Czynniki wzrostu

Czynniki wzrostu odgrywają istotną rolę w procesie angiogenezy, migracji i proliferacji komórek oraz stymulacji procesu zapalnego58,59.

W poszukiwaniu możliwości poprawy gojenia ran stóp u chorych na cukrzycę badano między innymi: płytkowy czynnik wzrostu (PDGF – platelet-derived growth factor), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor), fibroblastów (bFGF – basic fibroblast growth factor) oraz nabłonka (EGF – epidermal growth factor).

W przypadku płytkowego czynnika wzrostu autorzy metaanalizy 6 prac wykazali korzystny wpływ na gojenie owrzodzeń stóp u chorych na cukrzycę w porównaniu ze standardowym leczeniem60. Wyniki badań dotyczące efektów stosowania nabłonkowego czynnika wzrostu były zróżnicowane – niektóre wskazywały na poprawę gojenia pod wpływem EGF w porównaniu z placebo61, inne tego nie potwierdzały62. W opublikowanej w 2020 roku metaanalizie 7 randomizowanych badań kontrolnych oceniających wpływ stosowania nabłonkowego czynnika wzrostu na gojenie ran wykazano, że miejscowe podanie EGF sprzyjało gojeniu owrzodzeń w 2-3 stadium klasyfikacji według Wagnera, natomiast aplikacja preparatu do rany poprawiała gojenie bardziej zaawansowanych ran, przy czym obserwowano więcej działań niepożądanych63. Autorzy podkreślili jednak konieczność prowadzenia dalszych badań.

Podobnie w odniesieniu do roli czynnika wzrostu śródbłonka naczyń nie stwierdzono jednoznacznie korzyści z jego zastosowania. W badaniu porównującym czynnik wzrostu fibroblastów z placebo w leczeniu cukrzycowych owrzodzeń stóp również nie wykazano istotnej poprawy gojenia w grupie otrzymującej bFGF64.

Metaanaliza 28 prac oceniających efekty zastosowania 11 różnych czynników wzrostu w leczeniu ran stóp u chorych na cukrzycę pozwoliła wprawdzie na stwierdzenie, że mogą one zwiększać prawdopodobieństwo całkowitego zagojenia owrzodzeń (nie było różnicy w odniesieniu do amputacji), jednak jakość dowodów nie jest satysfakcjonująca, a ponadto wątpliwości może budzić profil bezpieczeństwa takiej terapii65.

Membrany (opatrunki) zawierające leukocyty, płytki krwi oraz włóknik

Te wielowarstwowe opatrunki są wytwarzane „na miejscu” (przy łóżku chorego) z odwirowanej krwi pacjenta. Bardzo dobre randomizowane badanie z grupą kontrolną przeprowadzone w kilku krajach z udziałem 269 pacjentów wykazało istotnie wyższy odsetek zagojonych ran po 20 tygodniach obserwacji w grupie otrzymujących ten produkt w porównaniu ze standardową terapią (odpowiednio 34% i 22%), krótszy był również (o 12 dni) czas do zagojenia owrzodzenia66.

Podsumowanie

Powikłania cukrzycy związane z występowaniem trudno gojących się ran stóp stanowią poważne obciążenie dla opieki zdrowotnej, ale przede wszystkim dla samych pacjentów, którzy amputacji kończyny obawiają się bardziej niż śmierci67.

Ze względu na złożoność samego procesu gojenia i ryzyko wystąpienia zaburzeń praktycznie na każdym etapie wyleczenie rany powstającej w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej jest trudne, ale w wielu przypadkach możliwe.

