NAVA

Nową, obiecującą metodą wentylacji, mogącą ograniczać uszkodzenie płuc powstające w trakcie mechanicznej wentylacji, jest technika wentylacyjna opisywana jako NAVA (neural adjusted ventilatory assist), w której cykle oddechowe są uzależniane od aktywności elektrycznej przepony. Obecnie jednak nie ma wystarczających danych klinicznych do jej rutynowego wykorzystania.

Farmakoterapia

Zastosowanie kofeiny

Pewną nadzieję na redukcję częstości występowania BPD przyniosły wyniki publikacji Schmidt i wsp.,²⁹ dotyczące zastosowania kofeiny w prewencji tej jednostki chorobowej u dzieci z masą urodzeniową ciała między 500 a 1250 g. Również odległe rezultaty tych badań wykazały korzystny wpływ kofeiny w ograniczaniu zaburzeń w rozwoju neurologicznym. Analizując protokoły randomizacyjne wspomnianych badań, należy podkreślić, że wykluczały one z rekrutacji noworodki wymagające wentylacji mechanicznej ponad 10 dni, a zatem dzieci, u których najczęściej dochodzi do rozwoju BPD. Pomimo pewnych zastrzeżeń kofeina nadal stanowi interesującą opcję postępowania profilaktycznego w odniesieniu do tej jednostki chorobowej. Mechanizm jej działania polega prawdopodobnie na charakterystycznym dla metyloksantyn hamowaniu fosfodiesteraz, enzymów odpowiedzialnych za przemianę cyklicznego AMP do postaci nieaktywnej. Jak wiadomo, zwiększenie stężenia c-AMP wewnątrz na przykład komórki monocytu prowadzi do hamowania syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych. Im więcej zatem c-AMP, tym słabsza odpowiedź zapalna. Znacznie silniejsze działanie przeciwzapalne wykazuje inna pochodna metyloksantynowa, pentoksyfilina. Zaobserwowałem we własnych badaniach, przeprowadzonych w niewielkiej grupie dzieci, korzystny wynik stosowania tej metyloksantyny w postaci wziewnej w prewencji BPD.³⁰ Z kolei Bancalari E. i wsp.³¹ wykazali w badaniach eksperymentalnych prewencyjne działanie pentoksyfiliny w ograniczaniu zmian charakterystycznych dla BPD.

Diuretyki

Często w terapii BPD stosuje się diuretyki, ponieważ charakterystyczny dla tej choroby jest obrzęk śródmiąższowy wokół powstających w procesie alweolaryzacji struktur oddechowych. Do najczęściej używanych tzw. diuretyków pętlowych u noworodków należy furosemid. W kilku publikacjach wykazano zaledwie przejściowy korzystny wpływ podaży furosemidu i to niezależnie od drogi podania leku – dożylnej czy w postaci wziewnej.³² Biorąc pod uwagę istotne ryzyko wynikające ze stosowania diuretyków pętlowych, polegające na zaburzeniu równowagi elektrolitowej, ototoksyczności, możliwości zwapnienia nerek czy wreszcie osteopenii, aktualnie nie zaleca się rutynowego stosowania furosemidu ani w prewencji, ani w terapii BPD. Lekami moczopędnymi stosowanymi w terapii BPD są także tiazydy. Dane uzyskane z metaanaliz bazy Cochrane nie wykazują długotrwałych korzystnych skutków stosowania tej grupy diuretyków. W trakcie ich podaży zalecana jest szczególna ostrożność oraz odpowiednia suplementacja elektrolitów zapobiegająca powstaniu zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

