Mutacje genu FOXC1 powodujące chorobę małych naczyń

Choroba jest wynikiem mutacji de novo lub mutacji dziedzicznej genu FOXC1 na chromosomie 6p2524. Produkt białkowy tego genu odpowiada za prawidłowy rozwój naczyń. Mutacja genu może prowadzić do udarów podkorowych i być przyczyną licznych wad (kręte naczynia siatkówki, zaćma, jaskra, dysgenezja przedniego segmentu oka, wady uzębienia, serca i pępka, zaburzenia słuchu, malformacje w móżdżku)24.

W MR stwierdza się rozlane zmiany istoty białej, zlokalizowane w biegunach przednich płatów skroniowych i torebce zewnętrznej, wodogłowie, heterotopię okołokomorową i malformacje naczyniowe w móżdżku24.

W ramach diagnostyki wykonuje się badania genetyczne, a leczenie jest tylko objawowe.

Choroba moyamoya

Chorobę moyamoya charakteryzuje zwężenie naczyń koła Willisa z powstawaniem bogatego krążenia obocznego w jądrach podstawy. Zwężenia obserwowane są w końcowych odcinkach tętnic szyjnych wewnętrznych, tętnicach środkowych i przednich mózgu. Zmiany najczęściej występują obustronnie. Słowo „moyamoya” oznacza po japońsku mgłę lub dym powstający w czasie palenia papierosów. Nazwa choroby pochodzi od charakterystycznego obrazu angiograficznego krążenia obocznego powstającego w wyniku niedrożności głównych tętnic. Choroba występuje głównie u młodych Azjatów, szczególnie w populacji japońskiej. Częściej dotyka kobiet niż mężczyzn (3:2) i w większości przypadków dotyczy dzieci. Określono dwa piki występowania objawów – między 10 a 14 i około 40 roku życia. Dotychczas opisano rodzinne występowanie choroby w 10% przypadków, z czego 76% dotyczyło rodzeństwa, a 26% rodziców i dzieci.

Choroba najprawdopodobniej dziedziczona jest autosomalnie, ale ma wieloczynnikowe podłoże. Dotychczas określono jej związek z genami: RNF213 (17q25), ACTA2 (10q23), GUCY1A3 (4q32) oraz z locus 8q23 i 3p. Występowanie choroby powiązano również z antygenem HLA-B21 i podwyższonym stężeniem przeciwciał przeciwtarczycowych25,26.

W badaniach histopatologicznych naczyń obserwowane są włóknisto-komórkowe pogrubienie błony wewnętrznej, proliferacja komórek mięśni gładkich, zwiększenie ilości elastyny i gromadzenie lipidów, co prowadzi do zwężenia naczyń i powstawania krążenia obocznego.

Choroba w wieku dziecięcym objawia się głównie nagłymi niedowładami połowiczymi o podłożu niedokrwiennym i napadami padaczkowymi. U dorosłych dominują krwotoki podpajęczynówkowe. Dodatkowo występują epizody przemijającego niedokrwienia mózgu, afazja, bóle i zawroty głowy, ruchy mimowolne oraz zaburzenia poznawcze.

Złotym standardem diagnostyki jest badanie angiograficzne tętnic mózgowia. Widoczne są w nim charakterystyczne „kłęby dymu”, czyli liczne drobne naczynia krążenia obocznego powstające w wyniku niedrożności głównych tętnic. Standardowe badania MR, angio-MR, TK i dopplerowskie USG mogą być pomocne i naprowadzić na rozpoznanie. W badaniach MR i TK widoczne są zmiany niedokrwienne i krwotoczne, również przed objawową fazą choroby27.

W leczeniu stosuje się leki przeciwpłytkowe i rozszerzające naczynia. Podawanie antykoagulantów jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie ryzyka krwawień śródczaszkowych. Podstawą leczenia są chirurgiczne metody rewaskularyzacyjne28.

Podsumowanie

Mikroangiopatie wrodzone, mimo że są rzadkimi chorobami ośrodkowego układu nerwowego, stanowią coraz częściej rozpoznawaną przyczynę objawów naczyniowego uszkodzenia mózgu. Ich patofizjologia jest jeszcze mało poznana (z wyjątkiem zespołu CADASIL). Charakteryzują się typowym fenotypem choroby małych naczyń. Są odpowiedzialne za udary w młodym wieku i wiele przypadków udarów o nieznanej etiologii. Obok incydentów naczyniowych charakterystyczna jest obecność innych objawów neurologicznych: migreny z aurą, padaczki, zaburzeń psychicznych i zaburzeń poznawczych o wczesnym początku. Wiele z tych chorób współistnieje z uszkodzeniami siatkówki, nerek, skóry i mięśni, natomiast brakuje typowych naczyniowych czynników ryzyka, takich jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów. Niezmiernie ważny jest wywiad rodzinny w kierunku udarów o wczesnym początku i otępienia. W rozpoznaniu pomocne jest badanie metodą rezonansu magnetycznego, ponieważ w niektórych przypadkach zmiany radiologiczne są bardzo charakterystyczne, w większości jednak konieczne jest badanie genetyczne.

