Wankomycyna

Stosowanie wankomycyny u noworodków i dzieci wymaga bezwzględnego monitorowania stężenia w celu ustalenia właściwego schematu dawkowania. Powodem jest duża zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych w tej populacji, co utrudnia zapewnienie optymalnych stężeń leku we krwi. Ponadto wankomycyna wydalana jest głównie z moczem w mechanizmie filtracji kłębuszkowej i może działać nefrotoksycznie zarówno u niemowląt, dzieci, jak i dorosłych. ^2,11

Działanie bakteriobójcze wankomycyny zależy od czasu, w związku z czym parametrem korelującym ze skutecznością leczenia jest czas, w którym stężenie antybiotyku będzie większe od MIC (T_C>MIC). Wykazano, że w zakażeniach o ciężkim przebiegu wartość T_C>MIC powinna wynosić 100% przedziału dawkowania.^2,11 Parametr tenzależy od biologicznego okresu półtrwania, który jest wypadkową klirensu i objętości dystrybucji leku. Obserwowany u dzieci, a zwłaszcza u niemowląt, zmniejszony klirens nerkowy wankomycyny prowadzi do wydłużenia jej biologicznego okresu półtrwania oraz czasu, w którym stężenie antybiotyku jest większe od MIC. W takim przypadku stosowanie konwencjonalnego schematu jej dawkowania może prowadzić do przedawkowania i działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia wankomycyny w tej populacji chorych jest więc bezwzględnie wskazane. ^2,11

Leki przeciwpadaczkowe

Stężenie klasycznych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, prymidon, fenobarbital, karbamazepina, etosuksymid, kwas walproinowy) powinno być monitorowane ze względu na wąski współczynnik terapeutyczny, dużą rozpiętość dawek zapewniających stężenie terapeutyczne, co może być związane z międzyosobniczym zróżnicowaniem parametrów farmakokinetycznych oraz występowaniem działania terapeutycznego po dłuższym czasie leczenia.¹²

Niektóre z tych leków (fenytoina, kwas walproinowy) już w zakresie dawek terapeutycznych wykazują nieliniowość procesów farmakokinetycznych. Konsekwencją tego jest nieproporcjonalne do zmiany dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Występowanie nieliniowości w terapii kontrolowanej stężeniem leku sprawia duże trudności w określeniu czasu potrzebnego do osiągnięcia stanu równowagi i ściśle związanego z nim czasu pobrania próbek krwi do analizy. W przypadku farmakokinetyki nieliniowej czas ten zależy od maksymalnej szybkości metabolizmu (V_max) oraz stałej Michaelisa-Menten (K_m). Wyznaczenie tych parametrów u chorego nie jest proste i może być źródłem wielu błędów w interpretacji zależności stężenie-efekt. Aby je obliczyć, konieczny jest pomiar stężenia leku w stanie równowagi po podaniu co najmniej dwóch różnych dawek leku.¹²

Nie została jednoznacznie określona konieczność prowadzenia monitorowania w odniesieniu do nowych leków przeciwpadaczkowych, takich jak wigabatryna, lamotrygina, topiramat, okskarbazepina, tiagabina, felbamat, gabapentyna, lewetyracetam, zonisamid. Leki te charakteryzują się liniową farmakokinetyką, co może ułatwiać przewidywanie rezultatów zależnie od zmian dawki, z wyjątkiem gabapentyny, po podaniu której wchłanianie zazwyczaj się zmniejsza w miarę zwiększania dawki.¹³

Nowe leki przeciwpadaczkowe są bardzo dobrze wchłaniane po podaniu doustnym, nie ulegają na ogół metabolizmowi wątrobowemu oraz rzadko wchodzą w interakcje z innymi lekami.¹⁴ Mimo ich korzystnego profilu farmakokinetycznego uważa się jednak, że istnieją wskazania do monitorowania ich stężeń. Przyczynami są wąski współczynnik terapeutyczny, zależność między stężeniem w surowicy a efektem klinicznym i występowaniem objawów toksycznych, a także indywidualne różnice w farmakokinetyce i jej zmienność w zależności od wieku chorego lub współistnienia dodatkowych chorób.¹⁵

Leki immunosupresyjne

Wskazaniem do monitorowania stężenia leków immunosupresyjnych zarówno u dzieci, jak i u dorosłych jest ich wąski współczynnik terapeutyczny oraz duża wewnątrz- i międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki. Przyczyną tych różnic jest ograniczony lub zróżnicowany proces wchłaniania, co w konsekwencji prowadzi do zróżnicowania międzyosobniczego ich dostępności biologicznej.^2,5,17,18 U dzieci duże znaczenie ma także zmienność aktywności enzymów biorących udział w metabolizmie tych leków. Mniejsza zawartość białek osocza (ok. 20%) u małych dzieci, a także zmiany dotyczące zdolności ich wiązania z lekami są, w porównaniu do dorosłych, szczególnie ważne w odniesieniu do leków silnie wiążących się z białkami osocza (np. cyklosporyna 98%, makrolidowe leki immunosupresyjne 72-90%). Nie bez znaczenia są także: stosowanie politerapii, obecność czynnych metabolitów leków oraz występowanie dodatkowych schorzeń (niewydolność nerek, wątroby).^5-7,16

