Zaburzenia czynności tarczycy (zarówno nadczynność, jak i niedoczynność) wymagają korekcji.¹⁰ W prospektywnym badaniu obserwacyjnym przywrócenie prawidłowej czynności tarczycy za pomocą leków tyreostatycznych wiązało się z ustąpieniem oftalmopatii Gravesa.²² W badaniach z randomizacją u ok. 15% pacjentów leczenie nadczynności tarczycy w chorobie Gravesa i Basedowa izotopami jodu prowadziło do progresji oftalmopatii,^23,24 podczas gdy tyreostatyki nie zmieniały naturalnego przebiegu tej patologii.²⁴ Czynniki ryzyka progresji oftalmopatii po leczeniu izotopami jodu obejmują palenie papierosów,²⁵ ciężką nadczynność tarczycy (stężenia trijodotyroniny w surowicy ≥5 nmol/l),²³ wysokie stężenia przeciwciał przeciwko receptorowi tyreotropiny²⁶ oraz niekontrolowaną niedoczynność tarczycy po leczeniu izotopami jodu.²⁷ W dwóch badaniach z randomizacją jednoczesne leczenie pacjentów z grupy wysokiego ryzyka prednizonem podawanym doustnie (dawka początkowa 0,3-0,5 mg/kg m.c., stosowanie 1-3 dni po leczeniu izotopami jodu, ze stopniowym zmniejszaniem dawki przez 3 miesiące) zapobiegało progresji choroby i prowadziło do poprawy oftalmopatii Gravesa.^24,28

U wielu chorych z oftalmopatią, u których nadczynność tarczycy leczono izotopami jodu, w tym u pacjentów z oftalmopatią aktywną lub u których występują wymienione wyżej czynniki ryzyka, wskazane jest profilaktyczne stosowanie glikokortykosteroidów.^14,15 W prospektywnym badaniu obserwacyjnym u chorych, którzy już dwa tygodnie po leczeniu izotopami jodu rozpoczęli stosowanie lewotyroksyny (na ogół od 50 µg/24h), ryzyko progresji oftalmopatii Gravesa malało znamiennie w porównaniu z chorymi, u których taką terapię podjęto dopiero po wystąpieniu niedoczynności tarczycy.²⁹ Nie jest jasne, czy chorych z oftalmopatią Gravesa towarzyszącą nadczynność tarczycy należy leczyć tyreostatykami, czy też metodami ablacyjnymi (tzn. usuwając tarczycę, podając izotopy jodu lub za pomocą obu tych metod).

Metody terapii swoiste dla oftalmopatii Gravesa zależą od ciężkości choroby. Łagodna oftalmopatia na ogół nie wymaga dodatkowego leczenia, należy jednak wykorzystywać metody miejscowe (np. substancje nawilżające, maści, soczewki przyciemnione i ograniczające podwójne widzenie) służące kontroli łagodnych objawów.^14,15 W niektórych przypadkach jakość życia pacjenta jest jednak tak upośledzona, że konieczne jest podjęcie takiego leczenia jak w przypadkach cięższej oftalmopatii Gravesa. U ok. 25% chorych dochodzi do progresji od łagodnej do umiarkowanej i ciężkiej oftalmopatii, dlatego pacjentów rutynowo ocenia się co 3-6 miesięcy.^13,30

Steroidoterapia

Chorzy z neuropatią nerwu wzrokowego grożącą utratą wzroku wymagają natychmiastowego leczenia, na ogół glikokortykosteroidami w dużych dawkach podawanymi dożylnie lub doustnie. Choć nie ustalono jednolitego schematu leczenia, często w ramach terapii pierwszego rzutu stosuje się dożylnie metyloprednizolon w dawce 1 g/24h, a iniekcje powtarzane są przez 3 kolejne dni.^14,15 Dalsze leczenie zależy od reakcji. Jeśli po 1-2 tygodniach nie następuje poprawa, pacjenta szybko należy poddać chirurgicznej dekompresji oczodołów.^14,15 W małym badaniu z randomizacją nie stwierdzono znamiennej różnicy w wynikach leczenia między chirurgiczną dekompresją oczodołów wykonaną w ramach leczenia pierwszego rzutu a wstępnym leczeniem glikokortykosteroidami podawanymi dożylnie, po których stosowano doustnie prednizon.³¹

