Wprowadzenie

Dysplazja oskrzelowo-płucna (bronchopulmonary dysplasia, BPD) jest schorzeniem, które od ponad 40 lat towarzyszy nieustająco sukcesom neonatologii. Prawdopodobnie opisana w 1960 roku jednostka chorobowa nazwana od jej odkrywców zespołem Wilsona-Mikity, nie była niczym innym, jak tylko zaawansowaną postacią BPD, jednak oficjalnie określenie dysplazji oskrzelowo-płucnej wprowadził dopiero siedem lat później Northway. A zatem od ponad pół wieku neonatolodzy, mając do dyspozycji coraz bardziej wyrafinowane techniki wentylacji mechanicznej, coraz doskonalsze postacie surfaktantu czy różne formy wentylacji nieinwazyjnej, starają się najpierw zapobiegać, a następnie leczyć tę niezwykle groźną chorobę związaną z niedojrzałością układu oddechowego wcześniaka. Znamienna dla określenia przyczyny powstania BPD jest koncepcja nieżyjącej już profesor Joan Hodgman, światowego autorytetu naukowego w neonatologii, nauczyciela i przyjaciela polskich neonatologów. Sugerowała ona, iż najważniejszą przyczyną choroby jest nie tyle stosowanie wysokich wartości ciśnień w układzie oddechowym czy zwiększonych stężeń tlenu, ale zbyt wcześnie uruchomiony proces wentylacji. Dochodzi wtedy do cyklicznych zmian objętości niedojrzałych struktur oddechowych, które zamiast pęcherzyków mają formę gronek oddechowych lub nawet kanalików i na tym etapie rozwoju powinny pozostawać wypełnione płynem śródpłucnym, nie zmieniając swojej objętości. Jak wiadomo, BPD nierzadko rozpoznaje się także u wcześniaków, które początkowo oddychają spontanicznie powietrzem, a dopiero po pewnym czasie zaczyna się u nich rozwijać niewydolność oddechowa wymagająca podaży tlenu czy zastosowania wsparcia oddechowego. A zatem sytuacja, która wymusza niezbędną dla wentylacji płuc zmianę objętości, może być wystarczającym czynnikiem uruchamiającym powstanie zmian patologicznych charakterystycznych dla tej jednostki chorobowej. Można zatem przypuszczać, że dopóki dzieci będą się rodzić zbyt wcześnie, zwłaszcza przed 30 tygodniem ciąży, dopóty u większej lub mniejszej grupy będzie dochodzić do rozwoju BPD. Należy jednak pamiętać, że agresywna mechaniczna wentylacja lub stosowanie dużych stężeń tlenu znacznie zwiększa ryzyko uszkodzenia płuc i może powodować powstanie zmian chorobowych nie tylko w niedojrzałym układzie oddechowym, ale również w płucach noworodków donoszonych.

Częstość występowania

Częstość występowania BPD w ostatnich latach stopniowo się zmniejsza. Jak wynika z danych amerykańskich, w latach 1993-2006 średnio o 4,3% w ciągu roku zmniejszała się liczba rozpoznań tej jednostki chorobowej.¹ Spadek ten korelował istotnie z coraz częstszym stosowaniem różnych form wentylacji nieinwazyjnej, wprowadzeniem steroidoterapii prenatalnej oraz podaży surfaktantu. Zarówno przebieg kliniczny BPD, jak i zmiany patologiczne w płucach od chwili wprowadzenia do terapii zaburzeń oddechowych preparatów surfaktantu różnią się istotnie od obserwowanych wcześniej.^2,3 Aktualnie postać choroby opisywana jako „nowa BPD” charakteryzuje się mniej nasilonym procesem włóknienia, natomiast w obrazie histologicznym przeważają cechy zahamowania procesów alweolaryzacji i angiogenezy w dystalnych częściach płuc.⁴ Jak wynika z danych uzyskanych na drodze licznych metaanaliz, głównymi czynnikami ryzyka rozwoju BPD jest niedojrzałość dziecka oraz konieczność stosowania wentylacji mechanicznej w 7 dniu życia. Aż u 33% noworodków wymagających stosowania tlenu w stężeniu co najmniej 50% i u ponad 84% wcześniaków wentylowanych w 14 dobie życia nie dochodziło do rozwoju choroby, podczas gdy u 17% dzieci oddychających powietrzem atmosferycznym w miarę upływu czasu rozwijała się niewydolność oddechowa pozwalająca rozpoznać u nich BPD.⁵ Jak wynika z tych danych, trudno przewidzieć, czy u dziecka dojdzie do rozwoju choroby, jeżeli bierze się pod uwagę wyłącznie obecność zaburzeń oddechowych w pierwszych dwóch tygodniach jego życia.

