Zespół CARASIL wywołany jest mutacją w genie HTRA1 na chromosomie 10q26.13, kodującym peptydazę serynową 1 HtrA, która hamuje przekazywanie sygnałów przez działanie na białka należące do rodziny transformujących czynników wzrostu β⁷. Częstość jego występowania nie jest znana. Większość chorych pochodzi z Japonii, pozostałe przypadki o powiązaniach rodzinnych opisano w Hiszpanii i Chinach^6,7.

Początek choroby jest zmienny, a pierwszymi objawami są zwykle rozległe łysienie i zaburzenia chodu, które często zaczynają się przed ukończeniem 30 roku życia⁷. Napady ostrego bólu kręgosłupa w odcinku piersiowym lub lędźwiowym pojawiają się zazwyczaj między 20 a 45 r.ż. U połowy pacjentów występuje typowy udar niedokrwienny zatokowy, a u pozostałych następuje stopniowe pogorszenie czynności mózgu z postępującymi zaburzeniami poznawczymi, prowadzącymi do ciężkiego otępienia. Zaburzenia te zaczynają się ujawniać w wieku 30-40 lat. W stadiach zaawansowanych rozwijają się niestabilność emocjonalna, abulia i mutyzm akinetyczny. Chorzy są niezdolni do samodzielnej egzystencji mniej więcej po10 latach od początku zachorowania, ale mogą żyć 20-30 lat z chorobą^6,7.

W rezonansie magnetycznym stwierdza się rozlane zmiany istoty białej o hiperintensywnych sygnałach oraz liczne udary lakunarne w okolicy jąder podkorowych, wzgórza i pnia mózgu⁷. Dodatkowo w obrazach kręgosłupa można uwidocznić liczne przepukliny jąder miażdżystych krążków międzykręgowych.

Histopatologicznie CARASIL przejawia się stwardnieniem małych przeszywających naczyń mózgu, bez GOM⁸. Rozpoznanie ustala się na podstawie obecności charakterystycznych objawów klinicznych oraz wyników obrazowania rezonansu magnetycznego. Diagnozę potwierdza badanie genetyczne wykazujące mutację w HTRA1.

Zespół CARASAL

Zespół CARASAL (katepsynozależna arteriopatia z udarami i leukoencefalopatią; cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy) jest chorobą małych naczyń spowodowaną mutacją genu CTSA na chromosomie 20q13.12, kodującego katepsynę A⁹. Najczęstszymi objawami są migreny z aurą oraz niedokrwienne udary mózgu. Mogą występować również krwotoki podpajęczynówkowe. Średni wiek zachorowania to 35 lat, a narastające otępienie jest bardzo nasilone już w wieku około 40 lat. Choroba jest bardzo rzadka (dotychczas opisano jedynie kilka przypadków na świecie)⁹.

O rozpoznaniu CARASAL należy myśleć u młodych pacjentów z chorobą małych naczyń oraz nasilonymi zmianami w istocie białej w wywiadzie rodzinnym, przy braku mutacji genów NOTCH3, HTRA1 i COL4A1/A2⁹. W takich przypadkach rozstrzygające jest badanie genetyczne w kierunku mutacji genu CTSA.

Tabela 3. Różnicowanie arteriopatii uwarunkowanych genetycznie^2,10

Różnicowanie arteriopatii uwarunkowanych genetycznie przedstawiono w tabeli 3.

Choroba Fabry’ego

Choroba Fabry’ego jest lizosomalną chorobą spichrzeniową dziedziczoną z chromosomem X. Objawy występujące u kobiet związane są z przypadkową inaktywacją chromosomu X¹⁰. Przyczyną choroby jest mutacja genu GLA (Xq22) kodującego α-galaktozydazę A (α-Gal A; triheksozydazę ceramidową). Niedobór enzymu powoduje upośledzenie metabolizmu globotriaosylceramidu i jego gromadzenie w lizosomach komórek naczyń, komórek zwojów nerwowych, nerkach, sercu, gałkach ocznych i innych narządach¹². Dochodzi do uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń, mięśnia sercowego, komórek nerwowych i komórek układu autonomicznego. Częstość występowania choroby szacuje się na 1/117 000 żywych urodzeń¹⁰.

