Skuteczność erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR wykazano w randomizowanym badaniu III fazy (ML 20650, EURTAC)¹. Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie stosowali dotychczas chemioterapii ani żadnego innego systemowego leczenia przeciwnowotworowego i u których występowały mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja w eksonie 21). Badani otrzymywali erlotynib lub 4 cykle dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Mediana PFS w ramieniu z erlotynibem wyniosła 10,4 miesiąca i była dwukrotnie wyższa niż w ramieniu z chemioterapią (5,1 miesiąca). Przeżycie całkowite wyniosło odpowiednio 22,9 i 20,8 miesiąca (w badaniu stosowano tzw. cross-over – pacjenci doświadczający progresji w trakcie chemioterapii otrzymywali następnie erlotynib).

Skuteczność i bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu BR.21, przeprowadzonym z udziałem 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii². Pacjenci otrzymywali erlotynib lub placebo. Mediana OS chorych otrzymujących erlotynib była wyższa o 42,5% (odpowiednio 6,7 i 4,7 miesiąca), a mediana PFS – o 21% (odpowiednio 9,7 i 8,0 miesięcy). Sześć miesięcy bez wznowy nowotworu przeżyło 25% chorych leczonych erlotynibem i tylko 10% chorych otrzymujących placebo. Leczenie erlotynibem zmniejszało także nasilenie objawów towarzyszących chorobie nowotworowej, takich jak kaszel, ból i duszność.

Do najważniejszych działań niepożądanych erlotynibu należą uporczywa wysypka, występująca nawet u 50% leczonych, oraz biegunki.

Gefitynib

Gefitynib jest wybiórczym małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla EGFR. Jest skuteczny u pacjentów z mutacją aktywującą EGFR niezależnie od rzutu leczenia. Rejestrację w leczeniu NDRP w pierwszej linii gefitynib uzyskał na podstawie wyników badania IPASS, przeprowadzonego z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z rakiem gruczołowym w stadium IIIB lub IV, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥15 lat temu i palili <10 paczkolat) lub nigdy nie palili³. Porównano gefitynib z chemioterapią opartą na paklitakselu i karboplatynie. Mediana PFS nie różniła się w obu grupach i wyniosła ok. 6 miesięcy, a zaobserwowana różnica w zakresie OS nie była znamienna (18,6 vs 17,3 miesiąca).

Rejestrację w leczeniu w drugiej linii gefitynib uzyskał na podstawie randomizowanego badania III fazy INTEREST u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy byli wcześniej leczeni związkami platyny⁴. W badaniu pacjenci otrzymywali gefitynib lub docetaksel. Nie wykazano różnic mediany OS (ok. 8 miesięcy w obu grupach) ani odsetka przeżyć rocznych.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u >20% pacjentów, były biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne.

Afatynib

Afatynib to inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR drugiej generacji. Po związaniu się z receptorem trwale hamuje aktywność kinazy tyrozynowej. Hamuje przekazywanie sygnału ze wszystkich receptorów kinazy tyrozynowej, powodując hamowanie wzrostu komórek i indukując apoptozę.

Afatynib uzyskał rejestrację w leczeniu pierwszej linii NDRP na podstawie wyników randomizowanego badania klinicznego LUX-Lung 3⁵. Do badania włączono 345 chorych, którzy otrzymywali afatynib lub chemioterapię (cisplatyna i pemetreksed). Mediana PFS wyniosła 11,1 miesiąca dla chorych otrzymujących afatynib i 6,9 miesiąca dla poddawanych chemoterapii. Afatynib ma także rejestrację w leczeniu drugiej linii NDRP u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym po progresji lub zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny (w Polsce to leczenie nie jest refundowane).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi afatynibu są biegunka i zmiany skórne.

Ozymertynib

Ozymertynib jest TKI EGFR trzeciej generacji. Skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania w leczeniu pierwszego rzutu NDRP zostały wykazane w badaniu z randomizacją FLAURA⁶. Pacjenci otrzymywali ozymertynib lub inny lek z tej samej grupy (gefitynib lub erlotynib). Ozymertynib spowodował znamienną statystycznie poprawę mediany PFS w porównaniu z komparatorem z grupy TKI EGFR (odpowiednio 18,9 vs 10,2 miesiąca). Znamiennemu podwyższeniu uległa też mediana OS (38,6 vs 31,8 miesiąca). Większy odsetek pacjentów leczonych ozymertynibem pozostawał przy życiu po 12, 18, 24 i 36 miesiącach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inne leki.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozymertynibu w leczeniu drugiego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po terapii TKI, zostały wykazane w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III AURA3⁷. Pacjenci otrzymywali ozymertynib lub dwulekową chemioterapię z zastosowaniem pochodnych platyny. Wykazano statystycznie znamienną poprawę mediany PFS u pacjentów leczonych ozymertynibem w porównaniu z poddanymi chemioterapii. Nie zaobserwowano różnicy dotyczących OS.

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem ozymertynibu to: biegunka, wysypka, suchość skóry, zanokcica, świąd, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi.

Dakomitynib

Dakomitynib to inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR drugiej generacji. W badaniu klinicznym ARCHER 1050 wykazano jego przewagę nad gefitynibem w zakresie mediany PFS (14,7 vs 9,2 miesiąca) oraz OS (34,1 vs 26,8 miesiąca)⁸.

Toksyczność leczenia dakomitynibem okazała się znaczna. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były: trądzikopodobne zapalenie skóry, biegunka, podwyższone stężenia aminotransferaz.

Inhibitory kinazy ALK i kinazy ROS1

Inhibitory kinazy ALK i kinazy ROS1 stosuje się przy stwierdzeniu rearanżacji genów ALK i/lub ROS1.