Klasyfikacja BPD

Według klasyfikacji opublikowanej przez Joba i Bancalariego w 2001 roku¹² wyróżnia się trzy postacie dysplazji oskrzelowo-płucnej: łagodną, do rozpoznania której konieczne jest stosowanie tlenu do oddychania przez 28 dni, natomiast w 36 tygodniu PMA (postmenstrual age) dziecko nie wymaga już tlenoterapii, umiarkowaną, która charakteryzuje się koniecznością podaży w 36 tygodniu PMA zwiększonego stężenia tlenu, nieprzekraczającego jednak 30%; oraz ciężką, wymagającą w 36 tygodniu PMA podaży tlenu w większych stężeniach bądź zastosowania wsparcia oddechowego. Opublikowane ostatnio dane dotyczące występowania różnych postaci BPD wykazują istotne zmniejszenie liczby przypadków najcięższej postaci tej jednostki chorobowej, której ryzyko powstania istotnie zależy od dojrzałości dziecka.¹³

Czynniki ryzyka wystąpienia BPD

Do znanych od dawna czynników ryzyka wystąpienia BPD należą zakażenia perinatalne (chorioamnionitis, posocznica), którym najczęściej towarzyszy nasilony odczyn zapalny w organizmie dziecka. Zwiększone stężenie cytokin prozapalnych w układzie oddechowym powoduje, w warunkach eksperymentalnych, zahamowanie procesu wzrastania płuc (extension and branching morphogenesis). Istotnym czynnikiem warunkującym prawidłowy przebieg tego procesu jest odpowiednie stężenie czynnika wzrostu fibroblastów 10 (fibroblast growth factor 10, FGF-10).⁶ Z kolei wiadomo, że w stanie zapalnym stwierdza się zwiększone stężenie czynnika NF-κB, który stymuluje ekspresję wielu prozapalnych cytokin, a ich zwiększone stężenie (TNF, IL-1B) aktywuje następnie reakcje powstawania z nieaktywnego IκB aktywnej postaci NF-κB. Stwierdza się wtedy tzw. efekt błędnego koła, który prowadzi do niekontrolowanego wzrostu stężenia NF-κB. W badaniach eksperymentalnych udowodniono, że duże stężenie tego czynnika jądrowego zaburza syntezę FGF-10 w płucach płodu, co z kolei hamuje morfogenezę płuc.⁷ Mniejsze znaczenie w procesie powstawania BPD przypisuje się ostatnio obecności drożnego przewodu tętniczego z istotnym przeciekiem lewo-prawym. Co więcej, wykazano, że agresywne leczenie chirurgiczne przetrwałego przewodu tętniczego (persistent ductus arteriosus, PDA) może nawet zwiększać ryzyko rozwinięcia się dysplazji.⁸

Kolejnym ważnym czynnikiem ryzyka powstania BPD jest, według Bosego i wsp.,⁹ zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, zwłaszcza między 23 a 27 tygodniem ciąży. Ostatnio opisano istotną zależność między ryzykiem rozwinięcia się BPD a występowaniem u matki w okresie ciąży stanu przedrzucawkowego.¹⁰ W tej postaci patologii ciąży stwierdza się w organizmie matki zwiększone stężenie czynnika określanego jako membrane-bound fms-like tyrosine kinase 1, który jest receptorem dla stymulujących proces angiogenezy czynników wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor, VEGF) i łożyskowych czynników wzrostu (placental growth factor, PGF). W ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym w trofoblaście wytwarzane są znaczne ilości tego czynnika, który będąc receptorem dla czynników proagngiogennych, neutralizuje je i w ten sposób ogranicza znacznie proces angiogenezy zarówno w łożysku, jak i w płucach dziecka. Wśród innych ważnych czynników zwiększających ryzyko powstania BPD należy wymienić znaczną podatność organizmu wcześniaka na działanie aktywnych cząsteczek tlenu, co wynika z wyraźnie mniejszej u tych dzieci aktywności układów enzymatycznych, neutralizujących agresywne wolne rodniki, uszkadzające między innymi proces angiogenezy.¹¹