Glikokortykosteroidy stosuje się też w leczeniu oftalmopatii o umiarkowanym do ciężkiego stopnia nasileniu.⁹ W badaniu przeprowadzonym z randomizacją, kontrolowanym placebo podawane dożylnie glikokortykosteroidy (cztery cykle po 500 mg metylopredizolonu przez 3 kolejne dni, z czterotygodniowymi przerwami) skutecznie wyleczyły zmiany zapalne i doprowadziły do korekty ruchów gałek ocznych u pięciu z sześciu pacjentów (83%) w porównaniu z poprawą uzyskaną tylko u jednego spośród dziewięciu chorych (11%) w grupie placebo.³² Często stosuje się glikokortykosteroidy w dużych dawkach (np. prednizolon w dawce ≥40 mg w leczeniu wstępnym),³³ które są następnie stopniowo redukowane, aż do całkowitego odstawienia leku po 4-6 miesiącach. W serii przypadków pacjentów leczonych doustnymi glikokortykosteroidami całkowitą poprawę uzyskano u 63% osób leczonych w ten sposób.⁹ Wyniki dwóch badań z randomizacją^34,35 wykazały, że leczenie glikokortykosteroidami podawanymi dożylnie jest skuteczniejsze niż glikokortykosteroidami stosowanymi doustnie (88% w porównaniu z 63% w jednym badaniu³⁴ i 77% w porównaniu z 51% w drugim³⁵), jest lepiej tolerowane i wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia cech jatrogennego zespołu Cushinga.^34,35 Opisano jednak rzadkie przypadki ciężkiego i ostrego uszkodzenia wątroby (u czterech chorych zakończone zgonem), które wiązano z terapią steroidami w bardzo dużych dawkach.^36,37 Leczenie dożylne należy zatem prowadzić wyłącznie pod ścisłą kontrolą (szczególnie czynności wątroby), w wyspecjalizowanych ośrodkach. Nie ma konsensusu co do optymalnej dawki i schematu leczenia, jednak najczęściej obejmuje on 12 cotygodniowych wlewów metyloprednizolonu, z całkowitą dawką równą 4,5 g (500 mg co tydzień przez 6 tygodni, następnie 250 mg przez 6 tygodni).³⁵ Dawki te są znacznie mniejsze od stosowanych w przeszłości. Schematy przekraczające 8 g, ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby, nie są wskazane.^14,15,38 Doustne glikokortykosteroidy stanowią rozsądną alternatywę, zwłaszcza u pacjentów z chorobą wątroby. Chorych należy ściśle monitorować nie tylko pod kątem zaburzeń ze strony wątroby, lecz także innych działań niepożądanych, jakie mogą towarzyszyć steroidoterapii (np. wzrost ciśnienia tętniczego, hiperglikemia, zaburzenia elektrolitowe, owrzodzenie żołądka i dwunastnicy oraz zakażenia).

Radioterapia przestrzeni zagałkowych

Naświetlanie regionów zagałkowych może stanowić korzystną terapię uzupełniającą, szczególnie gdy zaburzona jest ruchomość gałki ocznej.³⁹ Wykazano, że radioterapia przynosi poprawę u ok. 60% pacjentów,⁹ choć chorzy z pewnymi cechami, w tym z wytrzeszczem, retrakcją powiek i zmianami w tkankach miękkich, mogą odnieść mniejsze korzyści z takiego leczenia.⁴⁰ Najczęściej stosowana dawka całkowita wynosi 20 grejów (Gy) na oko (10 sesji przez 2 tygodnie), aczkolwiek wykazano, że równie skuteczna może być mniejsza dawka całkowita (10 Gy).⁴¹ W badaniu z randomizacją, w którym porównywano radioterapię z leczeniem doustnymi glikokortykosteroidami, skuteczność była podobna i wyniosła ok. 50% dla obu metod leczenia.⁴² Dane z badań przeprowadzonych z randomizacją wskazują, że leczenie za pomocą radioterapii skojarzone z doustnymi glikokortykosteroidami jest skuteczniejsze od każdej z tych metod stosowanych osobno.⁹ Nie wiadomo, czy podobne wyniki otrzymalibyśmy, podając glikokortykosteroidy dożylnie, a nie doustnie. Radioterapia nie jest wskazana u chorych <35 r.ż. (ze względu na możliwe odległe działanie rakotwórcze) oraz u osób z retinopatią cukrzycową lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (ze względu na możliwość dodatkowego uszkodzenia siatkówki).^14,15 Jak dotąd nie opisano przypadków występowania nowotworów u chorych z oftalmopatią leczonych za pomocą radioterapii.

Inne farmakoterapie

W badaniach z randomizacją nie wykazano korzyści z leczenia oftalmopatii Gravesa analogami somatostatyny (oktreotydem i lanreotydem).⁴³ Nieliczne dane wskazują na skuteczność leczenia niespecyficznymi immunoglobulinami ludzkimi podawanymi dożylnie.⁴³ Cyklosporyna, choć – jak wykazano w badaniu z randomizacją – jest mniej skuteczna niż doustne glikokortykosteroidy, to jej dołączenie pozwala na zmniejszenie dawek glikokortykosteroidów.⁴⁴ Wstępne dane wskazują, że w terapii oftalmopatii Gravesa skuteczne mogą być leki modulujące odpowiedź układu odpornościowego, takie jak rytuksymab^45,46 lub inhibitory TNF-α.⁴⁷ W otwartym badaniu działanie rytuksymabu u chorych z oftalmopatią Gravesa było podobne do obserwowanego we wcześniejszych badaniach, w których stosowano glikokortykosteroidy podawane dożylnie.⁴⁶

