Cefadroksyl. Jego zakres działania obejmuje ziarenkowce Gram-dodatnie (paciorkowiec ropny, gronkowiec złocisty), bakterie nitkowate z rodzaju Actinomyces oraz pałeczki Gram-ujemne z gatunku E. coli, K. pneumoniae i Proteus mirabilis (szczepy niewytwarzające β-laktamaz). Ma doskonałe właściwości farmakokinetyczne, w tym biodostępność około 90%, okres półtrwania 90 min, niewielki (20%) stopień wiązania z białkami. Osiąga duże stężenie w surowicy po podaniu doustnym w dawce 500 mg, wynoszące około 18 mg/l. Doskonale przenika do tkanek migdałków, dlatego jest uważany za lek alternatywny dla penicyliny fenoksymetylowej w terapii anginy paciorkowcowej. Stosowany jest też w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich, w terapii sekwencyjnej gronkowcowych zakażeń kości, a także w zakażeniach układu moczowego.

Nie jest zalecany w terapii zakażeń górnych dróg oddechowych, w których patogenem są dwoinki zapalenia płuc, ze względu na niewielką aktywność wobec szczepów S. pneumoniae (MIC=1,0 mg/l) oraz brak aktywności wobec szczepów o zmniejszonej wrażliwości i opornych na penicylinę.

Cefaklor. Jest doustną cefalosporyną II generacji, aktywną wobec szczepów ziarenkowców Gram-dodatnich odpowiedzialnych za zakażenia dróg oddechowych, tj. paciorkowca ropnego, dwoinki zapalenia płuc (jedynie szczepy wrażliwe na penicylinę), H. influenzae oraz M. catarrhalis. Ma dobre właściwości farmakokinetyczne: biodostępność po podaniu doustnym 90%, maksymalne stężenie w surowicy po podaniu 15 mg/kg – 16,8 mg/l, okres półtrwania 30-60 min, wiązanie z białkami osocza – 25%. Dostępna jest też postać leku o przedłużonym uwalnianiu. Cefaklor dobrze przenika do wydzieliny ucha środkowego (stężenie 3,8 mg/l po 30 min od podania). W pediatrii stosowany jest głównie w leczeniu anginy paciorkowcowej, zapalenia ucha środkowego (jedynie u dzieci, u których nie występuje ryzyko zakażenia szczepem S. pneumoniae o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę), w zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz w zakażeniach układu moczowego u dzieci wcześniej niehospitalizowanych. Jest uważany za antybiotyk alternatywny dla penicyliny w leczeniu anginy paciorkowcowej u osób z nadwrażliwością typu późnego na penicyliny lub w przypadku niepowodzenia terapeutycznego po zastosowaniu leku pierwszego rzutu.¹⁵

Aksetyl cefuroksymu/cefuroksym. Jest estrem cefuroksymu do podawania doustnego, którego działanie przeciwbakteryjne jest identyczne jak innych cefalosporyn II generacji. Wykazuje jednak większą aktywność wobec dwoinek zapalenia płuc i pałeczek hemofilnych. Jest również aktywny wobec pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae. Jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 40%, stężenie w surowicy po podaniu 500 mg – 6-9 mg/l, okres półtrwania – ponad 60 min (1,1-1,4 h), a wiązanie z białkami osocza – 30%. Jest często stosowany u dzieci w leczeniu wszystkich postaci zakażeń górnych dróg oddechowych, także w pozaszpitalnym zapaleniu płuc, zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz układu moczowego.

Cefuroksym podawany pozajelitowo ma szersze zastosowanie, jednak nigdy nie powinien być podawany w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych ze względu na niedostateczne stężenie osiągane w oun. Dużą ostrożność należy także zachować w terapii pozaszpitalnego zapalenia płuc u dzieci hospitalizowanych, zwłaszcza wówczas, gdy istnieje ryzyko zakażenia szczepem S. pneumoniae opornym na penicylinę. Według nowych kryteriów EUCAST szczepy S. pneumoniae z wartością MIC cefuroksymu (postać pozajelitowa) >1 mg/l należy kwalifikować jako oporne. Antybiotyk stosowany jest także w zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz bardzo szeroko w profilaktyce zakażeń miejsca operowanego w operacjach w czystym polu, obarczonych poważnymi konsekwencjami ewentualnego zakażenia (np. plastyka stawów, kardiochirurgia, neurochirurgia).

