Komentarz

W niektórych opracowaniach zauważono, że objawy ze strony przewodu pokarmowego (szczególnie jadłowstręt i bóle brzucha) występowały częściej i były mocniej wyrażone w grupie chorych z ciężkim przebiegiem COVID-19. Uszkodzenie przewodu pokarmowego mogło się również wiązać z większym ryzykiem zgonu z powodu COVID-19¹⁰.

Określenie jednak, czy u pacjentów z krytycznie ciężkim przebiegiem zakażenia SARS-CoV-2 objawy żołądkowo-jeli­towe miały charakter pierwotny, czy wtórny, jest trudne. W wyniku długotrwałej hipoksemii i niedotlenienia tkankowego może dochodzić do martwicy i uszkodzenia komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego, a w konsekwencji do owrzodzeń i krwawienia. Jak na razie nie są jednak dostępne prace opisujące rzetelnie zmiany endoskopowe w przebiegu COVID-19.

Nie można wykluczyć, że występowanie objawów żołądkowo-jelitowych w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 jest wyrazem dużego ładunku materiału genetycznego wirusa i jego wysokiej aktywności replikacyjnej w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do cięższego przebiegu choroby. Inna próba wyjaśnienia tej obserwacji opiera się na fakcie, że chorzy z początkowo nietypowymi dla COVID-19 objawami pokarmowymi zgłaszali się po pomoc medyczną później i byli obejmowani opieką oraz obserwacją lekarską w bardziej zaawansowanym, trudniejszym do leczenia stadium zakażenia. Hipotezy powyższe wymagają jednak dalszych, pogłębionych badań i potwierdzenia.

Terapia zakażenia SARS-CoV-2 przebiegającego z objawami pokarmowymi

Leczenie COVID-19 przebiegającego z symptomami pokarmowymi miało głównie charakter objawowy. W przypadku biegunki stosowano przede wszystkim diosmektyt, loperamid i probiotyki, a także nawodnienie i regulację gospodarki wodno-elektrolitowej. Terapia bólów brzucha opierała się przeważnie na lekach spazmolitycznych. W nudnościach i wymiotach uzupełniającym objawowym postępowaniem może być stosowanie leków antyemetycznych oraz rozważenie wdrożenia prokinetyków (np. itoprydu)⁹. Itopryd wykazuje działanie przeciwwymiotne poprzez blokowanie receptorów D2 zlokalizowanych w strefie wyzwalającej chemoreceptora. Jak na razie nie są dostępne dane kliniczne dotyczące skuteczności prokinetyków, w tym itoprydu, w terapii objawów żołądkowo-jelitowych w COVID-19, niemniej z uwagi na profil bezpieczeństwa itoprydu można go rozważyć w leczeniu wspomagającym¹⁵.

Diagnostyka w kierunku COVID-19 u pacjentów z objawami ze strony przewodu pokarmowego

Dotychczas dostępne opracowania na temat objawów ze strony przewodu pokarmowego w przebiegu COVID-19 opierają się na opisach przypadków i badaniach retrospektywnych. Niestety badania te mają wiele niedociągnięć metodycznych, zatem precyzyjne wnioskowanie na ich podstawie ma ograniczoną wartość.

Biorąc jednak pod uwagę dotychczasowe doświadczenia ośrodków chińskich, u pacjentów z biegunką będących w grupie ryzyka zakażenia koronawirusem, nawet mimo niewystępowania objawów oddechowych, istotna wydaje się diagnostyka w kierunku SARS-CoV-2 na wczesnym etapie. Dane te mogą się bowiem przyczynić do szybszego ustalenia rozpoznania i podjęcia niezwłocznego leczenia COVID-19, jak również, a może przede wszystkim, do wcześniejszego wdrożenia kwarantanny i skuteczniejszego ograniczenia rozprzestrzeniania się epidemii.

Obraz histopatologiczny przewodu pokarmowego w COVID-19

W jednym z doniesień dotyczących badania autopsyjnego pacjenta z COVID-19 opisano odcinkowe zwężenia i poszerzenia światła jelita cienkiego. W innych pracach w obrazach histopatologicznych błony śluzowej jelita stwierdzano różnego stopnia zmiany degeneracyjne i nekrotyczne. Opisywano również ogniskowe nacieki limfocytarne w obrębie epitelium przełyku. W żołądku, dwunastnicy i odbytnicy identyfikowano natomiast obfite nacieki limfocytarne i plazmatyczne z obrzękiem lamina propria. Ekspresję ACE2 wykazywano przede wszystkim w cytoplazmie komórek nabłonkowych żołądka i jelit, rzadko natomiast w obrębie nabłonka przełyku. Ekspresja białka wirusowego nukleokapsydu w cytoplazmie komórek epitelialnych żołądka, dwunastnicy i odbytnicy sugeruje, że zajęcie przewodu pokarmowego w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 może zarówno wynikać z bezpośredniej inwazji wirusa, jak i być konsekwencją uszkodzenia tkanek przez intensywną odpowiedź immunologiczną⁹.

Identyfikacja SARS-CoV-2 w kale i transmisja fekalno-oralna

Wyniki badań nad zakażeniami SARS-CoV obserwowanymi przed laty wskazują jasno na tropizm koronawirusów nie tylko do nabłonka dróg oddechowych, lecz także do komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego. Potwierdzano to wielokrotnie poprzez identyfikację RNA wirusów w bioptatach i próbkach kału¹⁶. W przypadku SARS-CoV-2 w kilku pracach również stwierdzano obecność nowego koronawirusa w kale^17-20. W jednym z doniesień wykazano, że u pewnej grupy chorych materiał genetyczny wirusa utrzymywał się w stolcu nawet wówczas, gdy wymazy z nosogardzieli były już negatywne¹⁸. Wydaje się, że cząstki wirusa są zdolne przetrwać dłużej w przewodzie pokarmowym niż w drogach oddechowych.

