Tiazolidynediony

Tiazolidynediony są agonistami receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPARγ). Wpływają one korzystnie na wrażliwość tkanek na insulinę, profil lipidowy i kontrolę glikemii. Stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością serca budzi obawy, ponieważ powodują one retencję płynów i przyrost masy ciała. Dotyczy to zwłaszcza stosowania tiazolidynedionów razem z insuliną. Wskazywano również, że rozyglitazon może zwiększać ryzyko zawału mięśnia sercowego u pacjentów z cukrzycą, ale tego związku nigdy definitywnie nie udowodniono.⁸ W kilku kontrolowanych próbach klinicznych przeprowadzonych z randomizacją, badaniach kohortowych i metaanalizach wykazano, że tiazolidynediony zwiększają częstość występowania retencji płynów lub niewydolności serca u chorych na cukrzycę.⁹ Stopień, w jakim tiazolidynediony powodują po prostu retencję płynów, a w jakim rzeczywiście wywołują objawową niewydolność serca, jest nieznany. W większości opublikowanych prób klinicznych nie dokonywano prospektywnej oceny czynności lewej komory lub stężenia peptydu natriuretycznego typu B. Z badań przeprowadzonych z randomizacją wynika jednak, że chociaż tiazolidynediony nie wpływają na czynność lewej komory, ich stosowanie może wiązać się ze wzrostem stężenia peptydu natriuretycznego typu B.^10,11 Prawdopodobnie przynajmniej u niektórych pacjentów tiazolidynediony powodują retencję płynów, która sprawia, że dotychczas subkliniczna dysfunkcja lewej komory przekształca się w objawową niewydolność serca.

Jakie dowody przemawiają za stosowaniem tiazolidynedionów u pacjentów z niewydolnością serca?

Pacjentów z niewydolnością serca wyłączano z większości kontrolowanych prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją, w których oceniano bezpieczeństwo i skuteczność tiazolidynedionów w cukrzycy. Z przeglądu systematycznego i metaanalizy dotyczącej tego zagadnienia wynika, że chociaż leczenie tiazolidynedionami prowadzi do zwiększonego ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca (łączny iloraz szans [OR] 1,13; 95% CI 1,04-1,22), stosowanie tych leków wiąże się z redukcją umieralności ogólnej (łączny OR 0,83; 95% CI 0,71-0,97) w porównaniu z innymi metodami terapii.¹² Dane te, pochodzące z badań obserwacyjnych, nie przesądzają jednoznacznie o skuteczności i bezpieczeństwie tiazolidynedionów.

Czy tiazolidynodiony są przeciwwskazane w niewydolności serca?

Według FDA stosowanie tiazolidynodionów jest przeciwwskazane u pacjentów z objawową niewydolnością serca w III lub IV klasie czynnościowej według skali New York Heart Association (NYHA). Zaleca się również, aby leki te stosować ostrożnie u pacjentów w I lub II klasie czynnościowej według NYHA.¹³

Insulina

Insulinę stosuje się, kiedy doustne leczenie przeciwcukrzycowe nie pozwala osiągnąć odpowiedniej kontroli glikemii. Ponieważ wykazano, że insulina rozszerza tętnice w mięśniach szkieletowych u pacjentów z niewydolnością serca, niektórzy autorzy postulowali, że mógłby to być godny rozważenia lek umożliwiający uzyskiwanie kontroli glikemii w tej grupie pacjentów. Obawy budzi jednak to, że insulina powoduje przyrost masy ciała i zwiększa retencję sodu, a w pojedynczych doniesieniach opisywano wystąpienie niewydolności serca u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z jej zastosowaniem.

Jakie dowody przemawiają za stosowaniem insuliny u pacjentów z niewydolnością serca?

Nie przeprowadzono żadnego dużego kontrolowanego badania klinicznego z randomizacją, którego celem byłaby ocena skuteczności stosowania insuliny u pacjentów z niewydolnością serca. W kilku wykonanych post hoc analizach danych z prób klinicznych i badań kohortowych stwierdzono, że pacjenci leczeni insuliną są bardziej zagrożeni zgonem niż pacjenci otrzymujący inne leki przeciwcukrzycowe.^14,15 Na przykład w badaniu Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) ryzyko zgonu wśród chorych na cukrzycę leczonych insuliną było większe niż wśród tych, u których nie stosowano tego leku (odpowiednio HR 1,80; 95% CI 1,56-2,08 oraz HR 1,50; 95% CI 1,34-1,68). Można jednak przypuszczać, że to nie insulina jest bezpośrednio odpowiedzialna za większe ryzyko zgonu, ale leczenie nią było prawdopodobnie wskaźnikiem dłuższego trwania cukrzycy oraz obecności bardziej nasilonej choroby dużych naczyń.

