Warto dodać, że mechanizm oporności na metycylinę polega na zdolności syntezy dodatkowego białka wiążącego penicyliny (PBP 2a) o bardzo niewielkim powinowactwie do β-laktamów, w tym kloksacyliny. Szczepy MRSA są oporne na wszystkie β-laktamy z wyjątkiem ceftaroliny, część z nich także na aminoglikozydy, makrolidy i fluorochinolony. Utrzymana została ich wrażliwość na glikopeptydy, daptomycynę, linezolid i tygecyklinę. Należy pamiętać, że koagulazoujemne szczepy gronkowca skórnego (S. epidermidis) są naturalnie oporne na β-laktamy, dlatego ponad 70% wszystkich izolatów szpitalnych jest opornych na metycylinę.

Kloksacylina jest antybiotykiem, który może być podawany zarówno doustnie, jak i pozajelitowo. Jej aktywność wobec gronkowca złocistego wynosi 0,1-0,25 mg/l. Lek wiąże się w bardzo dużym stopniu (93-95%) z białkami osocza, ma krótki okres półtrwania (30 min), biodostępność po podaniu doustnym wynosi 40-60%, a stężenie maksymalne w surowicy po podaniu 500 mg – 8 mg/l. W bardzo małym stopniu przenika do oun, natomiast dobrze do ognisk ropnych, a także zmienionych zapalnie kości i stawów. W zasadzie jedynym, niemniej bardzo istotnym, wskazaniem do terapii kloksacyliną są zakażenia gronkowcowe. Warto pamiętać, że jej aktywność i skuteczność w terapii zakażeń gronkowcowych jest większa niż wankomycyny w odniesieniu do szczepów wrażliwych na metycylinę. Kloksacylina jest stosowana w leczeniu zakażeń gronkowcowych skóry i tkanek miękkich, kości i stawów, ropni, zapalenia wsierdzia oraz w profilaktyce zakażeń gronkowcowych przed zabiegiem chirurgicznym.

Penicyliny o szerokim zakresie działania

Są to antybiotyki półsyntetyczne obejmujące aminopenicyliny – ampicylinę i amoksycylinę, pochodną piperazyny – piperacylinę oraz preparaty skojarzone penicylin z inhibitorami β-laktamaz, tj. połączenia ampicylina/sulbaktam, amoksycylina/kwas klawulanowy, tykarcylina/kwas klawulanowy oraz piperacylina/tazobaktam.

Ampicylina, ampicylina/sulbaktam.

Pierwszą penicyliną o szerokim zakresie działania wprowadzoną do lecznictwa była ampicylina. W porównaniu do penicyliny jej zakres przeciwbakteryjny został rozszerzony o niektóre gatunki pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae, tj. Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp., Shigella sp. oraz pałeczki hemofilne. Ponadto ampicylina jest aktywna także wobec beztlenowców z rodzajów Prevotella i Fusobacterium, przy czym szczepy Prevotella sp. wytwarzające β-laktamazę są oporne. Antybiotyk ma postać do podawania pozajelitowego i doustnego, jednak w lecznictwie otwartym postać doustna ampicyliny nie jest już stosowana ze względu na dostępność amoksycyliny o większej aktywności przeciwbakteryjnej i lepszych parametrach PK/PD. Postać pozajelitowa ampicyliny zapewnia jej trwałą pozycję w lecznictwie zamkniętym jako jednego z głównych leków stosowanych w profilaktyce okołoporodowej u kobiet nosicielek paciorkowca grupy B. Lek stosowany jest również w terapii zapalenia wsierdzia, opon mózgowo-rdzeniowych (Listeria) oraz w zakażeniach enterokokowych, zwłaszcza o etiologii E. faecalis.

