ŚWIĄTECZNA DARMOWA DOSTAWA od 20 grudnia do 8 stycznia! Zamówienia złożone w tym okresie wyślemy od 2 stycznia 2025. Sprawdź >
LECZENIE
Leczenie objawowe
Głównym celem objawowego leczenia jest zmniejszanie niedokrwistości spowodowanej hemolizą poprzez przetoczenia krwinek czerwonych, doustną suplementację żelaza oraz kwasu foliowego w przypadku stwierdzenia ich niedoboru (wyrównawcze nasilenie erytropoezy powoduje wzrost zapotrzebowania organizmu na te pierwiastki). W przypadku znacznie nasilonej niedokrwistości zaleca się podawanie koncentratów krwinek czerwonych (KKCz), należy jednak pamiętać, że wielokrotne i regularne transfuzje mogą się przyczynić do rozwinięcia wtórnej hemochromatozy. Terapia hormonami steroidowymi jest przedmiotem debat. Choć skuteczność długoterminowej terapii glikokortykosteroidami nie została potwierdzona, uważa się, że korzystne jest podawanie prednizonu u pacjentów z przełomem hemolitycznym.
Ostre epizody zakrzepowo-zatorowe leczone są fibrynolitycznie. Zasadność pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej jest dyskutowana. Dużym utrudnieniem jest mała skuteczność doustnych antykoagulantów oraz współwystępowanie małopłytkowości. Przed wdrożeniem leczenia należy wziąć pod uwagę wielkość klonu, wiek, choroby współistniejące, preferencje oraz pochodzenie pacjenta – obecne dane wskazują na częstsze występowanie zakrzepicy u mieszkańców Europy i Stanów Zjednoczonych.2] U pacjentów po przebytym zdarzeniu zakrzepowo-zatorowym wskazane jest dożywotnie leczenie przeciwzakrzepowe.
W przypadku NNH w przebiegu niewydolności szpiku leczenie powinno być ukierunkowane na niewydolność szpiku.
Ekulizumab
Ekulizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które blokuje działanie końcowych etapów aktywacji układu dopełniacza. W 2007 roku zostało zatwierdzone przez FDA do leczenia NNH. Dotąd pozostaje jedynym zarejestrowanym i używanym w praktyce klinicznej inhibitorem układu dopełniacza.[12]
Ekulizumab przyłącza się do białka C5 i blokuje jego rozpad na C5a i C5b. W efekcie hamowane jest powstawanie MAC i skompensowany zostaje brak/niedobór CD59 na komórkach NNH, w związku z czym nie dochodzi do wewnątrznaczyniowej hemolizy erytrocytów. Przeciwciało to nie wpływa jednak na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza. Brak/niedobór CD55 nie zostaje skompensowany, więc szlak konwertazy C3 prowadzący do opsonizacji erytrocytów przez C3b pozostaje nadmiernie aktywny. Dlatego u pacjentów leczonych ekulizumabem ujawniają się objawy toczącej się hemolizy zewnątrznaczyniowej. U ponad 50 proc. pacjentów następuje konwersja z ujemnego na dodatni test antyglobulinowy Coombsa.[1] 25-35 proc. leczonych nadal wymaga transfuzji, a odpowiedź na ekulizumab dodatnio koreluje ze wzrostem klonu NNH (komórki są chronione przed lizą) oraz z poziomem hemolizy zewnątrznaczyniowej.
Ekulizumab wykazuje dużą skuteczność w leczeniu NNH. Badania kliniczne pokazały, że efektywnie blokuje hemolizę wewnątrznaczyniową, zmniejsza/znosi zapotrzebowanie na transfuzje, zmniejsza ryzyko zakrzepicy oraz podnosi jakość życia.[1-5] Opublikowane dotychczas wyniki dotyczące długoterminowej terapii przeciwciałem monoklonalnym pokazują, że również wydłuża czas przeżycia chorych (5-letnie przeżycie 96,5 proc. porównywane do historycznych wyników wynoszących ok. 65 proc.[1]
Mimo skuteczności leku terapia ekulizumabem ma jednak pewne ograniczenia. Tworzenie MAC to kluczowy etap odpowiedzi odpornościowej oraz ochrony organizmu przed infekcjami. Największym ryzykiem związanym z blokadą układu dopełniacza jest podatność na zakażenia otoczkowymi bakteriami, w tym Neisseria meningitidis.[12] Dlatego wszyscy pacjenci otrzymujący lek powinni być zaszczepieni przeciwko wszystkim znanym szczepom N. meningitidis przed rozpoczęciem leczenia.