Wpływ zapalenia błon płodowych na rozwój płuc

Jak wspomniano powyżej, do czynników wpływających na ryzyko wystąpienia BPD u noworodka urodzonego przedwcześnie należy zapalenie błon płodowych – chorioamnionitis. Zależność ta nie została jednak dokładnie określona, bowiem niektóre wyniki badań eksperymentalnych wykazują, że takie prozapalne czynniki, jak endotoksyna lipopolisacharydowa (LPS), IL-1 czy obecność bakterii Ureaplasma z jednej strony indukują dojrzewanie płuc¹⁴ i przyspieszają angiogenezę, a jednocześnie zwiększając znacznie odczyn zapalny w płucach, mogą prowadzić do rozwoju BPD.¹⁵ I tak na przykład w badaniu ELGANS nie znaleziono korelacji między potwierdzonym histologicznie chorioamnionitis a ciężkością przebiegu zespołu zaburzeń oddychania (ZZO) czy BPD.⁵ Wieloośrodkowe badanie kanadyjskie (Canadian Neonatal Network) wykazało zależność jedynie między wystąpieniem chorioamnionitis a obecnością wylewu dokomorowego, natomiast nie stwierdzono takiej korelacji między chorioamnionitis a niewydolnością oddechową.¹⁶ Nie stwierdzono prostych zależności między chorioamnionitis a wystąpieniem BPD czy ZZO. Takie korelacje zależą nie tylko od samej obecności zapalenia błon płodowych, ale także od czasu ekspozycji płodu na czynniki prozapalne czy też od rodzaju patogenu powodującego proces zapalny. Jeżeli odczyn zapalny ograniczony jest wyłącznie do łożyska, to obserwuje się mniej nasilone objawy ZZO, natomiast w sytuacji, kiedy zapalenie obejmuje również organizm płodu, wtedy wyraźnie zwiększa się ciężkość objawów ZZO.¹⁷ Dziecko poddane w okresie prenatalnym działaniu czynników prozapalnych występujących w dużym stężeniu w ciężkiej postaci chorioamnionitis wykazuje także znacznie mniejszą podatność na leczenie surfaktantem i wymaga najczęściej długotrwałej wentylacji mechanicznej, znacznie częściej dochodzi u niego też do BPD.¹⁸ Sam fakt rozpoznania chorioamnionitis, bez poznania dokładnego obrazu choroby, nie daje zatem odpowiedzi, czy należy spodziewać się u dziecka zmniejszonych, czy też nasilonych objawów niewydolności oddechowej. W przyszłości częstsze stosowanie technik molekularnych do identyfikacji czynników patogennych, na których obecność narażony jest płód, pozwoli szybciej identyfikować zagrożenie związane z rodzajem mikroorganizmu. Z badań Payne’a i wsp.¹⁹ wiadomo, że obecność na przykład Ureaplasma parvum w aspiracie z tchawicy zwiększa prawie pięciokrotnie ryzyko wystąpienia BPD.

BPD a ekspozycja na zwiększone stężenie tlenu

Ważnym wspomnianym już czynnikiem mającym istotny wpływ na rozwój BPD jest ekspozycja niedojrzałych płuc na zwiększone stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej. Vento i wsp.²⁰ wykazali, że krótkotrwała wentylacja tlenem w stężeniu 90% przez pierwszych kilka minut życia, nawet przy zachowaniu prawidłowych wartości saturacji, zwiększa kilkakrotnie ryzyko uszkodzenia płuc i wystąpienia BPD u wcześniaków urodzonych między 24 a 28 tygodniem ciąży. A zatem stosowanie w resuscytacji możliwie małych stężeń tlenu, aby osiągnąć wartość saturacji hemoglobiny między 88 a 94%, wydaje się najbezpieczniejszą opcją postępowania terapeutycznego, ograniczającego możliwość uszkodzenia niedojrzałych struktur płuc. Ta zasada odnosi się nie tylko do zabiegów resuscytacyjnych, ale także całego okresu wsparcia oddechowego stosowanego u wcześniaka.

