dr hab. n. med. Hanna Mierzewska, prof. IMiD

W pracy omówiono dwie duże grupy leukodystrofii oraz genetycznie uwarunkowane leukoencefalopatie. Leukodystrofie są chorobami bardzo rzadkimi. Z tego względu stanowią duże wyzwanie diagnostyczne dla lekarzy. Dzięki wprowadzeniu badań neuroobrazowych i rozwojowi diagnostyki molekularnej dokonał się ogromny postęp w rozpoznawaniu tych chorób. Wczesne ustalenie rozpoznania przyczynowego pozwala wdrożyć właściwe postępowanie lecznicze, a rodzinę objąć poradnictwem genetycznym.

Definicja

Leukodystrofie (LD) to nazwa stosowana na określenie wszystkich genetycznie uwarunkowanych chorób z przeważającym zajęciem istoty białej.¹ Niektórzy używają tego pojęcia w odniesieniu do chorób istoty białej, w których zaburzenia mielinizacji są wynikiem patologii komórek glejowych, ponadto wyróżniają genetycznie uwarunkowane leukoencefalopatie (gLE), w których istota biała jest uszkodzona wtórnie do zajęcia innych elementów tkanki mózgowej (np. naczyń) lub zaburzeń ogólnoustrojowych (najczęściej metabolicznych) albo dotyczących układu nerwowego. Liczbę tych chorób ocenia się łącznie na ponad 100.^2-4 Zarówno w LD, jak i gLE uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego (OUN) towarzyszy niekiedy neuropatia obwodowa. Według międzynarodowych ustaleń ścisłe kryteria włączenia do LD spełnia ponad 30 jednostek chorobowych, a do gLE – ponad 60.^2-4 Obecnie w ok. 80% przypadków udaje się ustalić podłoże molekularne.^1,2

Rys historyczny

Pojęcie leukodystrofii wprowadził Max Bielschowsky w 1928 r., a utrwalił Franz Seitelberger w 1984 r. na określenie genetycznie uwarunkowanych chorób z zajęciem mieliny.⁵ Początkowo do ich rozpoznania konieczne były badania neuropatologiczne, które niestety tylko w nielicznych przypadkach wyjaśniały podłoże choroby (np. komórki globoidalne typowe dla choroby Krabbego). Ze względu na nieswoisty obraz mikroskopowy większość LD była klasyfikowana – zależnie od metod barwienia – jako ortochromatyczna, metachromatyczna czy sudanofilna.⁵ Z czasem kilka najczęstszych, np. leukodystrofię metachromatyczną (MLD – metachromatic leukodystrophy), chorobę Krabbego czy adrenoleukodystrofię, zaczęto rozpoznawać przyżyciowo dzięki badaniom biochemicznym.^2,5 Wraz z wprowadzeniem metod neuroobrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance) i rozwojem badań molekularnych dokonał się szybki postęp w rozpoznawaniu tych chorób. Poznano zarówno podłoże molekularne dobrze już znanych jednostek, np. choroby Alexandra (ALXDRD – Alexander disease), jak i wiele nowych LD.^2,6,7

W ostatniej dekadzie metody sekwencjonowania nowej generacji zrewolucjonizowały diagnostykę i obecnie w przypadku coraz większej liczby tych chorób można ustalić przyczynę.^2,3 Wiedza o patologii na poziomie subkomórkowym poszerzyła się na tyle, że u podłoża niektórych LD i gLE oprócz defektów białkowych wykryto inne zaburzenia. Są to m.in. zaburzenia odnowy DNA czy defekty cząsteczek RNA biorących udział w metabolizmie podstawowym komórek, w regulacji budowy, funkcji oraz utrzymaniu prawidłowego składu osłonki mielinowej.^2,4

Epidemiologia i zagadnienia genetyczne

LD i gLE to choroby rzadkie, a nawet bardzo rzadkie. Częstość występowania jest różna dla poszczególnych jednostek chorobowych.⁷ W każdym przypadku podejrzenia LD i gLE zaleca się trzypokoleniową analizę rodowodu, która może ukierunkować rozpoznanie poprzez naprowadzenie na tryb dziedziczenia. LD i gLD zazwyczaj są dziedziczone w sposób mendlowski – autosomalnie recesywnie, rzadziej autosomalnie dominująco lub recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X. Choroby dziedziczone recesywnie występują w jednym pokoleniu u obu płci, dziedziczone dominująco – w kilku pokoleniach, również niezależnie od płci, ale mogą pojawić się pozornie sporadycznie wskutek nowej mutacji, tak jak większość przypadków ALXDRD.

W przypadku LD sprzężonych z chromosomem X chorują najczęściej chłopcy, jednak także matki nosicielki mogą mieć lżejsze objawy choroby. W chorobach dziedziczonych po linii matczynej, wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA (mtDNA), takich jak zespół Kearnsa-Sayre’a czy zespół MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes), na który składają się miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa i występowanie incydentów podobnych do udarów, może być również zajęta istota biała, jednak nie są one zaliczane do LD. W przypadku dziedziczenia odmatczynego matka nosicielka może przekazać zmutowane cząsteczki mtDNA całemu potomstwu, jednak w różnym odsetku. Ryzyko zachorowania dotyczy dzieci obu płci, u których odsetek cząsteczek mtDNA z mutacją przekracza 65-90%; chorobę mogą przekazać wyłącznie jej córki.

Ponieważ większość LD uwarunkowana jest autosomalnie recesywnie, wczesne ustalenie rozpoznania przyczynowego może zapobiec urodzeniu się kolejnych chorych dzieci w rodzinie.