Cefalosporyny stosowane pozajelitowo w pediatrii

Najszerzej w profilaktyce okołooperacyjnej w kardiochirurgii, ortopedii i neurochirurgii stosowane są cefalosporyny podawane pozajelitowo, takie jak cefazolina, cefuroksym i cefamandol. Wynika to z ich aktywności wobec szczepów gronkowca złocistego, które są najczęściej odpowiedzialne za zakażenia operowanego miejsca. Są też aktywne wobec pałeczek Gram-ujemnych z gatunków E. coli, K. pneumoniae i P. mirabilis. Oprócz profilaktyki pozajelitowo podawany cefuroksym jest także stosowany w zapaleniu płuc u dzieci, z zachowaniem wcześniej wspomnianej ostrożności. W ciężkich postaciach klinicznych z podejrzeniem zakażenia szczepem S. pneumoniae niewrażliwym na penicylinę preferowana jest cefalosporyna III generacji, najczęściej ceftriakson. Należy jednak pamiętać, że szczepy dwoinki zapalenia płuc mogą być też oporne na cefalosporyny III generacji. Podawany pozajelitowo cefuroksym jest często stosowany w terapii zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli, odmiedniczkowego zapalenia nerek, w zakażeniach skóry, tkanek miękkich i wewnątrzbrzusznych (w skojarzeniu z metronidazolem). Cefuroksym źle przenika do oun, dlatego nie jest stosowany w terapii zakażeń tego układu.

Szerokie zastosowanie w pediatrii znalazły cefalosporyny III generacji, głównie ceftriakson, rzadziej inne, takie jak cefotaksym i ceftazydym, lub należący do IV generacji – cefepim. Dwa ostatnie leki mają szczególne zastosowanie w terapii zakażeń wywołanych przez pałeczki P. aeruginosa i A. baumannii. Ceftazydymu nie należy stosować w terapii zakażeń pneumokokowych z uwagi na jego małą aktywność w porównaniu do ceftriaksonu lub cefotaksymu oraz całkowity brak skuteczności w przypadku zakażenia szczepem niewrażliwym na penicylinę.

Ceftriakson. Charakteryzuje się bardzo szerokim zakresem działania, obejmującym ziarenkowce Gram-dodatnie oraz pałeczki Gram-ujemne, przy czym szczepy S. pneumoniae oporne na penicylinę mogą być także oporne na ceftriakson i cefotaksym. Zgodnie z wytycznymi EUCAST MIC ceftriaksonu dla wrażliwych szczepów S. pneumoniae wynosi 0,5 mg/l lub mniej. Wśród pałeczek Gram-ujemnych oporne na ceftriakson są szczepy wytwarzające tzw. β-laktamazy o rozszerzonym profilu substratowym (ESβL) syntetyzowane głównie przez pałeczki K. pneumoniae, E. coli i inne oraz szczepy wytwarzające chromosomową cefalosporynazę ampC – takie jak Enterobacter sp., Citrobacter sp., Morganella sp. oraz Bacteroides sp., a także szczepy wytwarzające karbapenemazy. Ceftriakson charakteryzuje się doskonałymi właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Przenika do oun (stężenia 3,2-10,4 mg/l), dlatego jest podstawowym antybiotykiem w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (z wyłączeniem okresu noworodkowego), zapalenia płuc, a także posocznicy – w monoterapii lub w skojarzeniu, najczęściej z wankomycyną lub aminoglikozydem, a przy podejrzeniu zakażeń pałeczkami Gram-dodatnimi z gatunku Listeria monocytogenes – także z ampicyliną. Stosowany jest też w dawce jednorazowej lub trzykrotnie (3 doby) w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego u dzieci, którym nie można podać antybiotyku doustnie (wymioty), a także alternatywnie dla ryfampicyny w profilaktyce zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Ze względu na bardzo duży (95%) stopień wiązania z białkami nie należy noworodkom podawać ceftriaksonu tylko cefotaksym. Ceftriakson jest w znacznym stopniu wydalany z żółcią, w której osiąga bardzo duże stężenia. Jego wyjątkowo długi okres półtrwania (8 h) sprawia, że jest podawany w jednorazowej dawce dobowej, jednak w zapaleniu oun lub w ciężkiej posocznicy preferowane jest podawanie leku dwa razy na dobę. Jest też antybiotykiem bardzo skutecznym w leczeniu boreliozy, zwłaszcza jej postaci z zajęciem oun lub mięśnia sercowego. Nie może natomiast być stosowany w terapii empirycznej zakażeń szpitalnych z udziałem pałeczek Gram-ujemnych ze względu na wysokie w Polsce odsetki szczepów lekoopornych (40% i więcej), co jest związane z syntezą ESβL.

Cefotaksym. Jest pozajelitowo podawaną cefalosporyną III generacji o działaniu przeciwbakteryjnym identycznym jak ceftriakson. Pewne różnice dotyczą parametrów PK/PD, głównie okresu półtrwania wynoszącego 60 min, co ma przełożenie na częstsze dawkowanie leku, zwykle co 8 lub 6 h. Antybiotyk tylko w 40% jest wiązany z białkami osocza, dlatego może być bezpiecznie podawany noworodkom. Doskonale przenika do tkanek, w tym do oun. Około 15-25% leku jest metabolizowane przez esterazy wątrobowe do pochodnej dezacetylowej cefotaksymu, kumulującej się w żółci, szczególnie u chorych z niewydolnością nerek. Podobnie jak ceftriakson, jest nieaktywny wobec szczepów L. monocytogenes, Bacteroides sp., P. aeruginosa, S. maltophilia, pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających enzymy ESβL oraz ampC, a także MRSA. Ta ostatnia cecha dotyczy wszystkich β-laktamów. Zastosowanie kliniczne antybiotyku jest identyczne jak ceftriaksonu.