Wpływ wentylacji mechanicznej

Podobnie jak nawet krótkotrwała podaż dużych stężeń tlenu do oddychania, stosowanie wentylacji mechanicznej jest czynnikiem uszkadzającym niedojrzałe struktury płucne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że w wentylowanym mechanicznie płucu dochodzi do uruchomienia apoptozy, uszkodzenia procesu alweolaryzacji, a także zahamowania procesu angiogenezy.²¹ Należy podkreślić, że rodzaj wentylacji mechanicznej nie ma wpływu na ograniczenie uszkodzenia, ponieważ analiza indywidualnych wyników u dzieci uczestniczących w 10 randomizowanych próbach klinicznych wykazała brak przewagi wentylacji oscylacyjnej nad konwencjonalną.²² Jedynie Courtney i wsp.²³ wykazali, że u noworodków wentylowanych mechanicznie wysokimi parametrami ciśnienia szczytowego i wartości MAP, pomimo wcześniejszej podaży surfaktantu, wentylacja HFOV (typu rescue) pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia BPD w porównaniu do dzieci, u których zastosowano wentylację konwencjonalną.

Nadzieją na ograniczenie częstości występowania BPD jest wentylacja nieinwazyjna, ze szczególnym uwzględnieniem zastosowania donosowego CPAP i to już od pierwszych minut życia. Korzystne wyniki takiego postępowania udowodniono w kilku ostatnio opublikowanych badaniach randomizowanych.^24-27 Na podstawie własnych doświadczeń (jako pierwszy zastosowałem w Polsce wentylację nieinwazyjną od pierwszej minuty życia) mogę potwierdzić, że po wprowadzeniu n-CPAP na salę porodową czy operacyjną nastąpiła istotna redukcja intubacji, a następnie konieczności stosowania wentylacji mechanicznej nie tylko u noworodków urodzonych z masą ciała poniżej 1500 g, ale także u tych ważących po urodzeniu zaledwie kilkaset gramów. Wiadomo, że to właśnie te dzieci są najbardziej zagrożone wystąpieniem BPD.

W Klinice Neonatologii UJ w Krakowie po raz pierwszy w Polsce zaczęto również rutynowo stosować surfaktant metodą INSURE (intubacja + surfaktant + ekstubacja). Polega ona na intubacji z następową szybką podażą surfaktantu, kilkuminutową wentylacją za pomocą zestawu umożliwiającego kontrolę zarówno wartości ciśnienia szczytowego, jak i końcowowydechowego (np. NEO-PUFF) oraz ekstubacją z podłączeniem dziecka do zestawu n-CPAP, który w ośrodku krakowskim jest najczęściej stosowaną formą wentylacji nieinwazyjnej. Decyzję o podaży surfaktantu podejmuje się wtedy, gdy wartość FiO₂ przekracza 0,3. Przy tak realizowanym schemacie postępowania stwierdzono redukcję liczby przypadków BPD (wyniki analizy stanowią podstawę dysertacji na stopień doktora nauk medycznych).

Inne metody leczenia/zapobiegania BPD

Interesującą modyfikacją zastosowania surfaktantu u wcześniaków urodzonych między 26 a 28 tygodniem ciąży jest, opisana przez Göpla i wsp.,²⁸ podaż leku przez cewnik do tchawicy z pominięciem intubacji, ale w trakcie stosowania CPAP w sytuacji, gdy zapotrzebowanie na tlen przekracza 30%. Autorzy nie stwierdzili powikłań przy takim sposobie podaży surfaktantu, a ponadto w badanej grupie zredukowano istotnie konieczność stosowania wentylacji mechanicznej.