Klasyfikacja leukodystrofii. Rola badań neuroobrazowych

Na podstawie badań metodą MR wyróżnia się dwie grupy LD: hipomielinizacyjne (HLD – hypomyelinating leukodystrophy) i demielinizacyjne (LDD – leukodystrophy demyelinating). W pierwszej grupie brakuje mielinizacji, jest ona trwale upośledzona i/lub nieprawidłowa (dysmielinizacja), natomiast w drugiej grupie dochodzi do postępującego uszkodzenia mieliny.^3,6 Ostatnio jednak van der Knaap zaproponowała, aby rozszerzyć klasyfikację i oprzeć ją na kryteriach neuropatologicznych, w zależności od tego, które elementy istoty białej są pierwotnie i w dominujący sposób uszkodzone. W tym podziale wyróżnia się LD z uszkodzeniem mieliny (hipomielinizacyjne, demielinizacyjne, z wakuolizacją mieliny), leukoaksonopatie, astrocytopatie, mikroglejopatie oraz leukowaskulopatie.¹

Przyżyciową ocenę rodzaju zaburzeń umożliwia badanie neuroobrazowe metodą MR wykonane w sekwencjach T2 (w tym T2-FLAIR), T1, SWI oraz DWI. W ostatnich dekadach opracowano wzorce charakterystyczne dla wielu poszczególnych LD i gLE, ułatwiające diagnostykę różnicową.^8-10 Zmianom hipomielinizacyjnym w MR odpowiada lekko hiperintensywny sygnał istoty białej w stosunku do kory w sekwencjach T2 (zwłaszcza w T2-FLAIR) oraz izo-, hipo- lub hiperintensywny w T1. Dysmielinizację cechują słabe zróżnicowanie korowo-podkorowe oraz nieostro odgraniczone zmiany w istocie białej o różnej intensywności sygnału (patchy – pstre). Wreszcie demielinizacji odpowiada silnie hiperintensywny sygnał istoty białej w T2, natomiast hipointensywny w T1.^8-10

Klasyfikacja ta, jak każda inna, jest uproszczona i zależnie od wielu czynników, w tym od zaawansowania choroby i wieku chorego, różne zmiany mogą się na siebie nakładać. W postaciach niemowlęcych i wczesnodziecięcych LD demielinizacja nakłada się na hipomielinizację, ponieważ w tym wieku mielinizacja jest nieukończona. Niekiedy prowadzi to do błędnej interpretacji obrazu. Za kryterium rzeczywistej hipomielinizacji przyjęto utrzymywanie się zmian w kolejnych badaniach MR wykonywanych >12 m.ż. w okresie przynajmniej 6 miesięcy.^8,9 Nie powinno się traktować jako LD opóźnienia mielinizacji, będącej nieswoistym objawem w wielu przypadkach opóźnienia psychoruchowego, jeśli w kolejnych badaniach obserwuje się jej poprawę. W piśmiennictwie medycznym dostępne są wzorce mielinizacji zależne od wieku.^8,9

Zmiany w LD i gLE są na ogół symetryczne. W diagnostyce różnicowej duże znaczenie ma staranna analiza rozległości i lokalizacji zmian w MR. Istotne jest stwierdzenie, czy została zajęta cała istota biała, czy też np. głównie okołokomorowa, głęboka lub podkorowa; czy przeważa zajęcie przednich okolic mózgu, czy tylnych; czy po podaniu środka kontrastowego uwidacznia się wzmocnienie sygnału na obwodzie zmian.^8,9 Istotne w różnicowaniu mogą być również współistniejące uszkodzenia innych struktur mózgowia i rdzenia.^9,10 Sygnałem obecności zwapnień lub odkładania żelaza jest hiperintensywny sygnał w sekwencji T1 oraz hipointensywny w SWI, nie ma więc potrzeby wykonywania tomografii komputerowej w celu ich wykrycia. Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS – magnetic resonance spectroscopy) może ukazać charakterystyczne dla danej jednostki chorobowej metabolity, jak np. „pik” N-acetyloasparaginianów (NAA) w chorobie Canavan (CD – Canavan disease), mleczanów w chorobach mitochondrialnych czy lipidów w zespole Sjögrena-Larssona. Hiperintensywność w sekwencji DWI to cecha typowa dla aktywnego procesu chorobowego.^8,9 Na ogół jednak do ustalenia rozpoznania niezbędne jest skorelowanie zmian neuroobrazowych z obrazem klinicznym.

Budowa istoty białej

W istocie białej OUN są przede wszystkim liczne drogi nerwowe zbudowane z aksonów. Z elementów komórkowych występują w niej komórki glejowe – oligodendrocyty, astrocyty włókniste oraz mikroglej. Znajdują się tu również bogata sieć naczyń krwionośnych oraz substancja międzykomórkowa.⁵

Oligodendrocyty wytwarzają osłonki mielinowe oraz odgrywają rolę w budowie, utrzymywaniu prawidłowej ilości i składu mieliny oraz w procesach jej odnawiania. Osłonki mielinowe, które są zmodyfikowanymi wypustkami oligodendrocytów, zapewniają izolację konieczną do prawidłowego działania dróg nerwowych. W skład osłonki mielinowej wchodzą głównie tłuszcze złożone – fosfolipidy (40-50%), galaktolipidy (27-30%) oraz cholesterol (25%). Szczególną cechą istoty białej, w odróżnieniu od szarej, jest obecność cerebrozydów, należących do galaktolipidów. Spośród białek mieliny dwa główne to lipoproteina 1 (PLP1 – proteolipid protein 1), stanowiąca ok. 50%, oraz podstawowe białko mieliny (MBP – myelin basic protein), stanowiące ok. 30-35%. Pozostałe to m.in. liczne glikoproteiny, inne lipoproteiny oraz inne białka oligodendrocytów.⁵