Dostęp Otwarty

Padaczka

Redaktor działu: prof. CMKP dr hab. n. med. Joanna Jędrzejczak, Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP, Warszawa

Politerapia padaczki

Piotr Bogucki

Klinika Neurologii i Epileptologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. Prof. W. Orłowskiego, Warszawa

Adres do korespondencji: lek. Piotr Bogucki Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. Prof. W. Orłowskiego, ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa

Neurologia po Dyplomie 2013; 8 (5): 19-32

Wprowadzenie

Padaczka to choroba o złożonej i zróżnicowanej etiologii, której cechą charakterystyczną jest występowanie napadów padaczkowych. Dotyczy ok. 1% populacji, w Polsce zatem żyje ok. 400 000 osób z padaczką. W ok. 25-30% przypadków nie udaje uzyskać się poprawy po zastosowaniu jednego leku przeciwpadaczkowego.1 W tej grupie należy rozważyć zastosowanie politerapii. Dołączenie drugiego leku przeciwpadaczkowego zwiększa statystyczną skuteczność terapii o ok. 10%, a trzeciego – o kolejne 1-5%. W praktyce zaleca się stosowanie politerapii złożonej z dwóch, maksymalnie trzech leków przeciwpadaczkowych. Dobór leków zależy od typu napadów padaczkowych lub zespołów padaczkowych, płci, wieku, chorób współistniejących, stosowanych innych leków, a także mechanizmów działania poszczególnych leków przeciwpadaczkowych i wynikających z nich interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Definicja padaczki lekoopornej

Padaczka lekooporna to pojęcie, które nie zostało jednoznacznie zdefiniowane. Według definicji Camfielda o lekooporności można mówić, jeżeli mimo stosowania zgodnego z zaleceniami leku przeciwpadaczkowego adekwatnego do określonego typu napadu padaczkowego występuje przynajmniej jeden napad padaczkowy w ciągu roku.2 Narodowy Instytut Zdrowia w Stanach Zjednoczonych oporność na leki w padaczce określa jako napady nie kontrolowane w sposób zadowalający za pomocą środków dostępnych lekarzowi pierwszego kontaktu lub neurologowi. W badaniach klinicznych podczas oceny nowych leków przeciwpadaczkowych padaczka definiowana jest jako lekooporna, jeżeli dochodzi do co najmniej jednego napadu toniczno-klonicznego lub dwóch napadów częściowych złożonych w miesiącu w ciągu co najmniej 3 miesięcy.

Definicja zaproponowana przez Narodowy Instytut Zdrowia w Stanach Zjednoczonych wydaje się najmniej precyzyjna, ale zarazem najbardziej zwraca uwagę na oczekiwania i subiektywne poczucie zdrowia u pacjenta leczonego z powodu padaczki.

Obecnie odchodzi się od używania terminu padaczki lekoopornej na rzecz terminu „rzut leczenia”. Decyzja o zamianie jednego leku przeciwpadaczkowego na inny, względnie na terapię złożoną z dwóch lub trzech leków przeciwpadaczkowych, powinna opierać się na obserwacji klinicznej pacjenta i stwierdzeniu występowania działań niepożądanych prowadzonej dotychczas terapii lub braku zadowalającej skuteczności leczenia. Próby zdefiniowania braku skuteczności leczenia opierać można na dotychczasowych definicjach padaczki lekoopornej.

Podział napadów padaczkowych

Small 34893

Tabela 1. Podział typów napadów padaczkowych

Zgodnie z podziałem napadów padaczkowych zatwierdzonym przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową (ILAE) w 2010 r. (tab. 1.) napady padaczkowe podzielić można na pierwotnie uogólnione i ogniskowe. Napady uogólnione dzielą się na toniczno-kloniczne, nieświadomości, miokloniczne, toniczne, kloniczne i atoniczne.3

Leki przeciwpadaczkowe

Kwas walproinowy

Kwas walproinowy (VPA) nie przyspiesza własnego metabolizmu ani przemian innych leków, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych, przenika przez barierę krew-mózg, łożysko i do mleka kobiecego. Stosowany jest w leczeniu padaczki uogólnionej idiopatycznej, napadów pierwotnie i wtórnie uogólnionych toniczno-klonicznych, tonicznych, klonicznych, miokloniczno-astatycznych, mioklonicznych, atonicznych, nieświadomości, w zespole Lennoxa i Gastauta, w zespole Westa oraz napadach wtórnych do nowotworów mózgu, chorób metabolicznych, urazów czaszkowo-mózgowych, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, a także w napadach częściowych prostych i złożonych. Lamotrygina i felbamat wydłużają okres półtrwania kwasu walproinowego, a kwas walproinowy hamuje metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania. Przy równoległym stosowaniu należy zmniejszyć dawki lamotryginy, ponieważ połączenie to może zwiększać ryzyko toksycznej nekrolizy naskórka (zespołu Lyella). W połączeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem VPA może zwiększać ich stężenie we krwi. Równocześnie przyspieszony może być metabolizm kwasu walproinowego, a jego stężenie zmniejszone. Kwas walproinowy wypiera fenytoinę z połączeń z białkami i hamuje jej metabolizm, natomiast fenytoina może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego. Połączenie z klonazepamem może powodować suchość w ustach i stan padaczkowy napadów nieświadomości. Felbamat zwiększa stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy o 18% zależnie od dawki, a kwas walproinowy może zwiększać stężenie felbamatu o około 50%.