Nieustannie trwają poszukiwania metod i środków, które pozwoliłyby uzyskać lepsze i szybsze efekty terapeutyczne pod postacią zagojenia. Chociaż podstawę zawsze stanowi postępowanie standardowe obejmujące chirurgiczne opracowanie rany, zastosowanie opatrunków dobranych na podstawie oceny wysięku oraz utrzymujących wilgotne środowisko, a także działania mające na celu odciążenie kończyny, poprawę ukrwienia i leczenie infekcji68, to pojawiły się preparaty i metody, które w dobrze przeprowadzonych, randomizowanych badaniach klinicznych wykazały dobrą skuteczność i wpłynęły korzystnie na gojenie owrzodzeń. Należą do nich: opatrunki z oktasiarczanem sacharozy (w leczeniu owrzodzeń neuropatyczno-niedokrwiennych), opatrunki zawierające leukocyty, płytki krwi oraz włóknik, preparaty z łożyska ludzkiego, tlenoterapia miejscowa i systemowa (u pacjentów z niedokrwieniem kończyny i owrzodzeniem, które nie goi się pomimo rewaskularyzacji), jak również terapia podciśnieniem w przypadku ran pooperacyjnych. Znalazły one swoje miejsce w zaleceniach IWGDF z 2019 roku69. Aktualizacja tych zaleceń jest spodziewana w 2023 roku.

Trzeba jednak pamiętać, że w ponad 40% przypadków w ciągu pierwszego roku zwykle występuje nawrót owrzodzenia, często również na kontralateralnej kończynie (tylko 17% ran pojawiło się ponownie w tej samej lokalizacji)70. W związku z tym niezbędne jest właściwe, oparte na dowodach medycznych i systematyczne postępowanie prewencyjne.

Abstract

Pharmacotherapy in the management of diabetic foot syndrome

Given the complex healing process and the risk of various complications at practically every stage of the treatment, it is very difficult, and in many cases impossible, to cure a wound associated with diabetic foot syndrome. There is a continuous search for methods and measures which could help to improve the wound healing outcomes. The standard management strategies include surgical wound debridement, using wound dressings, keeping weight off the affected extremity, improving blood circulation and treating the infection. However, there are some products and methods which in properly conducted randomized clinical trials have been observed to provide good efficacy and beneficial effects on ulcer healing. These include sucrose octasulfate dressings, leukocyte- and platelet-rich fibrin dressings, human placenta products, topical and systemic oxygen wound therapy as well as negative pressure wound therapy for post-operative wounds. All these methods were included in the 2019 recommendations of the International Working Group on the Diabetic Foot (scheduled to be updated in 2023).

Piśmiennictwo

1. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA 2005;293(2):217-28

2. Apelqvist J, Larsson J. What is the most effective way to reduce incidence of amputation in the diabetic foot? Diabetes Metab Res Rev 2000;16(Suppl 1):S75-83

3. Prompers L, Huijberts M, Apelqvist J, et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia 2007;50(1):18-25

4. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA. Diabetic Foot Ulcers and Their Recurrence. N Engl J Med 2017;376(24):2367-75

5. Mishra SC, Chhatbar KC, Kashikar A, et al A. Diabetic foot. BMJ 2017;359:j5064

6. Armstrong DG, Swerdlow MA, Armstrong AA, et al. Five year mortality and direct costs of care for people with diabetic foot complications are comparable to cancer. J Foot Ankle Res 2020;13(1):16

7. Vas P, Rayman G, Dhatariya K, et al. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic foot ulcers in diabetes: a systematic review. Diabetes/Metabolism Res Rev 2020;36(Suppl 1):e3284

8. Abela G. Benefits of maggot debridement therapy on leg ulcers: a literature review. Br J Community Nurs 2017;22(Sup6):S14-S19

9. Van der Plas MJ, Jukema GN, Wai SW, et al. Maggot excretions/secretions are differentially effective against biofilms of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2008;61(1):117-22

10. Strohal R, Apelqvist J. EWMA Document: debridement. An updated overview and clarification of the principle role of debridement. J Wound Care 2013;22:S1-S49

11. Margolin L, Gialanella P. Assessment of the antimicrobial properties of maggots. Int Wound J 2010;7:202-4

12. Wilasrusmee C, Marjareonrungrung M, Eamkong S, et al. Maggot therapy for chronic ulcer: a retrospective cohort and a meta-analysis. Asian J Surg 2014;37(3):138-47

