dr hab. n. med. Katarzyna Sikorska

Krztusiec jest ostrą, bakteryjną chorobą górnych dróg oddechowych występującą na całym świecie i rozpoznawaną u dzieci, młodzieży oraz dorosłych. Wysoka zaraźliwość i łatwość szerzenia się infekcji wśród ludzi oraz fakt, że najcięższe powikłania krztuśca zagrażają niemowlętom, przyczyniły się do opracowania strategii zwalczania tej choroby za pomocą czynnej profilaktyki zakażeń wdrażanej już we wczesnym okresie życia. Wiadomo jednak, że ani szczepienia (choć zdecydowanie zmniejszyły śmiertelność małych dzieci z powodu krztuśca), ani przebycie krztuśca nie chronią przed powtórną infekcją. U dorosłych z przewlekłymi chorobami układu oddechowego i krążenia może dojść w przebiegu krztuśca do groźnego zaostrzenia objawów choroby podstawowej. Rozpoznanie krztuśca u dorosłych oraz wdrożenie antybiotykoterapii zwykle jest opóźnione, co ma konsekwencje zarówno epidemiologiczne (utrzymuje się transmisja patogenu w otoczeniu chorego), jak i kliniczne. W artykule opisano epidemiologię, patomechanizm, zasady rozpoznania, leczenia i profilaktyki krztuśca.

Etiologia i patogeneza krztuśca

Najważniejszym czynnikiem etiologicznym krztuśca jest mała tlenowa Gram(–) pałeczka Bordetella pertussis, patogenna wyłącznie dla człowieka. Należy do rodzaju Bordetella podobnie jak 8 innych gatunków (B. parapertussis, B. bronchiseptica, B. avium, B. hinzii, B. holmesii, B. trematum, B. petrii, B. ansorpii), z których B. parapertussis i B. bronchiseptica charakteryzują się znacznym podobieństwem genetycznym do B. pertussis. B. bronchiseptica jest komensalem lub patogenem różnych gatunków ssaków: psów, świń, królików, świnek morskich, a u ludzi izolowano ją m.in. w przypadkach zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych, sepsy oraz zakażenia ran chirurgicznych występujących u osób z zaburzeniami odporności. Potencjalnie patogenne dla człowieka są także B. holmesii, która może wywołać chorobę przypominającą krztusiec, zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie stawów, oraz B. petrii, izolowana od chorych ze zwłóknieniem torbielowatym i w przypadkach długo trwających objawowych zakażeń układu oddechowego.

Patogeniczność B. pertussis wiąże się z produkcją przez pałeczkę wielu czynników wirulencji warunkujących adhezję i inwazję nabłonka dróg oddechowych oraz przyczyniających się do rozwoju objawów choroby. Rozwój choroby jest przypisany szczepom toksykogennym. Do czynników wirulencji należą silnie immunogenne fimbrie i hemaglutynina włókienkowa pełniące funkcje adhezyn, podobnie pertaktyna odpowiedzialna za ochronę bakterii przed fagocytozą. Wśród toksyn różne role w utrwalaniu inwazji, we wpływie na ciężkość przebiegu klinicznego odgrywają:

• uznana za najsilniejszy czynnik chorobotwórczy toksyna krztuścowa, indukująca u dzieci znaczną leukocytozę z limfocytozą i zaburzająca fagocytozę
• cyklaza adenylowa upośledzająca funkcje komórek odpornościowych
• toksyna dermonekrotyczna
• cytotoksyna tchawicza
• lipopolisacharyd (LPS) krztuścowy indukujący wydzielanie interleukiny 1, powiązany z wystąpieniem gorączki.

Choć ani szczepienie, ani przebycie krztuśca nie chronią przed powtórną infekcją, przeciwciała indukowane przez wybrane białka toksyn kształtują odporność. Wiązanie pertaktyny przez przeciwciała sprzyja aktywności mechanizmów żernych komórek fagocytujących, z kolei czynnikiem chroniącym przed kolonizacją dróg oddechowych przez pałeczki krztuśca są przeciwciała przeciw fimbriom i LPS. W patomechanizmie choroby kluczowa jest adhezja bakterii do nabłonka rzęskowego dróg oddechowych, po której dochodzi do ich namnażania, porażenia rzęsek, indukcji reakcji zapalnej i destrukcji komórek nabłonka. Towarzyszy temu upośledzenie w odprowadzaniu śluzu z dróg oddechowych i pojawienie się długotrwałego, męczącego kaszlu.