Przedział stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych zależy od rodzaju przeszczepu i dotyczy na ogół stężenia minimalnego (C₀) mierzonego przed podaniem kolejnej dawki leku lub stężenia określanego jako C₂, mierzonego po upływie 2 h od jego podania. Stężenie to jest związane z przebiegiem procesu wchłaniania leku i w przypadku większości stosowanych leków immunosupresyjnych odpowiada stężeniu maksymalnemu. Innym parametrem stosowanym w optymalizacji dawkowania leków immunosupresyjnych jest wartość tzw. skróconego pola pod krzywą stężenie-czas (AUC_0-4), wyznaczona na podstawie pomiaru kilku stężeń.¹⁶

Cyklosporyna

Proponowany schemat monitorowania stężenia cyklosporyny u dzieci obejmuje standardowy pomiar stężenia C₀ lub pojedynczy pomiar po 2 h od podania (C₂). Stan równowagi stężenia występuje po 5 dniach podawania cyklosporyny. Zaleca się, aby u chorych po przeszczepieniu nerki stężenie C₂ w okresie 0-6 miesięcy wynosiło 1000 µg/ml, przez następne 7-12 miesięcy 800 µg/ml, powyżej 12 miesięcy 600 µg/ml. U chorych po przeszczepieniu wątroby, serca lub płuc zalecane stężenie C₂ wynosi 700-800 µg/ml.⁷

Występowanie u dzieci znacznych między- i wewnątrzosobniczych różnic w profilu zmian stężenia cyklosporyny we krwi, wynikających z opóźnionego lub zmniejszonego jej wchłaniania (t_max=1-3 h), jest wskazaniem do kilku (3-4) pomiarów stężenia leku, a obliczona wartość AUC_0-4 w 4-godzinnym przedziale wydaje się najprecyzyjniejszym wskaźnikiem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej.^2,7

Makrolidowe leki immunosupresyjne (takrolimus, syrolimus, ewerolimus)

Makrolidowe leki immunosupresyjne po podaniu doustnym u dzieci i dorosłych, podobnie jak cyklosporyna, charakteryzują się małą i zróżnicowaną dostępnością biologiczną. Jest to spowodowane ich słabym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, intensywnym metabolizmem przez enzymy cytochromu P-450 (CYP3A4) oraz działaniem glikoproteiny P w enterocytach jelita. Leki te charakteryzują się dużą objętością dystrybucji i w dużym stopniu są wiązane z białkami osocza (tab. 1). ^5-7,16

Objętość dystrybucji tych leków u dzieci po przeszczepieniu wątroby może być około 1,8 razy większa niż u dorosłych. Najprawdopodobniej wynika to ze zmniejszonego stężenia białek we krwi, mniejszego powinowactwa leków do białek osocza i mniejszej przepuszczalności błon krwinek czerwonych.⁷ Również klirens tych leków (Cl/F) jest większy u dzieci w porównaniu do dorosłych i, jak wykazano, nie jest liniową funkcją masy i powierzchni ciała dziecka (wyjątek stanowi ewerolimus). Na przykład klirens syrolimusu u dzieci do 6 roku życia wynosi 485±119, a u dorosłych 208±95 ml/h/kg m.c.⁷ Przyczyną tego są najprawdopodobniej różnice dotyczące długości jelita u dzieci, przepływu krwi przez wątrobę, ekspresji glikoproteiny P oraz ekspresji poszczególnych enzymów cytochromu P-450 (CYP3A4).^2,7

Kontrolę stężenia tych leków we krwi u dzieci prowadzi się również w przypadku wprowadzania lub odstawiania leków, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i glikoproteiny P, a także podczas zmiany dawkowania cyklosporyny lub zaprzestania jej stosowania w terapii skojarzonej i w przypadku wystąpienia zaburzeń czynności wątroby.¹⁷

Zalecany przedział terapeutyczny u chorych leczonych takrolimusem po przeszczepieniu wątroby powinien dla C₀ wynosić 5-20 ng/ml. U chorych po przeszczepieniu nerki zaleca się, aby wartość C₀ w pierwszych 3 tygodniach leczenia mieściła się w zakresie 7-20, a następnie 5-15 ng/ml.^2,6 U chorych po przeszczepieniu nerki wskazane jest również monitorowanie stężenia C₀ syrolimusu stosowanego w skojarzeniu z kwasem mykofenolowym. Stężenie to powinno wynosić 5-10 ng/ml, natomiast wartość C₀ syrolimusu stosowanego w terapii skojarzonej z cyklosporyną i glikokortykosteroidami powinna mieścić się w zakresie 4-12 ng/ml.^2,7,18

Zalecany zakres stężeń terapeutycznych ewerolimusu, oznaczanych we krwi pełnej u chorych poddanych leczeniu skojarzonemu z cyklosporyną i prednizolonem, powinien wynosić C₀ = 3-15 ng/ml.⁵