Wprowadzenie

W artykule omówiono najważniejsze antybiotyki z grupy β-laktamów stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych, ze zwróceniem uwagi na specyfikę terapii u dzieci. β-laktamy należą do grupy antybiotyków, które z uwagi na aktywność przeciwbakteryjną, korzystne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa są najczęściej stosowane w praktyce lekarskiej, szczególnie u dzieci. W swej strukturze chemicznej zawierają pierścień β-laktamowy z wiązaniem amidowym (C-N), stąd ich nazwa.

Oporność bakterii na β-laktamy

Wiązanie amidowe antybiotyków β-laktamowych ulega hydrolizie enzymatycznej pod wpływem β-laktamaz wytwarzanych przez szczepy bakterii, które rozwinęły lekooporność.¹ Ten mechanizm lekooporności jest istotny dla pałeczek Gram-ujemnych, w tym Haemophilus influenzae oraz ziarenkowców Gram-ujemnych, takich jak Neisseria gonorrhoeae i Moraxella catarrhalis, a także dla pałeczek beztlenowych. Ziarenkowce Gram-dodatnie, takie jak np. Streptococcus pneumoniae, także rozwijają oporność na β-laktamy, jednak w mechanizmie innym niż enzymatyczny. Polega on na modyfikacji miejsca docelowego działania antybiotyku w komórce bakteryjnej, którym są białka wiążące penicyliny (penicillin binding protein, PBP). Zmodyfikowane miejsce wiązania w komórce bakteryjnej traci powinowactwo do antybiotyku i tym samym szczep staje się lekooporny. Proces ten jest najczęściej wynikiem mutacji w genach odpowiedzialnych za syntezę PBP lub przeniesienia (drogą transformacji lub transdukcji) fragmentu zmutowanego genu na inną komórkę, np. ze Streptococcus viridans na S. pneumoniae. Skutkiem stopniowej mutacji jest zróżnicowany poziom oporności na penicyliny – od szczepów umiarkowanie opornych do wysokoopornych, które charakteryzują się bardzo dużą wartością najmniejszego stężenia hamującego (MIC) antybiotyku.

Interesujący jest mechanizm oporności gronkowców złocistych na β-laktamy. Wytwarzają one β-laktamazę (penicylinazę) i są oporne na penicylinę benzylową, zaś oporność na inne β-laktamy rozwija się w mechanizmie modyfikacji miejsca docelowego działania, co prowadzi do oporności na wszystkie penicyliny i cefalosporyny, z wyjątkiem ceftaroliny – nowej cefalosporyny wprowadzonej do lecznictwa. Szczepy takie określane są terminem MRSA/CAMRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus/community acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus), a nazwa pochodzi od oporności na pierwszą penicylinę (metycylinę) aktywną wobec szczepów wytwarzających penicylinazę.

Tabela. Właściwości farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD*) penicylin i karbapenemów

Mechanizm działania oraz czynniki wpływające na skuteczność antybiotyków β-laktamowych

Antybiotyki β-laktamowe obejmują najliczniejszą grupę preparatów stosowanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Z uwagi na ich strukturę chemiczną oraz zakres działania przeciwbakteryjnego dzielimy je na penicyliny, cefalosporyny (w tym cefamycyny niestosowane w Polsce), monobaktamy i karbapenemy.^2-6

Wspólną cechą wszystkich antybiotyków β-laktamowych jest mechanizm działania bakteriobójczego, polegający na zahamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii, składającej się głównie z peptydoglikanu. Zaburzenie syntezy tej struktury sprawia, że komórka bakteryjna traci stabilność w środowisku i ulega lizie. W procesie tym uczestniczą enzymy bakteryjne o aktywności autolizyn. Antybiotyki β-laktamowe ze względu na biobójczy mechanizm działania odgrywają szczególnie ważną rolę w leczeniu ciężkich zakażeń lub zakażeń o trudnej lokalizacji, takich jak np. zapalenie wsierdzia, kości czy ośrodkowego układu nerwowego (oun).

Z grupy penicylin zastosowanie terapeutyczne w pediatrii znalazły penicylina fenoksymetylowa, penicylina benzylowa (zwłaszcza w lecznictwie zamkniętym), penicyliny o szerokim zakresie działania, takie jak ampicylina, amoksycylina i piperacylina. Te ostatnie są także stosowane w skojarzeniu z inhibitorami β-laktamaz – sulbaktamem, kwasem klawulanowym lub tazobaktamem. Spośród penicylin izoksazolilowych, aktywnych wobec gronkowców złocistych wytwarzających penicylinazy, w Polsce dostępna jest jedynie kloksacylina. Należy podkreślić, że skuteczność kliniczna kloksacyliny jako leku bakteriobójczego w zakażeniach wywołanych przez gronkowce wrażliwe na metycylinę (MSSA) jest większa niż skuteczność antybiotyków glikopeptydowych, tj. wankomycyny.

