Prokinetyki w terapii choroby refluksowej

Wśród powszechnie stosowanych w terapii GERD preparatów podstawę stanowią leki przeciwwydzielnicze, a wśród nich inhibitory pompy protonowej. W codziennej praktyce lekarza gastroenterologa zdarzają się chorzy, u których nie występuje poprawa po standardowym leczeniu przeciwwydzielniczym. Biorąc pod uwagę przyczyny powstawania choroby refluksowej przełyku, wydaje się, że leczenie zmniejszające wydzielanie żołądkowe może nie być wystarczającym postępowaniem przynoszącym ulgę choremu. Niezwykle ważne, uzupełniające leczenie pacjentów z GERD stanowią preparaty prokinetyczne, czyli poprawiające perystaltykę przewodu pokarmowego. Ich dobroczynny efekt działania polega m.in. na zwiększaniu ciśnienia w dolnym zwieraczu przełyku. Dodatkową ich zaletą jest przyspieszenie opróżniania żołądka poprzez pobudzenie perystaltyki jego trzonu, co skutkuje zmniejszoną liczbą epizodów refluksowych¹³.

Wśród dostępnych w Polsce prokinetyków stosowanych w leczeniu GERD możemy wyróżnić trzy grupy:

• antagonistów receptora dopaminowego D2 – itopryd
• agonistów receptora serotoninowego 5-HT4 – cyzapryd
• antagonistów receptora D2/agonistów receptora 5-HT4 – metoklopramid.

Niestety wciąż stosowane leki, takie jak metoklopramid czy cyzapryd, mają ograniczone wskazania wynikające z ich silnych działań niepożądanych.

Metoklopramid stosowany jest w krótkotrwałym leczeniu nudności i wymiotów zwłaszcza w trakcie chemioterapii czy we wlewach dożylnych po zabiegach chirurgicznych. Lek wykazuje działanie ośrodkowe (przeciwwymiotne) i obwodowe (prokinetyczne). Nie może być stosowany do leczenia przewlekłego (czas trwania terapii nie może przekraczać 5 dni). Wśród jego działań niepożądanych wymienia się: bóle, zawroty głowy, dyskinezę, ginekomastię.

Innym prokinetykiem silnie działającym na górny odcinek przewodu pokarmowego jest cyzapryd. Po krótkotrwałym entuzjazmie gastroenterologów stosujących ten preparat u pacjentów z GERD odnotowano poważne działania niepożądane dotyczące układu bodźcotwórczego serca. Obecnie lek stosowany jest jedynie u dorosłych w gastroparezie cukrzycowej. W trakcie terapii należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (bradykardia i wydłużenie QT). Równoczesne stosowanie cyzaprydu i leków hamujących CYP450 może prowadzić do wielu interakcji.

W przewlekłym leczeniu GERD bezpieczniejszym lekiem prokinetycznym jest itopryd. Dzięki jego właściwościom można uzyskać lepsze opróżnianie żołądkowe, wzrost ciśnienia w zakresie dolnego zwieracza przełyku i poprawę perystaltyki jego trzonu. Niemniej mimo zmniejszenia liczby epizodów refluksu nie zawsze stwierdza się redukcję całkowitego czasu ekspozycji przełyku na kwaśną treść żołądkową. Budowa itoprydu sprawia, że lek ten nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Mechanizm jego działania polega na blokowaniu obwodowych receptorów dopaminowych D2 i hamowaniu aktywności acetylocholinesterazy. Itopryd w stosunku do innych prokinetyków wykazuje niewielkie działania niepożądane¹⁴ (objawy pozapiramidowe, hiperprolaktynemia). Ponieważ metabolizm itoprydu odbywa się poza układem cytochromu P450, rzadziej występują interakcje lekowe. Przewaga itoprydu nad innymi lekami prokinetycznymi wiąże się z tym, że nie wykazuje on powinowactwa do receptora 5-HT4 w sercu, dzięki czemu nie powoduje kardiologicznych działań niepożądanych¹⁵. Dołączenie itoprydu do leczenia przeciwwydzielniczego inhibitorami pompy protonowej w terapii choroby refluksowej przełyku poprawia skuteczność leczenia oraz zmniejsza częstość nawrotów. Zalecane dawkowanie to 3 razy 50 mg na 30 minut przed posiłkiem; czas trwania leczenia wynosi 8 tygodni. Istnieje jednak możliwość indywidualnego wydłużania terapii w zależności od potrzeby chorego.

