu są zależne od Ang II, czy od Ang 1-7 i innych biologicznie aktywnych peptydów, które również są substratami ACE2, otworzy możliwości określenia nowych celów terapeutycznych w nadciśnieniu tętniczym.
Oświadczenie
Nie zgłoszono żadnych potencjalnych konfliktów interesów odnoszących się do tego artykułu.
© Copyright 2009 Current Medicine Group LLC, a division of Springer Science & Business Media LLC i Medical Tribune Polska Sp. z o.o. Wszystkie prawa zastrzeżone w języku polskim i angielskim. Żadna część niniejszej publikacji nie może być gdziekolwiek ani w jakikolwiek sposób wykorzystywana bez pisemnej zgody Current Science Inc. i Medical Tribune Polska Sp. z o.o. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in any information retrieval system, or transmitted in an electronic or other form without prior written permission of Current Medicine Group LLC and Medical Tribune Polska.
Piśmiennictwo
1. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, et al.: A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol Chem 2000, 274:33238-33243.
2. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al.: A novel angiotensin-coverting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts antiogensin I to angiotensin 1-9. Circ Res 2000, 87:E1-E9.
3. Towler P, Staker B, Prasad SG, et al.: ACE2 X-ray structures reveal a large hinge-bending motion important for inhibitor binding and catalysis. J Biol Chem 2004, 279:17996-18007.
4. Guy JL, Jackson RM, Acharya KR, et al.: Angiotensinconverting enzyme-2 (ACE2): comparative modeling of the active site, specificity requirements, and chloride dependence. Biochemistry 2003, 42:13185-13192.
5. Zhang H, Wada J, Hida K, et al.: Collectrin, a collecting duct-specific transmembrane glycoprotein, is a novel homolog of ACE2 and is developmentally regulated in embryonic kidneys. J Biol Chem 2001, 276:17132-17139.
6. Danilczyk U, Sarao R, Remy C, et al.: Essential role for collectrin in renal amino acid transport. Nature 2006, 444:1088-1091.
7. Malakauskas SM, Quan H, Fields TA, et al.: Aminoaciduria and altered renal expression of luminal amino acid transporters in mice lacking novel gene collectrin. Am J Physiol Renal Physiol 2007, 292:F533-F544.
8. Zhang Y, Wada J, Yasuhara A, et al.: The role for HNF-1beta–targeted collectrin in maintenance of primary cilia and cell polarity in collecting duct cells. PLoS ONE 2007, 2:e414.
9. Rella M, Elliot JL, Revett TJ, et al.: Identification and characterisation of the angiotensin converting enzyme-3 (ACE3) gene: a novel mammalian homologue of ACE. BMC Genomics 2007, 8:194.
10. Danilczyk U, Penninger JM: Angiotensin-converting enzyme II in the heart and the kidney. Circ Res 2006, 98:463-471.
11. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al.: A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005, 11:875-879.
12. Imai Y, Kuba K, Rao S, et al.: Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature 2005, 436:112-116.
13. Ye M, Wysocki J, Naaz P, et al.: Increased ACE2 and decreased ACE protein in renal tubules from diabetic mice: a renoprotective combination? Hypertension 2004, 43:1120-1125.
14. Soler MJ, Wysocki J, Ye M, et al.: ACE2 inhibition worsens glomerular injury in association with increased ACE expression in streptozotocin-induced diabetic mice. Kidney Int 2007, 72:614-623.
15. Ye M, Wysocki J, William J, et al.: Glomerular localization and expression of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J Am Soc Nephrol 2006, 17:3067-3075.
16. Wysocki J, Ye M, Soler MJ, et al.: ACE and ACE2 activity in diabetic mice. Diabetes 2006, 55:2132-2139.
17. Vickers C, Hales P, Kaushik V, et al.: Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase. J Biol Chem 2002, 277:14838-14843.
18. Su Z, Zimpelmann J, Burns KD: Angiotensin-(1-7) inhibits angiotensin II-stimulated phosphorylation of MAP kinases in proximal tubular cells. Kidney Int 2006, 69:2212-2218.
19. Ferrario CM, Jessup J, Gallagher PE, et al.: Effects of renin-angiotensin system blockade on renal angiotensin-(1-7) forming enzymes and receptors. Kidney Int 2005, 68:2189-2196.
20. Elased KM, Cunha TS, Gurley SB, et al.: New mass spectrometric assay for angiotensin-converting enzyme 2 activity. Hypertension 2006, 47:1010-1017.