Leki rozszerzające oskrzela

W terapii objawów towarzyszących BPD stosowane są leki rozszerzające oskrzela. Skurcz oskrzeli stanowi częste powikłanie choroby, wymagające podaży leków rozszerzających oskrzela i to zarówno z grupy działających na receptory adrenergiczne, jak i cholinergiczne. Chociaż działanie tych środków jest przejściowe, po ich podaniu szybko dochodzi do zmniejszenia oporu płucnego i zwiększenia podatności płuc. Zmienność odpowiedzi na podanie β-agonistów często uwarunkowana jest genetycznie.³³ W bazie danych Cochrane istnieje zaledwie jedno badanie randomizowane, opisujące wyniki zastosowania salbutamolu i beklometazonu w prewencji BPD.³⁴ Leki oraz placebo stosowane były przez 28 dni u noworodków urodzonych przed 31 tygodniem ciąży, wymagających stosowania wentylacji mechanicznej w 10 dobie życia. Nie stwierdzono istotnego wpływu podaży tych preparatów na zmniejszenie częstości BPD, ograniczenie czasu wentylacji mechanicznej czy tlenoterapii. Do najczęściej stosowanych leków z tej grupy należą albuterol oraz ipratropium.³⁵ Niestety, podaż tych leków wiąże się często z licznymi objawami niepożądanymi. Do najczęściej występujących należy tachykardia, hipokalemia, hiperglikemia oraz zaburzenia rytmu serca. Ponadto stosowane w postaci wziewnej cholinolityki zmniejszają ruchy perystaltyczne jelit i opóźniają opróżnianie żołądka. W związku z niewielką liczbą badań na ten temat oraz znaczną liczbą potencjalnych działań niepożądanych uważa się, że podaż tych leków powinna zostać ograniczona wyłącznie do sytuacji, w których dochodzi do znacznego skurczu oskrzeli. Nie ma danych potwierdzających korzystny odległy wpływ takiego postępowania.³⁶

Zastosowanie steroidów

Ponieważ proces zapalny stanowi jeden z głównych patomechanizmów powstania BPD, naturalną reakcją terapeutyczną, która miała na celu ograniczenie odpowiedzi zapalnej, było zastosowanie steroidów. Jak wiadomo, podaż leków z tej grupy poprawia czynność płuc, ułatwiając wymianę gazową, a także pozwala na wcześniejsze zakończenie wentylacji mechanicznej. Steroidy przyspieszają także wytwarzanie surfaktantu, zmniejszają obrzęk śródmiąższowy, ograniczają przeciek przez naczynia kapilarne, przez co znacznie hamują proces włóknienia płuc.

W okresie noworodkowym wyróżnia się, w zależności od czasu rozpoczęcia terapii, trzy sposoby podaży steroidów. Jeżeli leczenie zaczyna się przed 8 dobą życia, opisuje się je jako wczesne. Umiarkowanie wczesne stosowanie steroidów to sytuacja, w której leki podaje się między 7 a 14  dobą życia. Późna forma steroidoterapii oznacza rozpoczęcie jej po 3 tygodniu życia. Uzyskane dane w trakcie przeprowadzonej metaanalizy bazy Cochrane, oparte na ocenie wyników 28 randomizowanych badań dotyczących wczesnego zastosowania deksametazonu, wykazały zmniejszenie częstości BPD oraz krótszy okres wentylacji mechanicznej w grupie leczonej.³⁷ Niestety, tym korzystnym działaniom towarzyszyły liczne działania niepożądane w postaci hiperglikemii, perforacji przewodu pokarmowego, nadciśnienia tętniczego, zakażeń, kardiomiopatii, a także odległych zaburzeń rozwoju neurologicznego z porażeniem mózgowym włącznie. Podobne wyniki uzyskano, stosując deksametazon w tzw. umiarkowanie wczesnym i późnym schemacie podaży.³⁸ Wobec takiej sytuacji zarówno European Association of Perinatal Medicine, jak i American Academy of Pediatrics, a także Societe Canadienne de Pediatrie zakazały podaży deksametazonu zarówno w prewencji, jak i leczeniu BPD. Późne zastosowanie deksametazonu dopuszcza się jedynie w przypadku, gdy dziecko z rozpoznaną BPD wymaga stosowania wentylacji mechanicznej z wysokimi parametrami ciśnieniowymi i znacznego stężenia tlenu, a jego stan kliniczny pogarsza się gwałtownie z powodu niewydolności oddechowej. Stosowanie stereoizomeru deksametazonu, czyli betametazonu, również obarczone jest niekorzystnymi skutkami wpływu tego leku na komórki nerwowe, co może być związane z obecnością w nim identycznych jak w deksametazonie środków konserwujących, takich jak siarczyny.³⁹ W przypadku hydrokortyzonu, stosowanego w prewencji wczesnej niedomogi nadnerczy, a tym samym w zapobieganiu BPD, wyniki Watterberga i wsp.⁴⁰ mogą sugerować korzystny wpływ tego leku u dzieci ważących po urodzeniu mniej niż 1000 g, urodzonych wśród towarzyszących objawów chorioamnionitis. Podaż hydrokortyzonu u tych dzieci w dawce 1 mg/kg/24 h przez 12 dni, a następnie 0,5 mg/kg/24 h przez 3 dni istotnie zmniejszała wśród nich zarówno śmiertelność, jak i częstość wystąpienia BPD. Istniało natomiast wyraźne zagrożenie perforacją przewodu pokarmowego w przypadku, gdy steroid podawany był w okresie stosowania indometacyny. Jak wykazano w wielu badaniach, podaż steroidów w postaci aerozolu nie daje żadnych korzyści w porównaniu do stosowania wlewu dożylnego czy wstrzyknięcia domięśniowego, przy czym objawy niepożądane takiej formy terapii są podobne do występujących w trakcie tradycyjnej drogi stosowania leków.⁴¹