Ze względu na wrażliwość ampicyliny na β-laktamazy wytwarzane przez szczepy lekooporne wprowadzono do lecznictwa jej połączenie z sulbaktamem w stosunku 1:1. W Polsce preparat ten jest dostępny jedynie w postaci podawanej pozajelitowo, dlatego stosowany jest głównie w lecznictwie zamkniętym, najczęściej w enterokokowym zapaleniu wsierdzia u dzieci, we wczesnej postaci posocznicy noworodkowej oraz w zakażeniach układu moczowego.

Amoksycylina, amoksycylina/kwas klawulanowy.

Amoksycylina ma działanie przeciwbakteryjne identyczne jak ampicylina, ale znacznie większą od niej aktywność wobec Helicobacter pylori i Borrelia burgdorferi. Antybiotyk jest dostępny w Polsce jedynie w postaci doustnej. W porównaniu do ampicyliny ma większą aktywność bakteriobójczą oraz lepsze właściwości PK/PD. Dostępność biologiczna wynosi 15-90%, wiązanie z białkami osocza 20%, okres półtrwania – 1 h, zaś stężenie maksymalne osiągane po 1-2 h od podania leku w dawce 500 mg wynosi 5,5-7,5 mg/l. Dobrze przenika do ropnej plwociny oraz płynu opłucnowego i otrzewnowego. Jest wydalana w 70% w postaci niezmienionej (aktywnej) z moczem. Należy do antybiotyków dobrze tolerowanych przez chorych, a nieliczne działania niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego.

Większość szczepów S. pneumoniae opornych lub o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę jest wrażliwa na amoksycylinę, a wywołane przez nie zakażenia mogą być w warunkach ambulatoryjnych leczone amoksycyliną lub amoksycyliną z kwasem klawulanowym. W takich przypadkach dla osiągnięcia działania terapeutycznego antybiotyk stosowany jest u dzieci w dawce 80-90 mg/kg/24 h, co pozwala przełamać niewrażliwość na penicylinę. Zasada ta nie dotyczy zakażeń inwazyjnych. U dzieci amoksycylina stosowana jest głównie jako lek pierwszego rzutu w zakażeniach górnych dróg oddechowych, zwłaszcza w zapaleniu ucha środkowego, ropnym zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok, a także w zapaleniu płuc, terapii eradykacyjnej H. pylori oraz w boreliozie.

Szczepy oporne występują głównie wśród Moraxella catarrhalis (prawie 100%) i E. coli (60-70%) oraz zdecydowanie rzadziej wśród H. influenzae (ok. 5-10%).Oporność pałeczek Gram-ujemnych oraz M. catarrhalis jest związana z wytwarzaniem β-laktamaz, dlatego wprowadzono do lecznictwa preparat amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Skojarzenie z inhibitorem enzymu przywróciło pierwotną aktywność amoksycyliny wobec szczepów wytwarzających β-laktamazy oraz bakterii beztlenowych, co poszerzyło wskazania do stosowania postaci pozajelitowej leku o zakażenia mieszane z udziałem beztlenowców (rany kąsane, zakażenia skóry i tkanek miękkich) oraz profilaktykę w chirurgii. Dostępny jest także preparat o zmniejszonej zawartości kwasu klawulanowego i zmodyfikowanym uwalnianiu amoksycyliny, który w postaci dla dorosłych zawiera 1000 mg amoksycyliny oraz 62,5 mg kwasu klawulanowego, a dla dzieci – 600 mg amoksycyliny i 42,9 mg kwasu klawulanowego. Preparaty o zmniejszonej zawartości kwasu klawulanowego są lepiej tolerowane, gdyż rzadziej wywołują działania niepożądane, zwłaszcza biegunkę poantybiotykową.

Piperacylina, piperacylina/tazobaktam.