Główną przeszkodą dla dostępności leczenia jest koszt ekulizumabu. Chociaż kryteria kwalifikacji do leczenia nie zostały jednoznacznie określone, powinno być ono zarezerwowane dla najcięższych przypadków choroby. Co więcej, ekulizumab nie wpływa na funkcję szpiku, dlatego pacjenci z NNH w przebiegu lub z towarzyszącą niewydolnością szpiku odnoszą najmniejsze korzyści z leczenia.[7]
Z odpowiedzią na ekulizumab związany jest polimorfizm genu CR1. Jego produkt, białko błonowe CR1, jest kofaktorem dla czynnika I rozkładającego C4b i C3b. Jak wspomniano, u chorych na NNH jest jedynym sprawnie działającym błonowym regulatorem dopełniacza w komórkach o fenotypie NNH. Polimorfizm HindiIII odpowiada za niską ilość CR1 na powierzchni komórek (genotyp L/L) oraz siedmiokrotnie większe ryzyko słabej (sub-optimal) odpowiedzi na leczenie.[1] Co więcej, w 2014 roku u Japończyków zidentyfikowano punktową mutację zmiany sensu, c.2654G-àA, która powoduje zmianę C5 w miejscu przyłączenia przeciwciała i zapobiega przyłączaniu się leku.[1] Mutacja występuje w 3,2 proc. populacji japońskiej i nie została dotychczas wykryta u mieszkańców innych krajów.
W związku z ograniczeniami ekulizumabu (wysokie koszty leczenia, ryzyko infekcji meningokokowej, niedostateczna odpowiedź u niektórych pacjentów, objawy hemolizy zewnątrznaczyniowej) nowe cząsteczki są przedmiotami badań. Nowe badane inhibitory dopełniacza, takie jak mini FH czy białka fuzyjne FH-CR2, blokują układ dopełniacza na wcześniejszych etapach, głównie na poziomie C3, i wykorzystują CR2 i czynnik F (naturalny rozpuszczalny regulator UD).[1]
Przeszczepienie komórek krwiotwórczych
Jedyną metodą dającą możliwość całkowitego wyleczenia NNH jest przeszczepienie alogenicznych komórek krwiotwórczych. Obarczone jest ono jednak trudnością w postaci doboru dawcy, wysokim ryzykiem powikłań oraz śmiertelnością – przede wszystkim z powodu infekcji oraz ostrej i przewleklej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.[1-3] Dlatego PNH IG zaznacza, że powinno być rozważane tylko w wyjątkowych przypadkach: współistnienia niewydolności szpiku (PNH/AA, PNH/MDS), nawracającej zagrażającej życiu choroby zakrzepowo zatorowej opornej na leczenie przeciwzakrzepowe lub w opornej na leczenie ekulizumabem postaci niedokrwistości hemolitycznej zależnej od przetoczeń KKCz. Po allo-SCT od dawców w pełni zgodnych w układzie HLA (10/10) dwuletnie przeżycie wynosi 56 proc., a 10-letni wskaźnik przeżycia 42 proc. Przeciętna częstość występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi to 40-50 proc. Natomiast chorobę zamykania żył wątrobowych VOD (veno-occlusive disease of liver) obserwowano u połowy chorych.[38] U części chorych obserwowano powikłania zakrzepowo-zatorowe. Analiza retrospektywna przeprowadzona przez grupę francuską wykazała, że przeżycie całkowite pacjentów z NNH po allo-SCT powikłanym zakrzepicą jest znacząco niższe niż w grupie bez zakrzepicy.[36] Przeszczepienie KKM i jego powikłania wpływają również na pogorszenie jakości życia pacjentów.[39,40]. Dlatego allo-SCT nie jest leczeniem pierwszego wyboru u chorych z klasyczną postacią NNH.
U pacjentów, u których zaplanowano allo-SCT, ekulizumab był stosowany rzadko i jest niewiele doniesień na ten temat, a grupy opisanych chorych tak leczonych są nieliczne. Leczenie ekulizumabem może być stosowane do kontroli hemolizy jednocześnie z przeszczepem KKM. W przypadku rzutów hemolizy po allo-SCT zalecana jest dodatkowa dawka leku.[41,42]
Ze względu na brak kompleksowych badań decyzję o ewentualnej kwalifikacji chorego do allo-SCT należy indywidualizować, biorąc pod uwagę przebieg kliniczny i czynniki ryzyka mogące doprowadzić do śmierci. Po wykonaniu allo-SCT badanie klonu NNH należy wykonywać co trzy miesiące aż do momentu, gdy klon komórek NNH nie będzie wykrywany, a następnie badanie to wykonujemy raz w roku.[43]