Choroba ma zróżnicowany obraz kliniczny. Najczęstszymi objawami są akroparestezje, zmiany skórne (angiokeratoma), białkomocz i niewydolność nerek oraz zaburzenia neurologiczne (udary mózgu, TIA)¹¹. Objawy pojawiają się zazwyczaj między 6 a 9 rokiem życia. U pacjentów z łagodną postacią choroby Fabry’ego i rezydualną aktywnością α-Gal A objawy pojawiają się w wieku dorosłym i zazwyczaj ograniczone są do chorób serca i nerek^10-12.

Przyjęto podział na trzy postacie choroby¹⁰:

• postać klasyczna – cechuje się wczesnym początkiem (w wieku przedszkolnym), aktywnością enzymu <1% i występowaniem wszystkich objawów klinicznych
• postać nerkowa – rozpoczyna się około 25 r.ż., aktywność enzymu wynosi >1%, dominują objawy niewydolności nerek i kardiomiopatia, nie występuje jednak uszkodzenie OUN
• postać sercowa – rozpoczyna się około 40 r.ż., aktywność enzymu wynosi >1%, dominują objawy kardiomiopatii.

W pierwszej dekadzie życia choroba objawia się bólami mięśniowymi i parestezjami kończyn, w drugiej – zaburzeniami potliwości, bólami brzucha i biegunkami. W trzeciej dekadzie często dołącza się niewydolność nerek z proteinurią, lipidurią i krwiomoczem, a w czwartej – kardiomiopatia, przerost lewego przedsionka, uszkodzenia zastawek, zaburzenia przewodzenia. Objawy neurologiczne ujawniają się w piątej dekadzie życia¹¹. Udary mózgu i przemijające niedokrwienia mózgu obserwowane są 12 razy częściej niż w populacji ogólnej (średnia wieku 25-44 lata)¹⁰.Charakterystyczna jest predylekcja do zajęcia naczyń tylnego kręgu. Typowe są dolichoektazje (odcinkowe poszerzenia i kręty przebieg) tętnic kręgowych i podstawnej. W późniejszym czasie dołączają się zaburzenia poznawcze i pozapiramidowe, neuropatia aksonalna, szumy uszne i utrata słuchu^10-12.

Do charakterystycznych objawów należą również gorączka nieznanego pochodzenia, zaburzenia wydzielania potu (anhydroza), angiokeratoma (ciemnoczerwone, rogowaciejące naczyniaki na skórze bioder, ud, krocza) oraz neuropatyczne bóle kończyn, szczególnie dłoni i stóp, wymagające podawania opioidów. Mogą wystąpić zaburzenia adaptacyjne i depresyjne. Najczęstszymi objawami neurologicznymi są niedowłady połowicze i objawy z tylnego kręgu krążenia mózgowego¹⁰.

U pacjenta, u którego objawy sugerują chorobę Fabry’ego, należy wykonać badanie stężenia α-Gal A w surowicy krwi i leukocytach. Możliwe są badania prenatalne oraz u członków rodziny chorego pozostających bez objawów, umożliwiające wczesne rozpoczęcie leczenia¹³.

Obraz MR mózgowia wykazuje cechy uszkodzenia małych naczyń pod postacią rozsianych hiperintensywnych ognisk w istocie szarej i białej płatów czołowych i ciemieniowych w obrazach T2 i FLAIR¹⁵. Niemal patognomoniczny jest objaw poduszki – obustronnie hiperintensywny sygnał poduszki (złogi wapnia) w tylnej części wzgórza na obrazach T1-zależnych¹⁴. Występuje u około 23% chorych w trzeciej dekadzie życia. Za chorobą Fabry’ego przemawiać może również poszerzenie i kręty przebieg tętnic kręgowych i tętnicy podstawnej w badaniu angio-MR. Inne zmiany są mniej swoiste i obejmują ogniska porencefaliczne po przebytych udarach oraz zmiany istoty białej – rozsiane ogniska naczyniopochodne i rozlane zmiany okołokomorowe¹⁴.

Należy również przeprowadzić badania czynności nerek, EKG, badania echokardiograficzne, okulistyczne w lampie szczelinowej oraz dermatologiczne¹³.