13. Armstrong DG, Salas P, Short B, et al. Maggot therapy in “lower extremity hospice” wound care: fewer amputations and more antibiotic-free days. J Am Podiatr Med Assoc 2005;95(3):254-7

14. Game FL, Apelqvist J, Attinger C, et al. International Working Group on the Diabetic Foot. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic ulcers of the foot in diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev 2016;32(Suppl 1):154-68

15. Dumville JC, O’Meara S, Deshpande S, et al. Hydrogel dressings for healing diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2013;2013(7):CD009101

16. Tallis A, Motley TA, Wunderlich RP, et al. Collagenase Diabetic Foot Ulcer Study Group. Clinical and economic assessment of diabetic foot ulcer debridement with collagenase: results of a randomized controlled study. Clin Ther 2013;35(11):1805-20

17. Jimenez JC, Agnew PS, Mayer P, et al. Enzymatic Debridement of Chronic Nonischemic Diabetic Foot Ulcers: Results of a Randomized, Controlled Trial. Wounds 2017;29(5):133-9

18. Barbosa MG, Carvalho VF, Paggiaro AO. Hydrogel enriched with sodium alginate and vitamins A and E for diabetic foot ulcer: a randomized controlled trial. Wounds 2022;34(9):229-35

19. Molan PC, Rhodes T. Honey: a biologic wound dressing. Wounds 2015;27(6):141-51

20. Kateel R, Adhikari P, Augustine AJ, et al. Topical honey for the treatment of diabetic foot ulcer: A systematic review. Complement Ther Clin Pract 2016;24:130-3. doi: 10.1016/j.ctcp.2016.06.003

21. Wang Y, Chao N, Yin D. A Net Meta-Analysis of the Effectiveness of Different Types of Dressings in the Treatment of Diabetic Foot. Comput Math Methods Med 2022;2022:4915402

22. Lipsky BA, Kuss M, Edmonds M, et al. Topical application of a gentamicin-collagen sponge combined with systemic antibiotic therapy for the treatment of diabetic foot infections of moderate severity. A randomized, controlled, multicenter clinical trial. J Am Podiatr Med Assoc 2012;102:223-32

23. Uçkay I, Kressmann B, Malacarne S, et al. A randomized, controlled study to investigate the efficacy and safety of a topical gentamicin-collagen sponge in combination with systemic antibiotic therapy in diabetic patients with a moderate or severe foot ulcer infection. BMC Infect Dis 2018;18(1):361

24. Lipsky BA, Holroyd KJ, Zasloff M. Topical versus systemic antimicrobial therapy for treating mildly infected diabetic foot ulcers: a randomized, controlled, double-blinded, multicenter trial of pexiganan cream. Clin Infect Dis 2008;47(12):1537-45

25. Lok C-N, Ho C-M, Chen R, et al. Proteomic analysis of the mode of antibacterial action of silver nanoparticles. Journal of Proteome Research 2006;5(4):916-24

26. Luo Y, Li L, Zhao P, et al. Effectiveness of silver dressings in the treatment of diabetic foot ulcers: a systematic review and meta-analysis. J Wound Care 2022;31(11):979-86

27. https://iwgdfguidelines.org/guidelines

28. Nain PS, Uppal SK, Garg R, et al. Role of negative pressure wound therapy in healing of diabetic foot ulcers. J Surg Tech Case Rep 2011;3(1):17-22

29. Argenta LC, Morykwas MJ. Vacuum-assisted closure: a new method for wound control and treatment: clinical experience. Ann Plast Surg 1997;38(6):563-76

30. Apelqvist J, Armstrong DG, Lavery LA, et al. Resource utilization and economic costs of care based on a randomized trial of vacuum-assisted closure therapy in the treatment of diabetic foot wounds. Am J Surg 2008;195(6):782-8

31. Whitehead SJ, Forest-Bendien VL, Richard JL, et al. Economic evaluation of Vacuum Assisted Closure® Therapy for the treatment of diabetic foot ulcers in France. Int Wound J 2011;8(1):22-32