Czy insulina powinna być stosowana u pacjentów z niewydolnością serca?

Mimo że istnieje związek między stosowaniem insuliny a gorszym rokowaniem u pacjentów z niewydolnością serca, nie oznacza to, że tego leku nie należy stosować. Wskazane byłoby przeprowadzenie prospektywnych badań klinicznych.

Inhibitory α-glukozydazy

Ta grupa leków hamuje enzym jelitowy – α-glukozydazę – zapobiegając w ten sposób rozkładowi węglowodanów złożonych do glukozy. Prowadzi to do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi. Leki te mogą być stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Nie przeprowadzono badań, w których oceniano by ich korzystne lub szkodliwe efekty działania u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca.

Leki modulujące układ inkretyn

W ostatnich latach opracowano wiele nowych leków przeznaczonych do leczenia cukrzycy. W przypadku pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą najbardziej interesującą grupą terapeutyczną są modulatory układu inkretyn. Inkretyny to peptydy jelitowe wydzielane w reakcji na spożycie posiłku, a celem ich działania jest zmniejszenie poposiłkowej hiperglikemii. Peptyd glukagonopodobny typu 1 (GLP-1) jest inkretyną, która pobudza wydzielanie insuliny przez komórki β-trzustki w sposób zależny od stężenia glukozy (tj. stymuluje wydzielanie insuliny tylko wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi przekroczy pewną wartość progową). Jego działanie obejmuje również zmniejszanie wydzielania glukagonu, opóźnienie opróżniania żołądka i hamowanie łaknienia. U chorych na cukrzycę typu 2 wydzielanie GLP-1 jest zmniejszone. Inkretyny są szybko rozkładane w organizmie przez dipeptydylopeptydazę typu 4 (DPP-4). Przykładami związków, które działają na układ inkretyn, są eksenatyd (substancja naśladująca działanie GLP-1, podawana we wstrzyknięciach) oraz doustne inhibitory DPP-4 (np. sitagliptyna i wildagliptyna), których działanie polega na zwiększeniu stężenia endogennego GLP-1. Zarówno leki naśladujące działanie GLP-1, jak i inhibitory DPP-4 zmniejszają odsetek hemoglobiny A_1c (HbA_1c) bez zwiększania ryzyka hipoglikemii i są zasadniczo dobrze tolerowane przez pacjentów, chociaż liczba dotychczas przeprowadzonych badań jest niewielka.

Ze względu na potencjalnie korzystny wpływ GLP-1 na układ krążenia szczególne zainteresowanie budzi zastosowanie leków modulujących układ inkretyn u pacjentów z niewydolnością serca. Małe badania przeprowadzone na zwierzętach i ludziach wskazują, że krótkoterminowe podawanie GLP-1 może prowadzić do poprawy czynności komory i parametrów hemodynamicznych.^16,17 Z uwagi na pleotropowe działania DPP-4 inhibitory tego enzymu mogą wywierać inne działania (np. hamować rozkładanie peptydów natriuretycznych) i wchodzić w inne interakcje (np. zwiększając ryzyko obrzęku naczynioruchowego w czasie stosowania inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, ponieważ obie te klasy leków hamują rozkładanie substancji P). Należy jednak zauważyć, że dopiero oczekujemy na rezultaty długoterminowych badań z oceną zasadniczych parametrów oceny końcowej, które pokażą, czy obiecujące wstępne wyniki znajdą odzwierciedlenie w korzyściach klinicznych.

Intensywność leczenia hipoglikemizującego

Ostatnio opublikowano wyniki trzech dużych prób klinicznych: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) i Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT).^18-20 Oceniano w nich, czy intensywna kontrola glikemii może zmniejszyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. We wszystkich trzech badaniach wykazano, że intensywne zmniejszanie odsetka HbA_1c do wartości mniejszych od obecnie zalecanych nie prowadzi do poprawy rokowania sercowo-naczyniowego. Badanie ACCORD zostało nawet przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko zgonu w grupie leczonej intensywnie. Tylko u nielicznych pacjentów w tych badaniach występowała niewydolność serca, np. w badaniu ACCORD zespół ten odnotowano w wywiadach jedynie u 4,8% osób. Metody farmakoterapii stosowane w tych badaniach również mogły nie być najlepszym wyborem dla chorych z niewydolnością serca. W badaniu ACCORD wielu pacjentów otrzymywało tiazolidynediony, natomiast w badaniu ADVANCE leki pobudzające wydzielanie insuliny stosowano znacznie częściej niż metforminę. Uzasadnione jest przeprowadzenie u pacjentów z cukrzycą i współistniejącą niewydolnością serca prospektywnych prób klinicznych z użyciem takich leków hipoglikemizujących, które charakteryzują się korzystnym profilem ryzyka sercowo-naczyniowego.