Cefalosporyny o szczególnej aktywności wobec pałeczek P. aeruginosa

Ceftazydym. Poszerzenie działania przeciwbakteryjnego antybiotyku o pałeczki niefermentujące nastąpiło kosztem zmniejszonej aktywności wobec ziarenkowców Gram-dodatnich, tj. paciorkowców (w tym S. pneumoniae) i gronkowców. Należy podkreślić, że wśród pałeczek P. aeruginosa znaczny odsetek szczepów klinicznych jest wrażliwy na ceftazydym. Antybiotyk ma korzystne parametry PK/PD. Charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza (10%) i łatwym przenikaniem do tkanek i płynów, w tym płynu mózgowo-rdzeniowego, co oznacza jego przydatność w terapii zakażeń oun o etiologii P. aeruginosa. Okres półtrwania wynosi 90-120 min, stężenie pod koniec wlewu po podaniu 2 g wynosi w surowicy 185 mg/l, a w oun 20-30 mg/l. U wcześniaków okres półtrwania znacznie się wydłuża (do 7-14 h). Lek jest wydalany z moczem oraz w niewielkim stopniu także z żółcią. Stosowany jest w terapii respiratorowego zapalenia płuc na oddziale intensywnej terapii (w monoterapii lub w skojarzeniu z aminoglikozydem aktywnym wobec P. aeruginosa), w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii P. aeruginosa, zakażeniach układu moczowego i wewnątrzbrzusznych, zapaleniu kości i szpiku, oparzeniach oraz w posocznicy noworodkowej. Podobnie jak inne cefalosporyny, jest rozkładany przez ESβL, ampC oraz karbapenemazy.

Cefepim. Jest kolejnącefalosporyną aktywną wobec P. aeruginosa i w odróżnieniu od ceftazydymu charakteryzuje się dobrą aktywnością wobec ziarenkowców Gram-dodatnich, zwłaszcza gronkowców. Różni się także od ceftazydymu bardzo dużym (85-95%) stopniem wiązania z białkami osocza, ma natomiast podobny okres półtrwania (90-120 min) i podobną zdolność przenikania do tkanek, w tym do oun. Około 20% podanej dawki jest wydalane z żółcią, co może powodować podczas leczenia przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz biegunkę poantybiotykową o etiologii Clostridium difficile. Podobnie jak ceftazydym, cefepim jest wrażliwy na szereg β-laktamaz wytwarzanych przez szczepy oporne. Wskazania kliniczne do jego stosowania są identyczne jak ceftazydymu. Warto dodać, że antybiotyk ten znajduje się też w standardzie terapii empirycznej gorączki neutropenicznej.

W ostatnich latach na liście cefalosporyn wprowadzonych do lecznictwa znalazły się antybiotyki aktywne wobec szczepów MRSA oraz opornych na ampicylinę enterokoków i pałeczek Gram-ujemnych. Są to ceftobiprol i ceftarolina. Warto podkreślić, że ceftarolina ze względu na aktywność wobec gronkowców (w tym MRSA) oraz paciorkowców (w tym S. pneumoniae opornych na penicylinę) znalazła zastosowanie w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy wrażliwe na penicylinę (brak badań klinicznych dotyczących jej skuteczności w terapii zapalenia płuc wywołanego przez szczepy oporne) oraz zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych. Antybiotyk nie jest aktywny wobec szczepów pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających wszystkie znane typy β-laktamaz.

Karbapenemy^4-6,16

Karbapenemy są antybiotykami β-laktamowymi, które dotychczas mają najszerszy zakres działania przeciwbakteryjnego oraz są oporne na większość β-laktamaz, z wyjątkiem karbapenemaz typu KPC, IMP, VIM, NDM, wytwarzanych głównie przez lekooporne szczepy pałeczek K. pneumoniae, E. coli i P. aeruginosa. W zakresie ich działania mieszczą się ziarenkowce Gram-dodatnie (z wyjątkiem MRSA oraz E. faecium), wszystkie pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae i niefermentujące z rodzajów Pseudomonas i Acinetobacter oraz beztlenowce.

Rycina 3 . Karbapenemy stosowane u dzieci.

W Polsce zarejestrowane są: imipenem, meropenem, doripenem (niestosowany u dzieci) oraz ertapenem, nieaktywny wobec P. aeruginosa i wykazujący słabą aktywność wobec Acinetobacter sp. Antybiotyki te mają doskonałe parametry PK/PD, przenikają do oun oraz innych narządów i tkanek, dlatego zarezerwowane są do leczenia najcięższych postaci zakażeń szpitalnych wywołanych przez szczepy bakteryjne oporne na inne antybiotyki. Na rycinie 3 przedstawiono preparaty karbapenemów stosowane w pediatrii.