21. Shaltout HA, Westwood BM, Averill DB, et al.: Angiotensin metabolism in renal proximal tubules, urine, and serum of sheep: evidence for ACE2-dependent processing of angiotensin II. Am J Physiol Renal Physiol 2007, 292:F82-F91.
22. Li N, Zimpelmann J, Cheng K, et al.: The role of angiotensin converting enzyme 2 in the generation of angiotensin 1-7 by rat proximal tubules. Am J Physiol Renal Physiol 2005, 288:F353-F362.
23. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al.: Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension 2006, 48:572-578.
24. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al.: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005, 111:2605-2610.
25. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al.: Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J 2005, 26:369-375.
26. Donoghue M, Wakimoto H, Maguire CT, et al.: Heart block, ventricular tachycardia, and sudden death in ACE2 transgenic mice with downregulated connexins. J Mol Cell Cardiol 2003, 35:1043-1053.
27. Douglas GC, O’Bryan MK, Hedger MP, et al.: The novel angiotensin-converting enzyme (ACE) homolog, ACE2, is selectively expressed by adult Leydig cells of the testis. Endocrinology 2004, 145:4703-4711.
28. Huang L, Sexton DJ, Skogerson K, et al.: Novel peptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme 2. J Biol Chem 2003, 278:15532-15540.
29. Riviere G, Michaud A, Breton C, et al.: Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and ACE activities display tissue-specific sensitivity to undernutrition-programmed hypertension in the adult rat. Hypertension 2005, 46:1169-1174.
30. Rice GI, Jones AL, Grant PJ, et al.: Circulating activities of angiotensin-converting enzyme, its homolog, angiotensinconverting enzyme 2, and neprilysin in a family study. Hypertension 2006, 48:914-920.
31. Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, et al.: Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensinconverting enzyme-2 (ACE2). J Biol Chem 2005, 280:30313-30319.
32. Warner FJ, Lew RA, Smith AI, et al.: Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), but not ACE, is preferentially localized to the apical surface of polarized kidney cells. J Biol Chem 2005, 280:39353-39362.
33. Tikellis C, Johnston CI, Forbes JM, et al.: Characterization of renal angiotensin-converting enzyme 2 in diabetic nephropathy. Hypertension 2003, 41:392-397.
34. Brosnihan KB, Neves LA, Joyner J, et al.: Enhanced renal immunocytochemical expression of ANG-(1–7) and ACE2 during pregnancy. Hypertension 2003, 42:749-753.
35. Lely AT, Hamming I, van Goor H, Navis GJ: Renal ACE2 expression in human kidney disease? J Pathol 2004, 204:587-593.
36. Wysocki J, Soler MJ, Ye M, Batlle D: ACE2 is critically important for angiotensin II metabolism in podocytes. J Am Soc Nephrol 2006, 17:TH-PO877.
37. Velez JC, Bland AM, Arthur JM, et al.: Characterization of renin-angiotensin system enzyme activities in cultured mouse podocytes. Am J Phsiol Renal Physiol 2007, 293:F398-F407.
38. Hamming I, Cooper ME, Haagmans BL, et al.: The emerging role of ACE2 in physiology and disease. J Pathol 2007, 212:1-11.
39. Oudit GY, Herzenberg AM, Kassiri Z, et al.: Loss of angiotensin-converting enzyme-2 leads to the late development of angiotensin II-dependent glomerulosclerosis. Am J Pathol 2006, 168:1808-1820.
40. Wong DW, Oudit GY, Reich H, et al.: Loss of angiotensinconverting enzyme-2 (Ace2) accelerates diabetic kidney injury. Am J Pathol 2007, 171:438-451.
41. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, et al.: Angiotensinconverting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature 2002, 417:822-828.
42. Tikellis C, Cooper ME, Bialkowski K, et al.: Developmental expression of ACE2 in the SHR kidney: a role in hypertension? Kidney Int 2006, 70:34-41.
43. Zhong J, Yan Z, Liu D, et al.: Association of angiotensinconverting enzyme 2 gene A/G polymorphism and elevated blood pressure in Chinese patients with metabolic syndrome. J Lab Clin Med 2006, 147:91-95.
44. Huang W, Yang W, Wang Y, et al.: Association study of angiotensin-converting enzyme 2 gene (ACE2) polymorphisms and essential hypertension in northern Han Chinese. J Hum Hypertens 2006, 20:968-971.