Leczenie chirurgiczne

W przypadku neuropatii nerwu wzrokowego grożącej utratą wzroku, gdy duże dawki glikokortykosteroidów nie prowadzą do ustąpienia objawów w ciągu 1-2 tygodni, konieczna jest chirurgiczna dekompresja oczodołu.^14,15,31 Jeśli wzrok jest zagrożony w wyniku bardzo dużego ryzyka uszkodzenia rogówki (na ogół związanego z ciężkim wytrzeszczem i niedomykalnością powiek), a leczenie miejscowe i zamknięcie powiek nie prowadzą do szybkiej, znamiennej poprawy, wskazana jest chirurgiczna dekompresja oczodołu, by ograniczyć keratopatię.^14,15 Zabieg chirurgiczny (obejmujący chirurgię mięśni zewnątrzgałkowych w celu poprawy ich czynności oraz operację powieki w celu korekcji jej retrakcji) może ograniczyć powodowane oftalmopatią Gravesa zniekształcenia anatomiczne.⁴⁸ Należy go przeprowadzić, gdy oftalmopatia pozostaje nieaktywna przez co najmniej 6 miesięcy.^14,15 Chirurgicznej dekompresji oczodołu można dokonać za pomocą różnych technik operacyjnych, które szczegółowo opisano w innych publikacjach.⁴⁹ Jeśli w danym przypadku stabilnie nieaktywnej oftalmopatii Gravesa konieczne będzie przeprowadzenie szeregu zabiegów, pierwszym powinna być dekompresja, następnie korekta zeza i wreszcie zabieg korekcji powiek.^14,15 Taki chirurgiczny zabieg rehabilitacyjny można wykonać w przypadku długotrwałej oftalmopatii Gravesa.⁵⁰

Obszary niezbadane

Właściwe wykorzystanie izotopów jodu w leczeniu nadczynności tarczycy u chorych z oftalmopatią Gravesa nie zostało dokładnie określone. Niektórzy specjaliści u chorych z czynną postacią choroby jako terapię pierwszego rzutu zalecają leki tyreostatyczne.⁵¹ Leczenie radioizotopami jodu należy zaś wdrożyć później, gdy oftalmopatia pozostaje w postaci nieczynnej i gdy zawiodą tyreostatyki. Wyniki badania z randomizacją, w którym porównywano wczesne, całkowite usunięcie tarczycy (wycięcie gruczołu z następczym leczeniem izotopami jodu) z niemal całkowitym wycięciem tarczycy u chorych z łagodną do umiarkowanej oftalmopatią Gravesa leczonych glikokortykosteroidami podawanymi dożylnie wskazały, że totalna tyreidektomia wiązała się z lepszymi wynikami terapii, choć różnice między grupami z klinicznego punktu widzenia były niewielkie.⁵²

U chorych leczonych izotopami jodu na ogół zaleca się profilaktykę doustnymi glikokortykosteroidami, jednak właściwy moment wdrożenia takiej terapii oraz dawka i czas leczenia nie zostały określone. Skuteczność profilaktyki prowadzonej z zastosowaniem prednizonu w mniejszych dawkach przez <3 miesiące i w większych dawkach podawanych dłużej może być zbliżona.

Dysponujemy dowodami wskazującymi na lepszą skuteczność glikokortykosteroidów podawanych dożylnie w porównaniu z glikokortykosteroidami doustnymi w leczeniu czynnej oftalmopatii Gravesa, optymalny schemat terapii lekami tej grupy nie został jednak opracowany. Nie jest jasne, czy dodanie radioterapii do leczenia glikokortykosteroidami podawanymi dożylnie poprawi skuteczność terapii w porównaniu ze stosowaniem samych leków. Brakuje badań z randomizacją, w których porównywano by wczesne stosowanie leków oddziałujących na patomechanizm choroby (np. rytuksymab), ze stosowanymi obecnie standardowymi metodami terapii.

Wskazania

Jak dotąd specjalistyczne towarzystwa naukowe nie opracowały zaleceń dotyczących postępowania w oftalmopatii Gravesa. Niedawno European Group on Graves’ Orbitopathy, w skład której wchodzą endokrynolodzy i okuliści z ośmiu państw europejskich, przedstawiła konsensus dotyczący postępowania w tej chorobie;^14,15 ponieważ przeprowadzono niedużą liczbę badań z randomizacją, dokument ten w znacznym stopniu oparty jest na opinii eksperckiej. Obecne zalecenia w dużej mierze pokrywają się z zaleceniami zawartymi w tym stanowisku.

Wnioski i zalecenia

Pacjentka opisana na wstępie tej pracy choruje na nadczynność tarczycy w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa i umiarkowaną do ciężkiej czynną oftalmopatię, do której rozwoju doszło niedawno. Konieczne są dokładne badania oka, najlepiej przeprowadzone w specjalistycznym ośrodku lub zarówno przez endokrynologa, jak i okulistę, którzy mają doświadczenie w postępowaniu z tym powikłaniem. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny oczodołów dostarczą informacji na temat zajęcia mięśni zewnątrzgałkowych i możliwego ucisku na nerw wzrokowy. Palenie jest związane z większym ryzykiem progresji oftalmopatii Gravesa, dlatego powinno się nakłonić pacjentkę do zerwania z nałogiem. Należy przepisać preparat tzw. sztucznych łez.