Kryzotynib

Kryzotynib to selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej ALK i jego wariantów onkogennych oraz inhibitor receptora czynnika wzrostu hepatocytów (RTK). Działa w przypadku stwierdzenia rearanżacji genu ALK.

Skuteczność i bezpieczeństwo działania kryzotynibu w leczeniu zaawansowanego NDRP zostały potwierdzone w badaniach klinicznych PROFILE. W badaniu II fazy (PROFILE 1005) uzyskano odpowiedź kliniczną u 59,8% pacjentów otrzymujących kryzotynib, a mediana PFS wyniosła 8,1 miesiąca⁹. W badaniu III fazy (PROFILE 1014) porównywano kryzotynib z chemioterapią pierwszej linii (pochodne platyny z pemetreksedem). Mediana czasu do progresji choroby u pacjentów otrzymujących kryzotynib wyniosła 10,9 miesiąca w porównaniu z 7,0 miesiącami u chorych poddawanych chemioterapii¹⁰. W badaniu klinicznym III fazy (PROFILE 1007) porównywano kryzotynib z chemioterapią drugiej linii (docetaksel lub pemetreksed) u chorych z zaawansowanym NDRP, którzy uprzednio otrzymali jedną linię chemioterapii opartej na pochodnych platyny¹¹. Wykazano znamienną korzyść z zastosowania kryzotynibu w zakresie odpowiedzi na leczenie i PFS (7,7 vs 3,0 miesiące).

Działania niepożądane związane z leczeniem kryzotynibem to: neutropenia, podwyższenie stężenia aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz osłabienie.

Alektynib

Alektynib jest selektywnym TKI ALK i RET. Hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ALK, co prowadzi do blokady zstępujących szlaków sygnałowych i indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy).

W leczeniu pierwszego rzutu bezpieczeństwo stosowania i skuteczność alektynibu oceniono w randomizowanym badaniu III fazy (BO28984, ALEX) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z NDRP z rearanżacją genu ALK¹². Wykazano statystycznie znamienną poprawę mediany PFS u pacjentów leczonych alektynibem w stosunku do leczonych kryzotynibem (18,6 vs 17,6 miesiąca). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u chorych leczonych wcześniej kryzotynibem oceniono w ramach dwóch badań klinicznych fazy I/II (NP28673 i NP28761)¹³. Do badania NP28763 włączono 138 chorych leczonych uprzednio kryzotynibem (80% osób z grupy badanej wcześniej przebyło także chemioterapię), uzyskano odsetek odpowiedzi bliski 50%, a mediana PFS wynosiła 8,9 miesiąca. W przypadku chorych, którzy nie zostali wcześniej poddani chemioterapii, odpowiedź na leczenie wyniosła 69%, a mediana PFS 13,0 miesięcy. Alektynib wykazuje silną aktywność wobec zmian przerzutowych w OUN (także w przypadku zajęcia opon mózgowych). Odpowiedź w mózgu dotyczy 64% pacjentów, całkowitą remisję uzyskano u 22% chorych.

Cerytynib

Cerytynib to selektywny inhibitor ALK, który oddziałuje także na kinazę ROS1 i kinazę insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1 – insulin-like growth factor 1). Wykazuje działanie hamujące w przypadku wystąpienia wtórnych mutacji genu ALK związanych z powstaniem oporności na kryzotynib.

Skuteczność cerytynibu została potwierdzona w serii badań klinicznych ASCEND. Wykazano jego pozytywne działanie zarówno u chorych dotychczas nieleczonych inhibitorami kinazy ALK, jak i u pacjentów wcześniej poddanych takiemu leczeniu.

W randomizowanym badaniu III fazy ASCEND-4 wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cerytynibu w leczeniu pierwszej linii pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy wcześniej nie byli poddani systemowej terapii przeciwnowotworowej. Do badania włączono 376 pacjentów, którzy otrzymywali cerytynib lub chemioterapię (pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną lub karboplatyną)¹⁴. Po zakończeniu 4 cykli chemioterapii pacjenci bez progresji choroby otrzymywali pemetreksed w ramach leczenia podtrzymującego. Wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie PFS w grupie pacjentów otrzymujących cerytynib (16,6 vs 8,1 miesiąca).

Badanie kliniczne III fazy ASCEND-5 dostarczyło dowodów na większą skuteczność cerytynibu w porównaniu z chemioterapią drugiej linii u chorych na zaawansowanego NDRP, którzy wcześniej byli poddani chemioterapii i leczeni kryzotynibem (mediana PFS 5,4 vs 1,6 miesiąca)¹⁵. Cerytynib wykazuje szczególną aktywność wobec przerzutów w mózgu – odpowiedź uzyskano u 39,3% chorych.

Działania niepożądane cerytynibu to: biegunka, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, ból w jamie brzusznej, osłabiony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zaparcia, wysypka, niedokrwistość.

Brygatynib

Brygatynib jest inhibitorem ALK. Hamuje kinazę ROS1 i jest aktywny w przypadku wystąpienia wtórnych mutacji genu ALK odpowiedzialnych za powstanie oporności na kryzotynib.

Skuteczność brygatynibu w leczeniu pierwszej linii chorych na zaawansowanego NDRP oceniono w randomizowanym badaniu ALTA-1L¹⁶. Do badania włączono 275 chorych, których losowo przydzielono do ramienia otrzymującego brygatynib lub kryzotynib. Mediana PFS chorych leczonych brygatynibem wyniosła 24 miesiące vs 11 miesięcy w ramieniu z kryzotynibem. Odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł odpowiednio 74 i 62% (leczenie brygatynibem w pierwszej linii nie jest w Polsce refundowane).

Badanie kliniczne II fazy ALTA dotyczyło chorych na zaawansowanego NDRP uprzednio leczonych kryzotynibem¹⁷. Uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie (u ok. 50% pacjentów). Brygatynib cechuje się dużą aktywnością w OUN – całkowity odsetek odpowiedzi w mózgu wyniósł 67%.

Leczenie brygatynibem związane jest z ryzykiem wystąpienia podwyższonego stężenia kinazy kreatynowej i amylazy; występują też wysypki i zaparcia.

Lorlatynib

Lorlatynib jest inhibitorem ALK trzeciej generacji. Jego stosowanie w leczeniu pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, po leczeniu co najmniej jednym TKI ALK drugiej generacji, oceniano w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym I/II fazy¹⁸. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 42,9% u chorych uprzednio leczonych jednym inhibitorem ALK oraz 39,6% u chorych uprzednio leczonych co najmniej dwoma TKI ALK. Odsetki obiektywnych odpowiedzi śródczaszkowych wyniosły odpowiednio 66,7 i 52,1%.