Kwas walproinowy ma szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego i jest potencjalnie skuteczny w połączeniu z większością innych leków przeciwpadaczkowych (w wyjątkiem klonazepamu w napadach nieświadomości). Wykazano skuteczność połączenia z lamotryginą w leczeniu napadów ogniskowych, mimo że połączenie takie zwiększa ryzyko wystąpienia toksycznej nekrolizy naskórka. Ze względu na działanie teratogenne lek nie jest zalecany do leczenia padaczki w czasie ciąży, zwłaszcza w dawkach przekraczających 800 mg i w politerapii (opis przypadku 1).

Opis przypadku 1

Trzydziestotrzyletnia pacjentka leczona od 16 r.ż. z powodu napadów padaczkowych częściowych złożonych, nasilających się w okresie okołomiesiączkowym do 4/24 h została przyjęta w celu obserwacji i ewentualnej modyfikacji leczenia przeciwpadaczkowego. Ze względu na ciążę leczenie przeciwpadaczkowe zredukowano do kwasu walproinowego w dawce 600 mg/24 h, co związane było ze zwiększeniem częstości napadów padaczkowych. Przed ciążą pacjentka leczona była kwasem walproinowym, karbamazepiną, lamotryginą w monoterapii, a także kwasem walproinowym łącznie z lewetyracetamem (obserwowano wystąpienie objawów psychiatrycznych pod postacią zaburzeń orientacji allopsychicznej i zaburzeń nerwicowych). Po porodzie dawkę kwasu walproinowego zwiększono do 1200 mg/24 h oraz dołączono lamotryginę w dawce 300 mg/24 h, uzyskując zmniejszenie częstości napadów padaczkowych do ok. 2w miesiącu w okresie okołomiesiączkowym.

Omówienie

Leczenie w okresie ciąży jednym lekiem przeciwpadaczkowym w niskiej dawce wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka uszkodzenia płodu wywołanym działaniem leków przeciwpadaczkowych, lecz jednocześnie niesie ryzyko mniejszej skuteczności kontroli występowania napadów padaczkowych. Zwiększenie dawek leków, a także zastosowanie politerapii po porodzie pozwoliło na zwiększenie skuteczności leczenia przeciwpadaczkowego.

Karbamazepina

Ze względu na zjawisko autoindukcji, okres półtrwania karbamazepiny (CBZ) jest dłuższy na początku stosowania i wynosi ok. 36 h, następnie skraca się do 16-24 h. W przypadku stosowania innych induktorów enzymów mikrosomalnych okres ten wynosi 9-10 h, a w przypadku metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu karbamazepiny – 6 h. Karbamazepina jest stosowana w padaczce z napadami częściowymi prostymi, złożonymi i wtórnie uogólnionymi jako lek pierwszego rzutu oraz w napadach uogólnionych toniczno-klonicznych jako lek drugiego rzutu. Zwykle jest nieskuteczna w leczeniu padaczki z napadami nieświadomości i mioklonicznymi. U pacjentów z mieszanymi typami napadów padaczkowych, u których występują napady nieświadomości (typowe i nietypowe) karbamazepina może zwiększać częstość drgawek uogólnionych. Może też zmniejszać skuteczność hormonalnej antykoncepcji. Styrypentol i wigabatryna mogą zwiększać stężenie karbamazepiny we krwi, a kwas walproinowy zwiększa stężenie 10,11-epoksydu karbamazepiny we krwi. Felbamat, etosuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, klonazepam, kwas walproinowy, walpromid, prymidon mogą zmniejszać osoczowe stężenie karbamazepiny. Karbamazepina może natomiast zmniejszać stężenie klobazamu, klonazepamu, etosuksymidu, felbamatu, prymidonu, lamotryginy, okskarbazepiny, tiagabiny, topiramatu, kwasu walproinowego i zonisamidu. Karbamazepina może zmniejszać lub zwiększać stężenie fenytoiny. Lewetyracetam nasila hepatotoksyczne działanie karbamazepiny. Karbamazepina może przyczyniać się do rozwoju wad płodu, dlatego u kobiet w wieku rozrodczym powinno się ją stosować w monoterapii w najmniejszych możliwych dawkach (nie należy jednak przerywać leczenia w ciąży, ponieważ nasilenie częstości występowania napadów może stanowić zagrożenie dla kobiety i płodu). Do pokarmu kobiecego przenika osiągając 25-60% stężenia osoczowego.

Karbamazepina jest lekiem o udowodnionej skuteczności w leczeniu napadów padaczkowych ogniskowych i uogólnionych toniczno-klonicznych, z wyjątkiem towarzyszących napadom nieświadomości. Nieskuteczna jest w leczeniu napadów nieświadomości. Może być stosowana w politerapii z większością innych leków przeciwpadaczkowych, z wyjątkiem lamotryginy, w połączeniu z którą zmniejsza się skuteczność przeciwpadaczkowa obu leków, przy jednoczesnym wzroście ryzyka działań niepożądanych. Szczególnie polecane są połączenia z kwasem walproinowym, lewetyracetamem, topiramatem i gabapentyną.

Fenytoina

Fenytoina (PHT) hamuje swój własny metabolizm. Przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego. Stosowana jest w stanach padaczkowych, napadach uogólnionych toniczno-klonicznych, w napadach częściowych, zwłaszcza prostych, nieskuteczna jest natomiast w leczeniu napadów nieświadomości. Diazepam zwiększa stężenie fenytoiny w osoczu, podczas gdy wigabatryna zmniejsza jej stężenie. Fenobarbital, karbamazepina i kwas walproinowy w różny sposób mogą zmieniać stężenie fenytoiny w osoczu. Fenytoina zmniejsza skuteczność lamotryginy i doustnych leków antykoncepcyjnych. Lek nie powinien być stosowany w ciąży i w okresie karmienia piersią (kategoria D).