Osoby z rozpoznaniem choroby Fabry’ego powinny być poddane kompleksowej wielospecjalistycznej diagnostyce i opiece. Wczesne ustalenie rozpoznania choroby Fabry’ego umożliwia zastosowanie zastępczej terapii enzymatycznej. Obecnie dostępne są dwa preparaty: agalzydaza β i agalzydaza α¹². Leczenie jest najskuteczniejsze w pierwszych stadiach choroby, przed uszkodzeniem narządowym. Terapia zmniejsza ból neuropatyczny i poprawia klirens kreatyniny, ale nie ma wpływu na rokowanie. Leczenie przeciwzakrzepowe również nie wpływa na rokowanie w udarze u osób z chorobą Fabry’ego. Postuluje się włączanie terapii zastępczej u chłopców od 7 roku życia pozostających bez objawów¹². Dodatkowo stosuje się leczenie objawowe, ukierunkowane na uszkodzone narządy. Duże nadzieje wiąże się obecnie z badaniami skriningowymi noworodków, umożliwiającymi wczesne włączenie enzymatycznej terapii zastępczej¹².

Mikroangiopatie związane z mutacjami genów COL4A1 i COL4A2

Mikroangiopatie te są wywołane mutacją w genach COL4A1 (13q34) lub COL4A2 (13q34), które kodują łańcuchy kolagenu IV, budującego błonę podstawną naczyń krwionośnych, struktur oka, kłębuszków nerkowych oraz błonę podstawną mózgu¹⁵.

Tabela 4. Objawy związane z mutacją w genach COL4A1 i COL4A2^3,16

Obraz kliniczny mikroangiopatii charakteryzuje się bardzo szerokim zakresem objawów (tab. 4). Do odchyleń w badaniu neurologicznym zaliczamy niedowłady połowicze, migreny, nieprawidłowy rozwój umysłowy, zaburzenia poznawcze, otępienie, napady padaczkowe. Udary niedokrwienne i krwotoki śródmózgowe występują w każdym wieku, również w okresie prenatalnym lub w trakcie porodu. Na szczególną uwagę zasługują krwawienia, które mogą pojawiać się spontanicznie, w wyniku urazów lub leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów bez nadciśnienia <50 r.ż. Udar mózgu często okazuje się pierwszym objawem choroby¹⁵.

Wśród objawów ze strony narządu wzroku wyróżniamy jaskrę, zaćmę, przemijające niedowidzenie spowodowane krwotokami, dysgenezję przedniego odcinka gałki ocznej (anomalia Axenfelda-Riegera). Do innych częstych objawów należy zaliczyć krwiomocz, białkomocz, torbiele nerek, tętniaki tętnicy szyjnej wewnętrznej, objaw Raynauda, nadkomorowe zaburzenia rytmu i skurcze mięśniowe^15-17.

W badaniach obrazowych charakterystyczny jest obraz podobny do angiopatii nadciśnieniowej – okołokomorowe intensywne zmiany istoty białej z udarami niedokrwiennymi, krwotocznymi, lakunarnymi i cystami okołokomorowymi¹⁶.

W badaniach histopatologicznych naczyń skóry stwierdza się pogrubiałą błonę podstawną naczyń włosowatych oraz fragmentację i duplikację błon podstawnych naskórka^16,17. Ostateczne rozpoznanie można ustalić na podstawie sekwencjonowania genów.

Dotychczas udało się wyodrębnić kilka fenotypów klinicznych zaliczanych do zakresu COL4A1:

• porencefalia dziedziczona autosomalnie dominująco typu I (autosomal dominant porencephaly type I)¹⁶:
  • występuje w okresie noworodkowym i niemowlęcym
  • charakteryzuje się widocznymi w MR jamami płynowymi (porencefalicznymi) będącymi pozostałością krwotoków śródmózgowych w życiu płodowym i noworodkowym, mikrokrwotokami, okołokomorową leukoencefalopatią, udarami lakunarnymi i zwapnieniami
  • objawia się niedowładami połowiczymi u noworodków, niesprawnością intelektualną, napadami padaczkowymi, dystonią, udarami i migrenami; pierwszym objawem może być udar mózgu u wcześniej pozostającego bez objawów dorosłego
• mózgowa choroba małych naczyń mózgowych przebiegająca z krwotokiem (brain SVD with hemorrhage)¹⁷:
  • rodzinna leukoencefalopatia naczyniowa zależna od COL4A1
  • w MR charakteryzuje się zajęciem małych naczyń mózgowych z rozlaną okołokomorową leukoencefalopatią, zawałami lakunarnymi, mikrokrwawieniami, krwotokami śródmózgowymi, poszerzonymi przestrzeniami okołonaczyniowymi i zwapnieniami
  • niedowłady połowicze w okresie niemowlęcym, napady padaczkowe, migreny z aurą, krwotoki śródmózgowe przed 50 r.ż., zaćma wrodzona, kręte naczynia siatkówki, anomalia przedniego odcinka oka typu Axenfelda-Riegera¹⁸
  • rzadziej występują skurcze mięśni ze wzrostem kinazy kreatynowej, uszkodzenie nerek i niedokrwistość hemolityczna
• choroba małych naczyń mózgowych z anomalią Axenfelda-Riegera (brain SVD with Axenfeld-Rieger Anomaly)¹⁸:
  • zespół wad wrodzonych charakteryzujący się występowaniem obustronnych wad przedniego odcinka oka skojarzonych z wadami rozwojowymi zębów, środkowej części twarzy i jamy brzusznej
• dziedziczna angiopatia z krętością naczyń siatkówki, nefropatią, tętniakami i kurczami mięśni (HANAC – hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysms, and muscle cramps syndrome)¹⁹
  • choroba małych naczyń z leukoencefalopatią, zawałami lakunarnymi, mikrokrwawieniami i poszerzonymi przestrzeniami okołonaczyniowymi, dodatkowo występują nefropatia, mnogie lub pojedyncze tętniaki tętnic szyjnych, kręte naczynia siatkówki i skurcze mięśniowe; udary niedokrwienne i krwotoczne występują rzadko
• autosomalna dominująca mikroangiopatia mostu z leukoencefalopatią (PADMAL – pontine autosomal dominant microangiopathy with leukencephalopathy)²⁰:
  • charakteryzuje się zawałami lakunarnymi mostu oraz uszkodzeniem podkorowej i okołokomorowej istoty białej; uszkodzenie płatów skroniowych i krwawienia występują rzadko
  • nie ma leczenia przyczynowego, zapobieganie powikłaniom choroby polega na redukcji czynników ryzyka udarów mózgu (unikanie palenia tytoniu, leczenie nadciśnienia tętniczego), unikaniu leczenia przeciwkrzepliwego i urazów mogących powodować krwotoki¹⁶.

