Najczęstszymi działaniami niepożądanymi lorlatynibu były: obrzęki, neuropatia obwodowa, zaburzenia poznawcze, spłycenie oddechu, zmęczenie, wzrost masy ciała, ból stawów, biegunka.

Leki antyangiogenne

Nintedanib

Nintedanib to inhibitor angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania polegającym na blokowaniu aktywności kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu 1-3 (VEGFR 1-3 – vascular endothelial growth factor receptor 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu α i ß (PDGFRα and PDGFRß – platelet-derived growth factor receptor α and ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów 1-3 (FGFR 1-3 – fibroblast growth factor receptor 1-3).

W badaniu LUME-Lung 1 oceniano skuteczność nintedanibu w połączeniu z docetakselem u chorych na miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NDRP po terapii pierwszego rzutu¹⁹. Wykazano, że nintedanib stosowany w skojarzeniu z docetakselem powoduje istotne statystycznie wydłużenie mediany OS do 12,6 miesiąca.

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stosowania nintedanibu były: zaburzenia żołądkowo-jelitowe i odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nudności, wymioty i biegunka.

W Polsce nintedanib jest refundowany wyłącznie w leczeniu drugiego rzutu u chorych z rozpoznaniem raka gruczołowego płuca lub niedrobnokomórkowego raka płuca z przewagą gruczolakoraka.

Immunoterapia

Pembrolizumab

Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które blokuje interakcje między receptorem programowanej śmierci komórek 1 (PD-1 – programmed death receptor 1) a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T. Działanie leku polega na zwiększaniu zdolności układu odpornościowego do wykrywania i zwalczania komórek nowotworowych.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniono w badaniu KEYNOTE-024²⁰. Badanie dotyczyło leczenia NDRP z przerzutami u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PD-L1 wynosił minimum 50%. Chorzy otrzymywali pembrolizumab lub chemioterapię według schematu wybieranego przez badacza, zawsze zawierającego związki platyny. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów, u których występowały aberracje genomowe EGFR lub ALK. Pacjenci poddawani chemioterapii, u których nastąpiła progresja choroby, mogli zmienić leczenie na pembrolizumab. Ryzyko zgonu u chorych otrzymujących pembrolizumab było o 37% niższe niż w grupie stosującej chemioterapię. Pembrolizumab ponad dwukrotnie wydłużał całkowity czas przeżycia w porównaniu z chemioterapią (30,0 vs 14,4 miesiąca). Prawie dwa razy więcej pacjentów leczonych pembrolizumabem przeżyło 5 lat w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali chemioterapię.

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stosowania pembrolizumabu o podłożu immunologicznym były: niedoczynność lub nadczynność tarczycy, zapalenie płuc, toksyczność skórna oraz biegunka, zmęczenie, gorączka, świąd, nudności, zmniejszony apetyt i wysypka.

Atezolizumab

Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1, odblokowuje odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem receptorów PD-L1/PD-1. Działa poprzez blokowanie PD-L1 zarówno na powierzchni komórek nowotworowych, jak i na powierzchni komórek układu odpornościowego naciekających guz (głównie makrofagów i komórek dendrytycznych).

W randomizowanym badaniu III fazy OAK (GO28915) wzięli udział pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas stosowania lub po zakończeniu leczenia schematem chemioterapii zawierającym pochodne platyny²¹. Do badania włączono 1225 chorych otrzymujących atezolizumab lub docetaksel. U 74% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, u 10% występowała mutacja EGFR, a u 0,2% – rearanżacje ALK. Zastosowanie atezolizumabu wiązało się z podwyższeniem mediany OS w porównaniu ze standardową chemioterapią docetakselem (13,8 vs 9,6 miesiąca).

Najczęstszymi objawami niepożądanymi atezolizumabu były: zmęczenie, zmniejszenie apetytu, duszność, kaszel, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe i zaparcia. Istotne klinicznie immunozależne powikłania obejmowały: zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie okrężnicy, zaburzenia funkcji tarczycy.

Niwolumab

Niwolumab to przeciwciało monoklonalne, które przyłączając się do PD-1, blokuje jego działanie i zapobiega wyłączeniu limfocytów T z walki z komórkami raka.

W randomizowanym badaniu fazy III (CA209017, CheckMate 017) porównano niwolumab z docetakselem w monoterapii w zaawansowanym lub przerzutowym płaskonabłonkowym NDRP²². Do badania włączono pacjentów, u których doszło do progresji choroby w trakcie stosowania lub po zakończeniu dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Chorych włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR – objective response rate) wyniósł 20% u chorych przyjmujących niwolumab i 9% u pacjentów poddanych chemioterapii. Mediana całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących niwolumab wyniosła 9,2 miesiąca, a leczonych docetakselem – 6 miesięcy. Ryzyko zgonu w grupie przyjmującej niwolumab było o 41% mniejsze w porównaniu z osobami leczonymi docetakselem. Po roku żyło 42% chorych z ramienia z niwolumabem i 24% z ramienia z docetakselem. PFS wyniósł odpowiednio 3,5 vs 2,8 miesiąca.

Do oceny skuteczności niwolumabu w drugiej linii leczenia w przypadku raka niepłaskonabłonkowego posłużyło badanie CheckMate 057²³. Mediana OS wyniosła 12,2 miesiąca u chorych przyjmujących niwolumab i 9,4 miesiąca u leczonych docetakselem. Po roku żyło 51% chorych otrzymujących niwolumab i 39% przyjmujących docetaksel. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie wyniósł 19% dla niwolumabu i 12% dla docetakselu.