Epidemiologia

Krztusiec jest chorobą występującą na całym świecie, której można zapobiegać poprzez szczepienia. Modele matematyczne wykorzystujące dostępne dane ze świata o zachorowaniach i śmiertelności wskazują, że liczba przypadków rocznie może wynosić od 7 mln do 40 mln, z liczbą zgonów w przedziale 38 000-670 000. 21% przypadków zachorowania i 53% zgonów dotyczy dzieci <1 r.ż. Największą śmiertelność notuje się w krajach afrykańskich.

Dane pochodzące z USA z czasów przed upowszechnieniem szczepień wskazywały na ogromną przewagę zachorowań wśród małych dzieci. 80% przypadków krztuśca wykrywano u dzieci do 5 r.ż., <3% chorujących stanowiły osoby w wieku >15 lat. Podobną zapadalność i rozkład wieku chorych obserwowano w krajach rozwijających się Afryki i Azji Południowej. Wprowadzenie powszechnych szczepień w latach 50. XX w. przyczyniło się w skali całego świata do znacznego zmniejszenia zapadalności na krztusiec (80% według Centers for Disease Control and Prevention [CDC]) i umieralności z jego powodu wśród niemowląt. Trzeba jednak zaznaczyć, że powszechne szczepienia nie doprowadziły do całkowitego wyeliminowania choroby, także w populacjach szczepionych, ponadto naturalne przebycie krztuśca nie indukuje trwałej odporności pochorobowej. Według danych prezentowanych przez World Health Organization mimo szacowanego na 86% wskaźnika wyszczepienia populacji na świecie cykliczny, epidemiczny wzrost zachorowań na krztusiec występuje co 2-5 lat i jest przedzielony okresami międzyepidemicznymi o niższych wskaźnikach zachorowań. Choroba może wystąpić w każdej grupie wiekowej, często wśród młodych ludzi, ale najbardziej narażone na ciężki, a nawet zagrażający życiu przebieg są niemowlęta. Ze względu na znaczną zaraźliwość i łatwość szerzenia się zakażenia w populacjach nieuodpornionych dużą wagę przywiązuje się do przypominających dawek szczepień, stymulujących odpowiedź immunologiczną i kształtujących odporność zbiorowiskową, ważną dla ochrony najmłodszej nieuodpornionej populacji.

Analiza epidemiologiczna krztuśca w krajach o wysokim i średnim dochodzie potwierdza wzrost częstości zachorowań w ostatnich latach w starszych grupach wiekowych (młodzież i dorośli). Ta obserwacja pozostaje w czasowym związku z zastąpieniem przez szczepionki acelularne (aP – acellular pertussis) szczepionek pełnokomórkowych starej generacji (wP – whole-cell pertussis) stosowanych do szczepień pierwotnych. Wśród przyczyn zmiany w rozkładzie wieku dla zachorowań na krztusiec wymienia się:

• zanik odporności poszczepiennej
• zmniejszoną stymulację odpowiedzi immunologicznej przez krążące szczepy bakterii
• wzrost świadomości choroby i częstsze wykonywanie badań diagnostycznych, w tym z wykorzystaniem czułych metod molekularnych
• sprawniejszy nadzór epidemiologiczny.

Przedmiotem badań naukowych jest zagadnienie zmniejszenia skuteczności szczepień wobec krążących szczepów B. pertussis w wyniku zmienności genotypowej bakterii, w tym zmian w genach izolatów kodujących toksynę krztuścową, fimbrie, pertaktynę, co dokumentują porównawcze badania molekularne. Pogłębionej analizy wart jest związek zmian w epidemiologii krztuśca z poziomem akceptacji szczepień i zmniejszaniem się liczby szczepionych przeciw krztuścowi dzieci.