32. Frykberg RG, Williams DV. Negative-pressure wound therapy and diabetic foot amputations: a retrospective study of payer claims data. J Am Podiatr Med Assoc 2007;97(5):351-9

33. Armstrong DG, Lavery LA. Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9498):1704-10

34. Lone AM, Zaroo MI, Laway BA, et al. Vacuum-assisted closure versus conventional dressings in the management of diabetic foot ulcers: a prospective case-control study. Diabet Foot Ankle 2014;5:10.3402/dfa.v5.23345

35. Borys S, Hohendorff J, Koblik T, et al. Negative-pressure wound therapy for management of chronic neuropathic noninfected diabetic foot ulcerations – short-term efficacy and long-term outcomes. Endocrine 2018;62(3):611-6

36. Liu S, He CZ, Cai YT, et al. Evaluation of negative-pressure wound therapy for patients with diabetic foot ulcers: systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag 2017;13:533-44

37. Rys P, Borys S, Hohendorff J, et al. NPWT in diabetic foot wounds – a systematic review and meta-analysis of observational studies. Endocrine 2020;68(1):44-55

38. Rayman G, Vas P, Dhatariya K, et al. Guidelines on use of interventions to enhance healing of chronic foot ulcers in diabetes (IWGDF 2019 update). Diabetes/Metab Res Rev 2020;36(Suppl 1):e3283

39. Guo S, DiPietro LA. Critical review in oral biology & medicine: Factors affecting wound healing. J Dent Res 2010;89:219-29

40. Fedorko L, Bowen JM, Jones W, et al. Hyperbaric oxygen therapy does not reduce indications for amputation in patients with diabetes with nonhealing ulcers of the lower limb: a prospective, double-blind, randomized controlled clinical trial. Diabetes Care 2016;39(3):392-9

41. Santema KTB, Stoekenbroek RM, Koelemay MJW, et al. Hyperbaric oxygen therapy in the treatment of ischemic lower extremity ulcers in patients with diabetes: results of the DAMO2CLES multicenter randomized clinical trial. Diabetes Care 2018;41(1):112-9

42. Faglia E, Favales F, Aldeghi A, et al. Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemic diabetic foot ulcer. A randomized study Diabetes Care 1996;19(12):1338-43

43. Löndahl M, Katzman P, Nilsson A, et al. Hyperbaric oxygen therapy facilitates healing of chronic foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care 2010;33(5):998-1003

44. Kranke P, Bennett MH, Martyn-St James M, et al. Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015(6)

45. Moreira DA Cruz DL, Oliveira-Pinto J, Mansilha A. The role of hyperbaric oxygen therapy in the treatment of diabetic foot ulcers: a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials on limb amputation and ulcer healing. Int Angiol 2022;41(1):63-73

46. Fries RB, Wallace WA, Roy S, et al. Dermal excisional wound healing in pigs following treatment with topically applied pure oxygen. Mutat Res 2005;579(1-2):172-81

47. Driver VR, Reyzelman A, Kawalec J, et al. A Prospective, Randomized, Blinded, Controlled Trial Comparing Transdermal Continuous Oxygen Delivery to Moist Wound Therapy for the Treatment of Diabetic Foot Ulcers. Ostomy Wound Manage 2017;63(4):12-28

48. Niederauer MQ, Michalek JE, Liu Q, et al. Continuous diffusion of oxygen improves diabetic foot ulcer healing when compared with a placebo control: a randomised, double-blind, multicentre study. J Wound Care 2018;27(Suppl 9):S30-S45

49. Frykberg RG, Franks PJ, Edmonds M, et al.; TWO2 Study Group. A Multinational, Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Efficacy of Cyclical Topical Wound Oxygen (TWO2) Therapy in the Treatment of Chronic Diabetic Foot Ulcers: The TWO2 Study. Diabetes Care 2020;43(3):616-24