Aktywność przeciwbakteryjna nie jest jedynym kryterium przesądzającym o skuteczności leczenia, w tym o zdolności do eradykacji patogenu z ogniska zakażenia. Na ostateczny rezultat kliniczny – oprócz aktywności przeciwbakteryjnej, której miarą jest wartość MIC/MBC (najmniejsze stężenie hamujące/najmniejsze stężenie bakteriobójcze) – składają się także parametry farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne leku (określane jako PK/PD). Są to: dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym (na którą wpływają m.in. właściwości hydrofilne lub lipofilne leku), wartości stężenia maksymalnego (C_max) i minimalnego (C_min) w surowicy, objętość dystrybucji (V_d), stopień wiązania z białkami osocza, metabolizm, eliminacja i wiążący się z nią okres biologicznego półtrwania (t_0,5), określający częstość dawkowania leku.^7,8 β-laktamy należą do leków lipofilnych, które cechuje mniejsza objętość dystrybucji, brak biernej dyfuzji przez błony komórek eukariotycznych, brak aktywności wobec patogenów wewnątrzkomórkowych oraz eliminacja z moczem w postaci niezmienionej (aktywnej).⁹ Najważniejsze parametry PK/PD niektórych β-laktamów przedstawiono w tabeli.

Przenikanie antybiotyków β-laktamowych do oun

Wszystkie antybiotyki β-laktamowe bardzo słabo przenikają do oun osób zdrowych; współczynnik wielkości pola pod krzywą w płynie mózgowo-rdzeniowym do analogicznej wielkości w surowicy (AUC_CSF/AUC_S) wynosi zaledwie 0,15. Większość z nich, stosowanych w leczeniu zakażeń oun, charakteryzuje się doskonałą aktywnością wobec S. pneumoniae, który jest najczęstszym czynnikiem etiologicznym tych zakażeń. W celu poprawy PK/PD, a więc i skuteczności terapeutycznej, w zakażeniu szczepem o zmniejszonej wrażliwości można zwiększyć dawkę cefotaksymu do kilkunastu gramów na dobę. Leki te ze względu na działanie wywołujące drgawki nie mogą być jednak podawane dokanałowo.^10,11 Największy potencjał w wywoływaniu drgawek ma imipenem, dlatego w zakażeniach oun stosowany jest meropenem.⁴

Istotne znaczenie z punktu widzenia przenikania przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy ma wielkość cząsteczek leku i jego właściwości hydrofobowe oraz stopień wiązania z białkami osocza. Proces ten nie jest zwykłą dyfuzją, ale transportem czynnym, w którym uczestniczą białka transportujące. Stężenie antybiotyku w płynie mózgowo-rdzeniowym zależy zatem od powinowactwa antybiotyku do białek transportujących, biorących udział w czynnym usuwaniu leku z określonej przestrzeni, np. ceftriakson nie jest usuwany z oun ze względu na niskie powinowactwo do tych białek.¹⁰

Niektóre antybiotyki – mimo dystrybucji do płynu mózgowo-rdzeniowego – są szybko usuwane, nie osiągając stężeń terapeutycznych, a więc nie mogą być stosowane w terapii zakażeń oun. Przenikanie leków zwiększa się w stanie zapalnym, ponieważ cytokiny prozapalne mają zdolność aktywowania transporterów odpowiedzialnych za dystrybucję antybiotyków do oun, zaś zmniejszenie aktywności cytokin wiąże się ze zmniejszeniem stężenia terapeutycznego antybiotyku w oun.¹² Należy też pamiętać, że antybiotyki o bardzo dużym stopniu wiązania przez albuminy nie osiągną pożądanego stężenia terapeutycznego w surowicy u chorych z małym stężeniem tych białek, a lek zostanie natychmiast usunięty drogą filtracji kłębuszkowej, nie wywołując pożądanego działania terapeutycznego.

Właściwości PK/PD β-laktamów

Do antybiotyków β-laktamowych o wysokim stopniu wiązania z albuminami należą kloksacylina, cefazolina, ceftriakson, cefoperazon. Podstawowym parametrem farmakodynamicznym antybiotyków β-laktamowych jest T_f >MIC, czyli wyrażony w procentach czas między dawkami leku, w którym jego stężenie utrzymuje się powyżej wartości najmniejszego stężenia hamującego (MIC), gdzie T to czas, a f – niezwiązana z białkami osocza frakcja antybiotyku (free). Warunkiem osiągnięcia działania bakteriobójczego jest T_f >MIC = T_f >4 x MIC utrzymujący się przez 40-50% odstępu między kolejnymi dawkami.⁸ Od tego parametru zależy wielkość dawki oraz sposób podania. Aby zapewnić optymalne parametry PK/PD, zalecany jest dla niektórych antybiotyków β-laktamowych ciągły lub przedłużony wlew zamiast podawania w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub krótkotrwałym wlewie (15-60 min). Dotyczy to zwłaszcza leków, których roztwory charakteryzują się dużą stabilnością. Najwięcej doświadczeń i publikacji na temat wlewów ciągłych dotyczy piperacyliny i tazobaktamu, ceftazydymu oraz meropenemu u chorych hemodynamicznie niestabilnych, hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii.¹³

U noworodków i niemowląt właściwości PK/PD antybiotyków β-laktamowych są odmienne, stąd też ich dawkowanie różni się od dawkowania u dorosłych. Różnice te wiążą się przede wszystkim z objętością wody i grubością tkanki tłuszczowej, a także niedojrzałością układu wydalniczego, tj. nerek i wątroby.