Piperacylina ma bardzo szeroki zakres działania, obejmujący oprócz ziarenkowców Gram-dodatnich także pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Podobnie jak w przypadku ampicyliny/amoksycyliny, szczepy E. faecalis mogą być wrażliwe. Lek stosowany jest głównie w leczeniu zakażeń szpitalnych, jednak nigdy nie należy go stosować w terapii empirycznej ze względu na wysokie odsetki opornych szczepów pałeczek Gram-ujemnych wytwarzających β-laktamazy. Piperacylina, podobnie jak ampicylina/amoksycylina, jest wrażliwa na wszystkie β-laktamazy klasyczne oraz enzymy o rozszerzonym profilu substratowym (ESβL) i cefalosporynazy chromosomowe (ampC) oraz karbapenemazy. Może być skuteczna w leczeniu bakteriemii/posocznicy, zakażeń wewnątrzbrzusznych, dolnych dróg oddechowych, układu moczowego, a także skóry i tkanek miękkich wtedy, gdy szczep odpowiedzialny za zakażenie jest wrażliwy. W zakażeniach o etiologii P. aeruginosa jest najczęściej stosowana przez pierwsze 3-5 dni terapii w skojarzeniu z aminoglikozydem lub fluorochinolonem. Ze względu na wrażliwość piperacyliny na hydrolityczne działanie β-laktamaz antybiotyk ten skojarzono z ich inhibitorem – tazobaktamem. Uzyskany w ten sposób preparat znalazł szersze niż piperacylina zastosowanie kliniczne. Warto jednak pamiętać, że szczepy pałeczek Gram-ujemnych, zwłaszcza Klebsiella pneumoniae z wysoką ekspresją syntezy β-laktamaz, mogą być oporne na piperacylinę z tazobaktamem. W warunkach szpitalnych stosowana jest u dzieci głównie w leczeniu zapalenia płuc na oddziałach intensywnej terapii, w zakażeniach wewnątrzbrzusznych (z reguły w monoterapii, a w ciężkich postaciach także w skojarzeniu z metronidazolem), w zakażeniach układu moczowego oraz terapii empirycznej gorączki neutropenicznej.

Tykarcylina/kwas klawulanowy.

W lecznictwie dostępny jest jeszcze jeden preparat skojarzony zawierający połączenie tykarcyliny z kwasem klawulanowym. Jego szczególną właściwością jest aktywność wobec P. aeruginosa oraz Stenotrophomonas maltophilia i w pewnych sytuacjach klinicznych może to być jedyny antybiotyk skuteczny w terapii zakażeń o tej etiologii.

CEFALOSPORYNY^3,5,6

Oprócz penicylin do β-laktamów należy duża grupa antybiotyków cefalosporynowych, które w zależności od zakresu działania przeciwbakteryjnego, właściwości PK/PD oraz czasu wprowadzenia do lecznictwa dzielą się na generacje. Pierwsze trzy generacje obejmują preparaty przeznaczone do terapii zarówno doustnej, jak i pozajelitowej, czwarta – jedynie preparaty do stosowania pozajelitowego. Spośród cefalosporyn doustnych w lecznictwie otwartym najczęściej stosowane są cefaleksyna, aksetyl cefuroksymu, cefaklor, cefadroksyl i nieco rzadziej cefiksym i ceftybuten. Niektóre z nich, takie jak aksetyl cefuroksymu i cefaklor są stosowane głównie w terapii zakażeń górnych dróg oddechowych u dzieci, zaś cefadroksyl w leczeniu anginy paciorkowcowej. Cefiksym i ceftybuten charakteryzują się brakiem aktywności wobec gronkowców złocistych i niewielką aktywnością wobec dwoinek zapalenia płuc. Są stosowane głównie w zakażeniach układu moczowego. Cefiksym może być stosowany w zapaleniu ucha środkowego, jeśli znana jest etiologia (H. influenzae lub M. catarrhalis). Na rycinie 2 przedstawiono podział cefalosporyn stosowanych w pediatrii.

Rycina 2. Antybiotyki cefalosporynowe stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych u dzieci.

Krótka charakterystyka cefalosporyn doustnych