50. Carter MJ, Frykberg RG, Oropallo A, et al. Efficacy of Topical Wound Oxygen Therapy in Healing Chronic Diabetic Foot Ulcers: Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Wound Care (New Rochelle) 2023;12(4):177-86

51. Edmonds M, Lázaro-Martínez JL, Alfayate-García JM, et al. Sucrose octasulfate dressing versus control dressing in patients with neuroischaemic diabetic foot ulcers (Explorer): an international, multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(3):186-96. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30438-2

52. https://www.nice.org.uk/mtg42

53. Vas P, Rayman G, Dhatariya K, et al. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic foot ulcers in diabetes: a systematic review. Diabetes/Metabolism Res Rev 2020;36(Suppl 1):e3294

54. Tettelbach W, Cazzell S, Sigal F, et al. A multicentre prospective randomised controlled comparative parallel study of dehydrated human umbilical cord (EpiCord) allograft for the treatment of diabetic foot ulcers. Int Wound J 2019;16(1):122-30

55. Tettelbach W, Cazzell S, Reyzelman AM, et al. A confirmatory study on the efficacy of dehydrated human amnion/chorion membrane dHACM allograft in the management of diabetic foot ulcers: A prospective, multicentre, randomised, controlled study of 110 patients from 14 wound clinics. Int Wound J 2019;16(1):19-29

56. Guest JF, Atkin L, Aitkins C. Potential cost-effectiveness of using adjunctive dehydrated human amnion/chorion membrane allograft in the management of non-healing diabetic foot ulcers in the United Kingdom. Int Wound J 2021;18(6):889-901

57. Fairbairn NG, Randolph MA, Redmond RW. The clinical applications of human amnion in plastic surgery. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014;67(5):662-75

58. Rifkin DB, Moscatelli D. Recent developments in the cell biology of basic fibroblast growth factor. J Cell Biol 1989;109(1):1-6

59. Ferrara N, Gerber H. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis. Acta Haematol 2001;106:148-56

60. Zhao XH, Gu HF, Xu ZR, et al. Efficacy of topical recombinant human platelet-derived growth factor for treatment of diabetic lower-extremity ulcers: Systematic review and meta-analysis. Metabolism 2014;63(10):1304-13

61. Tsang MW, Wong WK, Hung CS, et al. Human epidermal growth factor enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 2003;26(6):1856-61

62. Viswanathan V, Pendsey S, Sekar N, et al. A phase III study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human epidermal growth factor (REGEN-D 150) in healing diabetic foot ulcers. Wounds 2006;18:186-96

63. Yang Q, Zhang Y, Yin H, et al. Topical Recombinant Human Epidermal Growth Factor for Diabetic Foot Ulcers: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. Ann Vasc Surg 2020;62:442-51

64. Richard JL, Parer-Richard C, Daures JP, et al. Effect of topical basic fibroblast growth factor on the healing of chronic diabetic neuropathic ulcer of the foot. A pilot, randomized, double-blind, placebo controlled study. Diabetes Care 1995;18(1):64-9

65. Martí-Carvajal AJ, Gluud C, Nicola S, et al. Growth factors for treating diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015(10):CD008548

66. Game F, Jeffcoate W, Tarnow L, et al. LeucoPatch system for the management of hard-to-heal diabetic foot ulcers in the UK, Denmark, and Sweden: an observer-masked, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(11):870-8

67. Wukich DK, Raspovic KM, Suder NC. Patients With Diabetic Foot Disease Fear Major Lower-Extremity Amputation More Than Death. Foot Ankle Spec 2018;11(1):17-21

68. Aldana PC, Khachemoune A. Diabetic Foot Ulcers: Appraising Standard of Care and Reviewing New Trends in Management. Am J Clin Dermatol 2020;21(2):255-64

69. https://iwgdfguidelines.org/wp-content/uploads/2019/05/IWGDF-Guidelines-2019.pdf

70. Petersen BJ, Rothenberg GM, Lakhani PJ, et al. Ulcer metastasis? Anatomical locations of recurrence for patients in diabetic foot remission. J Foot Ankle Res 2020;13:1

Do góry