Zespół CRMCC

Zespół CRMCC (cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts), zwany także zespołem „Coats plus”, należy do rzadkich genetycznie uwarunkowanych chorób małych naczyń²¹. Do cech charakterystycznych zespołu należą przede wszystkim zmiany wewnątrzczaszkowe w postaci zwapnień, torbieli i leukoencefalopatii, z towarzyszącym uszkodzeniem naczyń siatkówki (obecność telangiektazji i wysięków)²¹. Ponadto do objawów zespołu CRMCC należą: osteopenia z tendencją do złamań, supresja szpiku kostnego, tendencja do krwawień żołądkowo-jelitowych oraz nadciśnienie wrotne. Nazwa zespół „Coats plus” pochodzi od choroby Coatsa, w której obserwuje się izolowaną mikroangiopatię naczyń siatkówki, bez uszkodzeń ze strony innych narządów²². Częstość występowania zespołu szacuje się na <1/100 000.

Najczęstszym objawem zespołu CRMCC są zaburzenia ze strony OUN w postaci drgawek, ataksji, dystonii, zaburzeń ruchowych, a także deficytów poznawczych²¹. Nieprawidłowo zbudowane naczynia siatkówki predysponują do powstawania wysięków między warstwami siatkówki, co klinicznie objawia się w postaci utraty wzroku. Wraz z wiekiem dochodzi do nasilenia deficytów neurologicznych i postępującego pogorszenia widzenia. Pierwsze objawy pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, a nawet już w życiu płodowym. Zazwyczaj obserwuje się opóźniony wzrost i nieprawidłowy rozwój kości. Na skutek osteopenii dochodzi do złamań patologicznych, a supresja szpiku kostnego powoduje niedokrwistość. Osoby z zespołem „Coats plus” charakteryzują się ponadto przedwczesnym siwieniem, nieprawidłową budową włosów i paznokci, a także zaburzoną pigmentacją skóry, mogą występować u nich plamy typu café au lait. Za zagrażające życiu powikłania zespołu uważa się marskość wątroby, nadciśnienie wrotne i poważne krwawienia żołądkowo-jelitowe²².

Przyczyną zespołu CRMCC jest heterozygotyczna mutacja w genie CTC1 (conserved telomere maintenance component 1) znajdującym się na chromosomie 17 (mutacja 17p13.1)²². Gen CTC1 koduje białko wchodzące w skład kompleksu dla replikacji telomerów, które są niezbędne dla zachowania stabilności genomu. W wyniku mutacji tego genu dochodzi do przesunięcia ramki odczytu, co prowadzi do syntezy niestabilnych bądź skróconych białek, niebędących w stanie stworzyć kompleksu z pozostałymi składnikami. W efekcie dochodzi do skrócenia telomerów bądź tworzenia chromosomów fuzalnych²².

Zespół RVCL

Zespół RVCL (autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy) jest leukodystrofią mózgową z waskulopatią siatkówki dziedziczoną autosomalnie dominująco (chromosom 3p21.1 – p21.3, gen TREX1)²⁴. Do zakresu choroby zaliczamy fenotypy kliniczne:

• waskulopatię mózgowo-siatkówkową (CRV – cerebro-retinal vasculopathy)
• dziedziczną endoteliopatię, retinopatię, nefropatię i udar (HERNS – hereditary endotheliopathy, retinopathy, nephropathy and stroke)
• dziedziczną retinopatię naczyniową (HVR – hereditary vascular retinopathy).

Pierwsze objawy pojawiają się w 40-50 r.ż. Zazwyczaj są to symptomy ze strony narządu wzroku o charakterze postępujących zaburzeń widzenia (waskulopatia naczyń siatkówki, nowotworzenie naczyń w tarczy nerwu wzrokowego, krwotoki do siatkówki, mikrotętniaki plamki żółtej, zanik naczyń włosowatych zaczynający się od plamki żółtej)²³. W dalszej kolejności dołączają się objawy neurologiczne: udary niedokrwienne/TIA, migrena, zaburzenia poznawcze, zaburzenia psychiczne (zaburzenia osobowości, depresja, niepokój), drgawki, zgon w ciągu 10 lat od rozpoznania²³. Mogą wystąpić również objawy uogólnionego niedokrwienia narządów wewnętrznych, zespół Raynauda, marskość wątroby, niewydolność nerek i martwica kości.

W MR stwierdza się rozlaną okołokomorową leukoencefalopatię i zawały lakunarne związane z zajęciem małych naczyń, czasem dodatkowo pseudotumor w postaci zmiany wzmacniającej się po środku cieniującym zlokalizowanej w mózgu lub móżdżku, otoczonej obrzękiem (podobnej do martwicy po napromieniowaniu)²³.