ABSTRACT

Rare diseases of the central nervous system associated with brain vessels involvement

Ischemic stroke is most often observed in the elderly, however, it can also occur at a young age. One of the possible causes are rare genetic diseases underlying so-called small vessel disease (SVD). Congenital microangiopathies are an increasingly recognized cause of the symptoms of vascular brain damage. In addition to vascular incidents, there are other characteristic neurological symptoms: migraine with aura, epilepsy, psychiatric conditions and early-onset cognitive disorders. They may be accompanied by non-neurological symptoms (skin, eye, bone, hormonal, nephrological and cardiac disorders). If radiological image is ambiguous, it is necessary to include additional tests and diagnostic procedures, especially in the case of stroke in young people with a positive family history, however, without a clear history of hypertension or other risk factors. Genetic test results are often the decisive factor for achieving a definitive diagnosis.

Piśmiennictwo

1. Wardlaw JM, Smith E, Biessels GJ, et al. Standards for reporting vascular changes on neuroimaging STRIVE. Lancet Neurol 2013;12:822-38

2. Federico A, Di Donato I, Bianchi S, et al. Hereditary cerebral small vessel diseases: A review. J Neurol Sci 2012; 322(1-2):25-30

3. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 2010;9(7):689-701

4. Pescini F, Nannucci S, Bertaccini B, et al. The Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) Scale: a screening tool to select patients for NOTCH3 gene analysis. Stroke 2012;43(11):2871-6

5. Yamamoto Y, Craggs L, Baumann M, et al. Review: molecular genetics and pathology of hereditary small vessel diseases of the brain. Neuropathol Appl Neurobiol 2011;37:94-113

6. Fukutake T. Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL): from discovery to gene identification. J Stroke Cerebrovasc Dis 2011;20(2):85-93

7. Nozaki H, Kato T, Nihonmatsu M, et al. Distinct molecular mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL. Neurology 2016;86: 1964-74

8. Tikka S, Baumann M, Siitonen M, et al. CADASIL and CARASIL. Brain Pathol 2014;24:525-544

9. Bugiani M, Kevelam SH, Bakels HS, et al. Cathepsin A– related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy (CARASAL). Neurology 2016;87:1-10

10. Toyooka K. Fabry disease. Curr Opin Neurol 2011;24(5):463-8

11. Kinoshita N, Hosomi N, Matsushima H, et al. Screening for Fabry Disease in Japanese Patients with Young-Onset Stroke by Measuring α-Galactosidase A and Globotriaosylsphingosine. J Stroke Cerebrovasc Dis 2018;27(12):3563-9

12. Hsu TR, Niu DM. Fabry disease: Review and experience during newborn screening. Trends Cardiovasc Med 2018;28(4):274-81

13. Pera J. Przegląd badań genetycznych i neuroobrazowych w diagnostyce udarów mózgu o rzadkiej etiologii. Pol Przegl Neurol 2017;13(1):1-9

14. Cocozza S, Russo C, Pontillo G, et al. Neuroimaging in Fabry disease: current knowledge and future directions. Insights Imaging 2018;9(6):1077-88

15. Meuwissen ME, Halley DJ, Smit LS, et al. The expanding phenotype of COL4A1 and COL4A2 mutations: clinical data on 13 newly identified families and a review of the literature. Genet Med 2015;17(11):843-53

16. Lanfranconi S, Markus HS. COL4A1 mutations as a monogenic cause of cerebral small vessel disease: a systematic review. Stroke 2010;41:513-8

17. Gould DB, Phalan FC, van Mil SE, et al. Role of COL4A1 in small-vessel disease and hemorrhagic stroke. N Engl J Med 2006;354:1489-96

18. Sibon I, Coupry I, Menegon P, et al. COL4A1 mutation in Axenfeld-Rieger anomaly with leukoencephalopathy and stroke. Ann Neurol 2007;62:177-84

19. Alamowitch S, Plaisier E, Favrole P, et al. Cerebrovascular disease related to COL4A1 mutations in HANAC syndrome. Neurology 2009;73:1873-82

20. Ding XQ, Hagel C, Ringelstein EB, et al. MRI features of pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy (PADMAL). J Neuroimaging 2010;20(2):134-40

21. Briggs TA, Abdel-Salam GMH, Balicki M, et al. Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts (CRMCC). Am J Med Genet 2008;146A:182-90

22. Gu P, Chang S. Functional characterization of human CTC1 mutations reveals novel mechanisms responsible for the pathogenesis of the telomere disease Coats plus. Aging Cell 2013;12:1100-9

23. Stam AH, Kothari PH, Shaikh A, et al. Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations. Brain 2016;139:2209-22

24. French CR, Seshadri S, Destefano A, et al. Mutation of FOX1 and PITX2 induces cerebral small-vessel disease. J Clin Invest 2014;124(11):4877-81

25. Fujimura M, Bang OY, Kim JS. Moyamoya Disease. Front Neurol Neurosci 2016;40:204-20

26. Huang S, Guo ZN, Shi M, et al. Etiology and pathogenesis of Moyamoya Disease: An update on disease prevalence. Int J Stroke 2017;12(3):246-53

27. Ancelet C, Boulouis G, Blauwblomme T, et al. Imaging Moya-Moya disease. Rev Neurol (Paris) 2015;171(1):45-57

28. Liu JJ, Steinberg GK. Direct Versus Indirect Bypass for Moyamoya Disease. Neurosurg Clin N Am 2017;28(3):361-74

Do góry