Kromoglikan

Kolejnym lekiem, który próbowano zastosować w prewencji i terapii BPD, był stabilizator błony komórkowej mastocytów, kromoglikan.⁴² W badaniach klinicznych nie wykazano jednak korzystnego działania tego leku ani na zmniejszenie śmiertelności, ani też na częstość występowania dysplazji.

Witamina A

Wiele nadziei budziła podaż dużych dawek witaminy A u wcześniaków ważących po urodzeniu mniej niż 1000 g. Suplementacja domięśniowa witaminy powodowała zmniejszenie o 8% częstości występowania BPD lub zgonu w grupie badanych dzieci. Nie obserwowano podobnych wyników po podaży dojelitowej.⁴³ Wyniki badań oceniających rozwój neurologiczny, a także stan układu oddechowego w 18-22 miesiącu życia nie wykazywały żadnych różnic między badanymi grupami dzieci. Obecnie można rekomendować stosowanie witaminy A jedynie u noworodków ze skrajnie małą masą urodzeniową (extremely low birth weight, ELBW), jednak nie należy spodziewać się korzystnego wpływu takiego działania na stan zdrowia dziecka w późniejszym wieku. Podobnie sytuacja wygląda ze skutecznością podaży innych witamin, działających antyoksydacyjnie, C i E.⁴⁴ Zastosowanie tych substancji nie wpływa na częstość występowania ani przebieg tej choroby.

Inozytol

Budzące nadzieję zastosowanie inozytolu, substancji zwiększającej szybkość syntezy i uwalniania surfaktantu, straciło na ważności w chwili, gdy powszechne stosowanie surfaktantu stało się faktem. Chociaż w jednym badaniu kontrolowanym wykazano korzystny wpływ tej substancji na ograniczenie liczby zgonów lub wystąpienia BPD,⁴⁵ do chwili obecnej nie potwierdzono takiej skuteczności klinicznej inozytolu. Obecnie podaży tej substancji nie rekomenduje się w profilaktyce BPD.

Antyoksydanty

Ważnymi, być może w przyszłości szeroko stosowanymi lekami w prewencji BPD, będą substancje działające jako „zmiatacze” wolnych rodników tlenowych. Jak wiadomo, noworodki urodzone przedwcześnie są szczególnie podatne na działanie tych aktywnych cząstek z uwagi na niewielką zdolność ochronną własnych układów antyoksydacyjnych. Zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak i w pierwszych próbach klinicznych wykazano nie tylko bezpieczeństwo stosowania rekombinowanych cząsteczek SOD (superoksydysmutaza), ale także ich korzystny wpływ na ograniczenie BPD.⁴⁶ W randomizowanym badaniu kontrolowanym, do którego włączono ponad 300 noworodków urodzonych przed 27 tygodniem życia, wykazano dobrą tolerancję podaży preparatów rekombinowanych, chociaż nie stwierdzono istotnych różnic między grupami badaną i placebo w odniesieniu do częstości występowania BPD. Interesującą natomiast informacją wypływającą z tego badania jest obserwacja korzystnego działania takiej formy profilaktyki na układ oddechowy dziecka. U dzieci, u których zastosowano dotchawiczą podaż rekombinowanej SOD, stwierdzano znacznie mniejszą liczbę interwencji terapeutycznych w pierwszym roku życia.⁴⁷ Jak widać, działanie ochronne może nie ujawniać się natychmiast po podaniu, natomiast wpływać korzystnie na dalszy rozwój płuc.