Leki prokinetyczne powinny być stosowane od początku leczenia, równocześnie z terapią przeciwwydzielniczą u chorych z uciążliwymi objawami potwierdzonej choroby refluksowej, a zwłaszcza u pacjentów z nieustępującymi dolegliwościami¹⁶.

W jednym z badań dodanie leku prokinetycznego do esomeprazolu w grupie chorych z potwierdzoną (w gastroskopii i w pH-metrii) chorobą refluksową przełyku spowodowało, że nawrotowość objawów refluksu zmniejszyła się do 7,5% (w porównaniu z grupą kontrolną 15,63%)¹⁷.

Tabela 1. Poprawa po leczeniu prokinetycznym chorych z pozaprzełykowymi postaciami choroby refluksowej¹⁸

Prokinetyki okazały się także pomocne w terapii innych pozaprzełykowych postaci GERD, w których występowały objawy laryngologiczne¹⁸. Waleed i wsp. porównali w swoich badaniach dwie grupy chorych, u których rozpoznawano refluksowe zapalenie tylnego odcinka krtani (LPRD – laryngopharyngeal reflux disease) – leczonych pantoprazolem w dawce 40 mg oraz pantoprazolem w dawce 40 mg i itoprydem stosowanym 3 razy dziennie w dawce 50 mg przez 8 tygodni. Wyniki poparto obrazowaniem krtani, a do oceny zmian morfologicznych zastosowano skalę reflux finding score (RFS) Belafsky’ego. Uzyskano lepszą skuteczność terapii inhibitorem pompy protonowej łączonej z prokinetykiem (81% vs 65%) (tab. 1).

Prokinetyki w leczeniu dyspepsji czynnościowej

Leczenie dyspepsji czynnościowej może nie być łatwym zadaniem dla lekarza praktykującego w gabinecie gastroenterologicznym. Szansa na trwałe ustąpienie dolegliwości jest w świetle dotychczasowych badań i powszechnie stosowanych metod terapeutycznych niewielka. Rozpoczynając leczenie chorego z dyspepsją czynnościową, należy poinformować go o dobrym rokowaniu dotyczącym życia, pouczyć o prawidłowej higienie spożywania posiłków (posiłki o niewielkich objętościach, za to częściej), zalecić zaprzestanie palenia tytoniu i – o ile to możliwe – niestosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

U wszystkich chorych z potwierdzonym zakażeniem H. pylori należy przeprowadzić eradykację¹⁹. Wybór leczenia farmakologicznego zależy od podtypu dyspepsji. Lekami pierwszego rzutu w zespole dolegliwości poposiłkowych są prokinetyki, natomiast w zespole bólu w nadbrzuszu leki zmniejszające wydzielanie żołądkowe. Stosowanie PPI w leczeniu dyspepsji czynnościowej jest wskazane, ponieważ leki te łagodzą dolegliwości zależne od kwasu i wpływają na zmniejszenie liczby eozynofilów w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy. Prokinetykiem aktualnie stosowanym w Polsce w leczeniu dyspepsji czynnościowej jest itopryd.

Zespoły nakładania

Złotym standardem w leczeniu choroby refluksowej przełyku pozostają inhibitory pompy protonowej. Należy jednak mieć na uwadze złożony patomechanizm choroby i uwzględnić w doborze leków w terapii GERD poza zmniejszeniem kwasowości refluksatu także zaburzenia motoryki. Obecnie jedynym zalecanym lekiem prokinetycznym, bezpiecznym i zarejestrowanym w Polsce, jest itopryd.

W leczeniu dyspepsji czynnościowej, zwłaszcza w jej podtypie PDS, głównym lekiem pozostaje prokinetyk. Korzystny wpływ na motorykę przewodu pokarmowego jest wystarczająco udowodniony, występowanie u niektórych pacjentów biegunki jako działania niepożądanego może także potwierdzać prokinetyczne właściwości itoprydu.