Pozytywne wyniki testów w kierunku RNA SARS-CoV-2 w kale uzyskiwano w różnych badaniach u 36-56% pacjentów z potwierdzonym zakażeniem⁹. Dodatni wynik testu ze stolca na obecność SARS-CoV-2 nie korelował jednak z obrazem klinicznym, stopniem ciężkości choroby ani z występowaniem objawów żołądkowo-jelitowych w COVID-19. Dodatni wynik testu ze stolca mógł utrzymywać się przez 1-16 dni¹⁹. Wyniki testów z kału dłużej były pozytywne u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami²⁰. Biorąc pod uwagę wysoką zakaźność, w przypadku dużego ładunku wirusa w stolcu i przy sprzyjających warunkach środowiskowych teoretycznie możliwe jest rozprzestrzenianie się SARS-CoV-2 drogą fekalną. W jednym z ostatnich doniesień udowodniono, że w wyniku wyizolowania zakaźnego materiału SARS-CoV-2 ze stolca pacjenta z COVID-19 transmisja nowego koronawirusa może się odbywać również na drodze fekalno-oralnej²¹. Do zakażeń może zatem dochodzić w wyniku ekspozycji na materiał zakaźny, np. w toaletach publicznych czy innych miejscach o niskim poziomie sanitarnym. Nie można wykluczyć również możliwości transmisji zakażeń wśród członków gospodarstw domowych korzystających z tej samej toalety. Konieczne są jednak dalsze pogłębione badania w tym kierunku.

Wobec ryzyka transmisji SARS-CoV-2 przez pacjentów bezobjawowych, skąpoobjawowych lub w fazie prodromalnej COVID-19 niezbędne jest zwrócenie szczególnej uwagi na drogę fekalno-oralną. Być może także przed wypisem ze szpitala lub przed podjęciem decyzji o zwolnieniu z izolacji pacjenta po przebytym zakażeniu SARS-CoV-2 należy wykazać nieobecność RNA SARS-CoV-2 nie tylko w wymazach z dróg oddechowych, lecz także w stolcu.

Uszkodzenie wątroby i objawy ze strony dróg żółciowych w COVID-19

Autorzy niektórych opisów przypadków i badań obserwacyjnych nad COVID-19 raportują o stwierdzanych zaburzeniach ze strony wątroby i dróg żółciowych. Wśród odchyleń może występować: wzrost aktywności transaminaz, hiperbilirubinemia, hipoproteinemia i wydłużenie czasu protrombinowego. Anomalie te są zwykle małego lub umiarkowanego stopnia. W jednym z ostatnio opublikowanych opisów przypadków u 59-letniej kobiety stwierdzono ostre zapalenie wątroby o łagodnym przebiegu, które zakwalifikowano jako objaw zakażenia SARS-CoV-2²². Cechy hepatitis wyprzedziły rozwinięcie się pełnej oddechowej postaci choroby. Co prawda wywiad chorobowy pacjentki obejmował liczne choroby współistniejące, takie jak: zakażenie HIV, nadciśnienie tętnicze i chorobę Gravesa-Basedowa, niemniej według autorów pracy poprzednie wyniki badań chorej z poradni ambulatoryjnej, w tym parametry wątrobowe, były prawidłowe; kobieta negowała również przyjmowanie w ostatnim czasie antybiotyków i paracetamolu. Wykluczono inne wirusowe i autoimmunologiczne przyczyny zapalenia wątroby. Przy przyjęciu obserwowano 30-krotny wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase), 11-krotny wzrost aminotransferazy asparaginianowej (AspAT – aspartate aminotransferase) i niewielkiego stopnia hipoalbuminemię przy prawidłowym stężeniu bilirubiny i wskaźników układu krzepnięcia. Typowe objawy COVID-19 rozwinęły się dopiero po 18 godzinach od rozpoznania hepatitis. Chora otrzymała m.in. hydroksychlorochinę, co wpłynęło na istotną redukcję parametrów wątrobowych i umożliwiło jej szybki wypis do domu w 8 dniu hospitalizacji.

Dotychczas jednak niewiele wiadomo na temat dokładnego mechanizmu, roli i przebiegu zaburzeń hepatologicznych w infekcjach SARS-CoV-2. W przebiegu obserwowanych przed laty zachorowań wywołanych przez SARS-CoV nieprawidłowości ze strony wątroby występowały nawet u 60% pacjentów. Wirusowe RNA identyfikowano w bioptatach, co wskazywało na bezpośrednią inwazję wątroby²³. Hepatotoksyczność SARS-CoV może być wyrazem wirusowego zapalenia tego narządu (jak sugerują autorzy wyżej przytoczonego opisu przypadku z Nowego Jorku) lub mieć wtórny charakter polekowy (antybiotyki, glikokortykosteroidy, leki przeciwwirusowe). Uszkodzenie wątroby może również wynikać ze wzmożonej odpowiedzi immunologicznej.

Co interesujące, w jednej z ostatnich prac zidentyfikowano dużo wyższą ekspresję ACE2 – białka ułatwiającego komórkową inwazję koronawirusa – w cholangiocytach (60% komórek) niż w hepatocytach (2,6% komórek). Ta interesująca obserwacja może sugerować, że w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 dochodzi do bezpośredniego uszkodzenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych²⁴.