Przebieg cukrzycowej choroby nerek

Naturalny przebieg CChN dobrze opisano u chorych na cukrzycę typu 1 ze względu na możliwość określenia jej początku. U pacjentów z cukrzycą typu 2 trudno jednoznacznie określić początek choroby – przyjmuje się, że zaburzenia gospodarki węglowodanowej trwają ok. 5-7 lat do momentu rozpoznania.⁶ Mogensen i wsp. scharakteryzowali 5 etapów CChN rozpoczynającej się łagodnymi zmianami (potencjalnie odwracalnymi) aż do schyłkowej niewydolności nerek stwierdzanej po 15 latach trwania choroby (tab. 3).⁷

Tabela 1. Ocena wydalania albumin z moczem⁵

Patogeneza cukrzycowej choroby nerek

Patogeneza CChN jest wieloczynnikowa i nadal nie do końca poznana. Do uznanych czynników wpływających na jej rozwój należą:

• hiperglikemia
• zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
• zwiększone ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe
• nadciśnienie tętnicze.⁶

Ponadto istotny wpływ na rozwój zmian naczyniowych ma predyspozycja genetyczna.

Tabela 2. Zasady postępowania u chorych na cukrzycę z PChN w zależności od eGFR [ml/min/1,73 m^2­]⁵

Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój CChN jest hiperglikemia. W środowisku hiperglikemii dochodzi do zwiększonego napływu glukozy do komórek mezangium kłębuszków nerkowych. Duże stężenie wewnątrzkomórkowej glukozy prowadzi do ich uszkodzenia i wystąpienia powikłań mikroangiopatycznych.⁸ W złożonej patogenezie tych powikłań w przebiegu hiperglikemii rozpatrywana jest aktywacja alternatywnych szlaków metabolicznych, tj.:

• aktywacja reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen species) i stres oksydacyjny
• aktywacja szlaku poliolowego, w którym pod wpływem działania reduktazy aldozy glukoza ulega przemianie do sorbitolu
• nieenzymatyczna glikacja białek macierzy pozakomórkowej kłębuszka powodująca powstanie nierozpuszczalnych powiązanych krzyżowo polimerów (AGE – advanced glycation endproducts)
• aktywacja szlaku heksozoaminowego, czego efektem jest zwiększenie transkrypcji genów dla syntezy: transformującego czynnika wzrostu α (TGF α – transforming growth factor α), transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1), inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1 – plasminogen activator inhibitor).
• aktywacja kinazy białkowej C, której konsekwencją jest nasilenie procesów krzepnięcia i proliferacji komórek.⁹

Opisane procesy powodują m.in. zwiększenie objętości nerek (zarówno kłębuszków, jak i cewek) we wczesnych stadiach choroby (faza I wg Mogensena). Następuje pogrubienie błony podstawnej pętli Henlego. Fazę I obserwuje się częściej w cukrzycy typu 1 niż w cukrzycy typu 2.¹⁰

Tabela 3. Przebieg cukrzycowej choroby nerek⁷

U chorych na cukrzycę charakterystyczna jest wzmożona aktywacja wewnątrznerkowego układu RAA, który w warunkach fizjologicznych odpowiada za regulację objętości płynu zewnątrzkomórkowego, ciśnienie tętnicze oraz ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Zwiększone wytwarzanie angiotensyny II wpływa na zwiększenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. Ponadto angiotensyna II jako czynnik mitogenny i prozapalny nasila powstawanie zmian w naczyniach, kłębuszkach i śródmiąższu nerek.¹¹ Rozwój nadciśnienia wewnątrzkłębuszkowego wynika ze zmiany oporów przepływu w tętniczce doprowadzającej i odprowadzającej kłębuszka przez zmniejszenie liczby receptorów dla angiotensyny II i tromboksanu oraz zwiększenie aktywności nerkowej prostaglandyny i bradykininy. Skurcz naczynia odprowadzającego kłębuszka powoduje zwiększenie ciśnienia. Nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe przy współistniejącej hiperglikemii prowadzi do zwiększenia ładunku filtrowanego i nasilenia cewkowej reabsorbcji sodu, co w efekcie w istotny sposób nasila rozwój nadciśnienia tętniczego.^11,12

Mimo wspólnych mechanizmów rozwoju CChN u osób z cukrzycą typu 1 i 2 istnieją różnice mające ważne implikacje kliniczne. Cukrzycę typu 1 rozpoznaje się u pacjentów w młodszym wieku, szczupłych i bez chorób towarzyszących. Uszkodzenie nerek jest u nich spowodowane stanem hiperglikemicznym, dlatego tak istotne znaczenie ma intensywna insulinoterapia od samego początku. Rozwój nadciśnienia tętniczego jest związany z wystąpieniem CChN. Uważa się jednak, że chorzy z cukrzycą typu 1 i obciążeniem w kierunku nadciśnienia tętniczego w wywiadzie rodzinnym są narażeni na większe ryzyko wcześniejszego rozwoju CChN.¹³

Pacjenci z cukrzycą typu 2 to z reguły osoby starsze i z chorobami współistniejącymi. U >75% chorych z rozpoznaniem cukrzycy stwierdza się kliniczne cechy zespołu metabolicznego, takie jak: otyłość, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia gospodarki lipidowej.¹⁴ Cechy te dodatkowo nasilają progresję CChN, co potęguje szkodliwy wpływ hiperglikemii. Dane epidemiologiczne wskazują, że 70-90% osób z cukrzycą typu 2 ma nadwagę lub otyłość.¹⁵

Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują, że ważne miejsce w patogenezie zaburzeń funkcji nerek w otyłości zajmuje nieprawidłowa produkcja adipokin, m.in. czynnika martwicy nowotworu (TNF-α – tumor necrosis factor α), interleukiny 6 (IL-6) czy leptyny, których stężenie u pacjentów z nadmierną ilością trzewnej tkanki tłuszczowej zwiększa się, oraz adiponektyny, której stężenie się zmniejsza. Zmiany te prowadzą do nasilenia wewnątrznerkowego procesu zapalnego i stresu oksydacyjnego, co w efekcie w istotny sposób przyczynia się do zmian struktury w nerkach, tj. uszkodzenia podocytów i wystąpienia mikroalbuminurii.¹⁶ Otyłości towarzyszy także zwiększona aktywność układu RAA, co wpływa na dalsze zwiększanie się ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze będące zarówno przyczyną, jak i skutkiem CChN, stwierdza się u 30% pacjentów z cukrzycą typu 2 w momencie jej rozpoznania.¹⁷ Odsetek ten wzrasta do 70% u osób z cukrzycą i współistniejącą CChN.¹⁸

W badaniu Hsu i wsp. wykazano, że wraz ze zwiększaniem się wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) zwiększa się także częstość wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek.¹⁹