W Polsce w latach 50. XX w. krztusiec stanowił ogromne zagrożenie dla zdrowia i życia niemowląt. Redukcja zapadalności na krztusiec wiązała się z wprowadzeniem w 1960 r. obowiązkowych szczepień przeciw krztuścowi (skojarzona szczepionka przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi). Liczba zachorowań zmniejszała się z kilkudziesięciu tysięcy rocznie do <500 w latach 80. i w pierwszej połowie 90. (<1/100 000 ludności). W drugiej połowie lat 90. obserwowano wzrost liczby zachorowań, z zapadalnością 7,93/100 000. Podobnie jak na świecie zachorowania na krztusiec mają w Polsce charakter cykliczny. W latach 2015 i 2016 zapadalność wynosiła odpowiednio 12,9 i 17,8 na 100 000 ludności (>6000 przypadków w 2016 r.), podczas gdy w 2017 r. zarejestrowano nieco ponad 3000 zachorowań na krztusiec, o 55,1% mniej niż rok wcześniej, zapadalność wyniosła 8,0 na 100 000. Najwięcej zachorowań występuje nadal w grupie wiekowej 0-4 lata (n = 699; 37/100 000), ale osoby w wieku >15 lat mają już ok. 50% udział w liczbie rozpoznanych przypadków. Najwyższy udział w całkowitej liczbie przypadków w 2017 r. (3061), poza grupą dzieci w wieku 0-4 lata (23%), odnotowano dla osób >20 r.ż. (n = 1138; 37%).

Drogi przenoszenia

Zakażenie pałeczkami Bordetella szerzy się drogą kropelkową lub przez kontakt bezpośredni. Źródłem zakażenia jest chory człowiek. Nie wykazano przewlekłego nosicielstwa pałeczek. Okres wylęgania wynosi od kilku dni do dwóch tygodni. Zaraźliwość osoby chorej na krztusiec rozpoczyna się pod koniec okresu wylęgania, który trwa 9-10 dni, pozostaje bardzo wysoka w okresie nieżytowym i utrzymuje się zwykle około 3 tygodni od wystąpienia pierwszych napadów kaszlu. Ryzyko przeniesienia zakażenia na niezimmunizowane osoby z otoczenia chorego wynosi 90%, a wyniki badań nad częstością transmisji pałeczek krztuśca w warunkach domowych potwierdzały rodzinne źródło zakażeń niemowląt w wieku <6 miesięcy w 74-96% przypadków. Istotnym źródłem zakażenia dla nieszczepionych niemowląt stają się osoby młode oraz dorośli, także w wieku >60 lat.

Konsekwencje kliniczne krztuśca

Obraz kliniczny krztuśca w poszczególnych grupach pacjentów wykazuje duże różnice. Zależy od wieku, przebytego wcześniej zakażenia, stanu uodpornienia i współistniejących problemów zdrowotnych. Klasyczny trójfazowy przebieg z fazami nieżytową, napadowego kaszlu i zdrowienia dotyczy chorych nieuodpornionych, nieszczepionych lub niechorujących wcześniej na krztusiec. Okres wylęgania wynosi 6-20 dni, zwykle nie przekracza 10 dni. U małych dzieci poważnymi powikłaniami krztuśca, potencjalnie śmiertelnymi, są zapalenia płuc w wyniku nadkażeń innymi patogenami oraz encefalopatia krztuścowa prowadząca do trwałych zmian neurologicznych. Charakterystyczny wzrost leukocytozy z limfocytozą występuje u małych, nieszczepionych dzieci. U osób szczepionych choroba przebiega łagodniej, może nawet sprawiać trudności diagnostyczne (np. jeżeli w diagnostyce różnicowej nie uwzględni się objawów, może pozostać nierozpoznana). Ma to istotne znaczenie dla transmisji pałeczek krztuśca w środowisku i zwiększa narażenie na zakażenie małych, nieszczepionych dzieci pozostających w kontakcie z chorą osobą.