45. Fan X, Wang Y, Sun K, et al.: Polymorphisms of ACE2 gene are associated with essential hypertension and antihypertensive effects of Captopril in women. Clin Pharmacol Ther 2007, 82:187-196.
46. Benjafield AV, Wang WY, Morris BJ: No association of angiotensin-converting enzyme 2 gene (ACE2) polymorphisms with essential hypertension. Am J Hypertens 2004, 17:624-628.
47. Lieb W, Graf J, Götz A, et al.: Association of angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) gene polymorphisms with parameters of left ventricular hypertrophy in men. Results of the MONICA Augsburg echocardiographic substudy. J Mol Med 2006, 84:88-96.
48. Wakahara S, Konoshita T, Mizuno S, et al.: Synergistic expression of angiotensin-converting enzyme (ACE) and ACE2 in human renal tissue and confounding effects of hypertension on the ACE to ACE2 ratio. Endocrinology 2007, 148:2453-2457.
49. Joyner J, Neves LA, Granger JP, et al.: Temporal-spatial expression of ANG-(1-7) and angiotensin-converting enzyme 2 in the kidney of normal and hypertensive pregnant rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007, 293:R169-R177.
50. Gurley SB, Allred A, Le TH, et al.: Altered blood pressure responses and normal cardiac phenotype in ACE2-null mice. J Clin Invest 2006, 116:2218-2225.
51. Ye M, Wysocki J, Rodriguez E, et al.: Recombinant ACE2 attenuates angiotensin II induced hypertension. Hypertension 2007, 50:LB10.
Komentarz
prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko, Klinika Nefrologii i Transplantologii z Oddziałem Dializ UM, Białystok
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa podstawową rolę w utrzymaniu homeostazy układu krążenia z uwagi na wpływ na objętość przestrzeni międzykomórkowej, gospodarkę sodową, napięcie mięśni gładkich ścian tętnic oraz z powodu troficznych efektów działania angiotensyny II (Ang II) i aldosteronu. Nadmierna aktywacja tego układu ma istotne znaczenie w patogenezie nadciśnienia tętniczego, przerostu lewej komory mięśnia sercowego, przebudowy tętnic, nefropatii i miażdżycy, co w konsekwencji prowadzi do powikłań sercowo-naczyniowych pod postacią zawałów mięśnia sercowego, niewydolności serca lub udarów mózgu.
Fizjologia układu RAA jest dość skomplikowana i ostatnie lata przynoszą coraz to nowe informacje dotyczące jego poszczególnych składowych. Na początku XXI w. zidentyfikowano pierwszy ludzki homolog enzymu konwertującego angiotensynę – ACE2, którego gen kodujący znajduje się na chromosomie X. ACE2 początkowo wykryto w sercu, nerkach i jądrach, a w mniejszych ilościach także w jelicie i jajnikach. ACE2 jako karboksypeptydaza powoduje przekształcanie angiotensyny II w Ang 1-7 oraz angiotensyny I w Ang 1-9. Ang 1-7 ma działanie naczyniorozszerzające. Zatem ACE2, przekształcając Ang II, zapobiega gromadzeniu się Ang II, która ma działanie naczynioskurczowe, a przyczynia się do powstania Ang 1-7 o działaniu przeciwstawnym. ACE2 może także odłączać C-końcowy fragment apeliny, substancji działającej inotropowo dodatnio i zmniejszającej napięcie naczynioruchowe, powodując hydrolizę peptydów apeliny-13 i apeliny-36.
