lek. Jarosław Kołb-Sielecki

dr hab. n. med. Monika Rucińska

Paliatywne leczenie systemowe w niedrobnokomórkowym raku płuca (NDRP) dotyczy chorych w IV stopniu zaawansowania klinicznego, czyli wyjściowo z obecnością przerzutów odległych, oraz pacjentów w niższych stadiach zaawansowania choroby, gdy z jakichkolwiek przyczyn nie można zastosować leczenia radykalnego. Obejmuje zwykle kilka linii leczenia – okresów aktywnej terapii. Leki z poszczególnych linii stosuje się przez określony z góry czas lub do progresji choroby czy też wystąpienia nieakceptowalnych powikłań leczenia. W trakcie terapii w odpowiednich odstępach czasu przeprowadza się badania obrazowe (najczęściej tomografię komputerową) w celu określenia odpowiedzi na leczenie.

Wybór systemowej terapii paliatywnej w NDRP jest uzależniony przede wszystkim od typu histologicznego raka i obecności lub braku mutacji w odpowiednich genach oraz obecności lub braku właściwych receptorów. W celu podjęcia właściwych decyzji terapeutycznych konieczne jest więc rozszerzenie oceny histopatologicznej o przeprowadzenie pełnego badania molekularnego guza. Wiąże się to z potrzebą pobierania większej ilości materiału do badania histopatologicznego i tym samym z odchodzeniem od biopsji cienkoigłowych na korzyść takich metod jak biopsje gruboigłowe, pobieranie cytobloków czy pozyskiwanie materiału w trakcie badania bronchofiberoskopowego z ultrasonografią wewnątrzoskrzelową (EBUS – endobronchial ultrasound).

Obecnie u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca innego niż płaskonabłonkowy niezbędne jest przeprowadzenie oceny obecności mutacji genu EGFR (epidermal growth factor receptor; receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu) oraz translokacji w genach ALK (anaplastic lymphoma kinase; kinaza chłoniaka anaplastycznego) i ROS1 (receptor tyrosine kinase; receptor kinazy tyrozynowej):

• mutacje aktywujące w genie EGFR występują u 10-12% chorych rasy kaukaskiej i u 40-50% chorych rasy żółtej; dotyczą głównie eksonów 19 i 21 (delecje w eksonie 19 i substytucje w eksonie 21) i stanowią ok. 85% wszystkich mutacji aktywujących w genie EGFR. Naskórkowy czynnik wzrostu i jego receptor odpowiadają za procesy wzrostu i podziału zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych. Pod wpływem aktywującej mutacji EGFR w komórce nowotworowej dochodzi do pobudzenia wzrostu komórki, zablokowania apoptozy, zwiększenia produkcji czynników proangiogennych i ułatwienia procesu powstawania przerzutów
• rearanżacja genu ALK występuje u ok. 5% chorych na zaawansowanego NDRP
• rearanżacja protoonkogenu ROS1 występuje u ok. 1% chorych na NDRP.

U chorych na zaawansowanego raka niedrobnokomórkowego zarówno płasko-, jak i niepłaskonabłonkowego niezbędne jest także przeprowadzenie oceny ekspresji receptora białkowego PD-L1 (programmed death ligand 1; ligand receptora programowanej śmierci 1) na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja PD-L1 dotyczy 20-50% nowotworów płuca.

W paliatywnym leczeniu systemowym NDRP stosuje się: chemioterapię, inhibitory kinazy, leki angiogenne i immunoterapię.

Chemioterapia

Chemioterapia pierwszej linii oparta na związkach platyny jest najstarszą metodą leczenia systemowego u chorych na zaawansowanego NDRP. Schematy leczenia składają się z:

• cisplatyny lub karboplatyny (mechanizm działania związków platyny to bezpośrednie uszkodzenie DNA poprzez alkilację) w połączeniu z
• cytostatykami kolejnych generacji:
  • winorelbiną (z grupy alkaloidów Vinca; działa poprzez wiązanie z tubulinami wrzeciona podziałowego)
  • paklitakselem (z grupy taksanów; działa poprzez wiązanie z tubulinami wrzeciona podziałowego)
  • gemcytabiną (z grupy antymetabolitów pirymidynowych; wbudowuje fałszywy nukleotyd do DNA)
  • pemetreksedem (z grupy antagonistów kwasu foliowego; upośledza syntezę nukleotydów) stosowanym w leczeniu raków niepłaskonabłonkowych
  • etopozydem (półsyntetyczna pochodna podofilotoksyny; inhibitor topoizomerazy typu II) obecnie rzadko stosowanym w niedrobnokomórkowym raku płuca, częściej w leczeniu nowotworów wielkokomórkowych neuroendokrynnych.

W chemioterapii drugiej i trzeciej linii zwykle stosuje się leki w monoterapii. Zależnie od wcześniejszego leczenia i typu histologicznego raka wybiera się:

• gemcytabinę, winorelbinę, docetaksel w raku płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym
• pemetreksed w raku niepłaskonabłonkowym.

Chemioterapia pozwala na uzyskanie odpowiedzi na leczenie u 35-40% chorych i osiągnięcie mediany czasu wolnego od progresji (PFS – progression free survival) wynoszącej 6-8 miesięcy. Całkowity czas przeżycia pacjentów (OS – overal survival) poddawanych samodzielnej chemioterapii zazwyczaj nie przekracza jednego roku, a prawdopodobieństwo przeżycia 5-letniego w IV stopniu zaawansowania choroby wynosi 2-5%. Nie wykazano istotnych różnic w długości życia chorych, u których stosowano różne schematy chemioterapii.

Inhibitory kinaz

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI – tyrosine-kinase inhibitors) hamują przekazywanie sygnału wewnątrzkomórkowego z EGFR. Leki te stosuje się w przypadku stwierdzenia mutacji aktywującej w genie EGFR.

Erlotynib

Erlotynib to TKI receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (znanego także jako HER1). Hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. W modelach nieklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i/lub jej śmierci.