Pojawia się coraz więcej dowodów na udział apeliny w patofizjologii układu sercowo-naczyniowego.1 Foldes i wsp.2 wykazali, że apelina odgrywa rolę w patofizjologii niewydolności serca; stężenia apeliny były istotnie wyższe we krwi oraz w lewym przedsionku u chorych z przewlekłą niewydolnością serca. Ashley i wsp.3 dowiedli, iż apelina powoduje redukcję zarówno obciążenia wstępnego i następczego, jak i zwiększenie rezerwy skurczowej bez objawów przerostu mięśnia sercowego. Nie wiadomo zatem, czy działanie ACE2 jest w tym aspekcie korzystne, tym bardziej że – jak wykazano w ostatnio opublikowanych badaniach – biologiczna rola ACE zdecydowanie wykracza poza układ krążenia.4 W niedawno przedstawionej pracy podkreśla się rolę enzymu konwertującego np. w modulacji układu immunologicznego, a ponadto pleotropowe działanie leków hamujących układ RAA, takie jak zmniejszenie stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego czy przebudowa naczyń.4
Jan Wysocki z zespołem przedstawili możliwą rolę ACE2 w patogenezie nadciśnienia tętniczego w chorobach nerek. Uważają, iż zmniejszona aktywność ACE2, sama lub w połączeniu ze zwiększoną aktywnością ACE, może mieć znaczenie w obu tych stanach. Jest to bardzo ciekawa koncepcja, aczkolwiek – biorąc pod uwagę złożoną patogenezę nadciśnienia tętniczego i niestety konieczność politerapii – stanowi tylko jedną z wielu hipotez. Wzrost stężenia Ang 1-7 pod wpływem inhibitorów ACE istotnie przyczynia się do rozszerzenia naczyń i hamowania proliferacji,5 co może wpisywać się w koncepcję autorów komentowanego artykułu.6 Lokalizacja ACE2 w kłębuszku i cewkach jest tkankowo specyficzna. W ostatnio opublikowanej pracy tego zespołu wykazano, że w tętniczkach nerkowych ACE znajduje się w warstwie śródbłonkowej, podczas gdy ACE2 jest zlokalizowane w części środkowej (tunica media).7 Dowiedziono także, iż wzrost ekspresji ACE2 w naczyniach nerkowych wzrasta po podaniu telmisartanu – antagonisty receptora AT1 dla Ang II. Może to leżeć u podstaw terapeutycznego działania sartanów, gdyż wzrost aktywności ACE2 prowadzi do zwiększonej degradacji Ang II. W kolejnej pracy poglądowej (opublikowanej trzy miesiące później) ten sam zespół jeszcze raz podsumował wyniki swoich badań i wyciągnął wniosek, że wzrost aktywności ACE2 może przynosić efekty terapeutyczne w chorobach nerek i nadciśnieniu.8 Koncepcja ta znajduje potwierdzenie w wynikach badania fazy IIa dotyczącego szczepionki przeciwko Ang II (CYT006-AngQb-a) opartej na cząsteczce podobnej do wirusa, która w ten sposób ma wpływać na obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.9 W 14-tygodniowej obserwacji wykazano, że podanie 300 μg szczepionki powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u osób z nadciśnieniem, szczególnie rano. Zatem układ RAA ma istotny związek z patogenezą nadciśnienia oraz, jak wykazali autorzy w swoich pracach, z eksperymentalną nefropatią cukrzycową. Potrzebne są dalsze badania, prowadzone nie tylko na modelu zwierzęcym, dotyczące nefropatii cukrzycowej, ale także innych nefropatii, by uzyskać więcej danych na temat roli ACE2 w tych patologiach. Można by w nich rozważyć zastosowanie rekombinowanego ACE2 na modelu zwierzęcym nefropatii cukrzycowej i niecukrzycowej, by ocenić, czy wpływając na ciśnienie tętnicze i albuminurię, spowoduje on spowolnienie progresji choroby nerek.
Piśmiennictwo
1. Kleinz MJ, Davenport AP. Emerging roles of apelin in biology and medicine. Pharmacol Ther 2005;107:198-211.
2. Foldes G, Horkay F, Szokodi I, et al. Circulating and cardiac levels of apelin, the novel ligand of the orphan receptor APJ, in patients with heart failure. Biochem Biophys Res Commun 2003;308:480-5.
3. Ashley EA, Powers J, Chen M, et al. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo. Cardiovasc Res 2005;65:73-82.
4. Shen XZ, Xiao HD, Li P, et. al. New insights into the role of angiotensin-converting enzyme obtained from the analysis of genetically modified mice. J Mol Med 2008;86:679-84.
5. Jankowski P, Safar ME, Benetos A. Pleiotropic effects of drugs inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system. Curr Pharm Des 2009;15:571-84.
6. Wysocki J, Gonzalez-Pacheco FR, Batlle D. Angiotensin-converting enzyme 2: possible role in hypertension and kidney disease. Curr Hyeprtens Rep 2008;10:70-77.
7. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, et al. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296:F398-405.
8. Batlle D, Soler MJ, Wysocki J. New aspects of the renin-angiotensin system: angiotensin-converting enzyme 2 - a potential target for treatment of hypertension and diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:250-7.
9. Tissot AC, Maurer P, Nussberger J, et al. Effect of immunization against angiotensin II with CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase IIa study. Lancet 2008;371:821-7.