Dojrzewanie niedostateczne: pokwitanie opóźnione

Opóźnione dojrzewanie płciowe charakteryzuje się brakiem rozwoju piersi do 13 r.ż. u dziewcząt i brakiem cech rozwoju jąder (w stadium 2) u chłopców do 14 r.ż. (tab. 1). Temu opóźnieniu towarzyszy spowolnienie wzrastania, a niekiedy główną zgłaszaną dolegliwością jest niski wzrost.

W większości przypadków przyczyny opóźnienia dojrzewania nie są poważne, ponieważ jest ono spowodowane krańcowym wariantem normy, zwanym konstytucjonalnym opóźnieniem rozwoju płciowego i towarzyszącego mu wzrastania, spotykanym częściej u chłopców. Przyczyną jest niewyjaśnione opóźnienie pokwitaniowego pobudzenia osi HPG, tj. wydłużenie fizjologicznego dziecięcego niedoboru gonadotropin. Po rozpoczęciu dojrzewania jego przebieg i prędkość są prawidłowe i dzieci osiągają prawidłowy wzrost docelowy. Brak oznak dojrzewania u chłopca 18-letniego jest patologią. Samoocena wielu chłopców dotkniętych opóźnieniem konstytucjonalnym poprawia się znacznie pod wpływem krótkotrwałego stosowania androgenowej terapii zastępczej w fizjologicznych (małych) dawkach pod nadzorem endokrynologa dziecięcego.

Opóźnione pokwitanie bywa również spowodowane różnymi przewlekłymi chorobami układu wydzielania wewnętrznego, metabolicznymi i układowymi. Przyczynę opóźnionego pokwitania stanowi w niektórych społeczeństwach niedożywienie. Wskazane jest wykonanie badań przesiewowych ogólnego stanu zdrowia (takich jak morfologia krwi, pełny panel metaboliczny, OB i badania czynności tarczycy) oraz stężenia gonadotropin w surowicy, co pozwoli wykluczyć hipogonadyzm.

Dojrzewanie niedostateczne: hipogonadyzm

Hipogonadyzm podejrzewa się wtedy, gdy rozwój płciowy dziecka wydaje się niedostateczny, stwierdza się niedorozwój prącia lub wnętrostwo. Rozpoznanie niedorozwoju prącia często spowodowane jest w istocie otyłością, ponieważ zasłaniają je nadmiernie rozwinięte poduszki tłuszczowe powyżej spojenia łonowego (pseudomikropenis), ale jego prawidłową wielkość można stwierdzić badaniem palpacyjnym całej długości trzonu prącia. Brak zstąpienia jąder jest czynnikiem ryzyka niepłodności i rozwoju nowotworów złośliwych jąder.⁴¹ Ryzyko jest tym większe, im wcześniej doszło do zatrzymania wzrostu jąder oraz im później przeprowadza się zabieg orchidopeksji. Uważano, że ryzyko to nie wiąże się z jądrami ruchomymi w kanale pachwinowym, jednak wyniki ostatnich badań wskazują, że w około jednej trzeciej przypadków jądra ruchome wstępują, wnętrostwo zostaje utrwalone, a komórki rozrodcze – uwstecznione. Wizyty z małymi dziećmi powinny więc obejmować ocenę umiejscowienia jąder w worku mosznowym.

Hipogonadyzm pierwotny jest hipergonadotropowy, zwiększone jest zwłaszcza stężenie FSH. Na hipogonadyzm wtórny (przysadkowy) lub trzeciorzędowy (podwzgórzowy) wskazuje bezwzględnie lub nieprawidłowo małe stężenie hormonu luteinizującego. W ocenie, czy stężenie gonadotropin jest niewłaściwe, pomaga określenie wieku kostnego. Neuroendokrynne procesy dojrzewania mogą rozpocząć się dopiero wtedy, gdy wiek kostny osiągnie odpowiedni poziom, dlatego zanim to się stanie, przedpokwitaniowe stężenie gonadotropin niekoniecznie pozwala na wykluczenie hipogonadyzmu pierwotnego. Utrzymywanie się przedpokwitaniowych stężeń gonadotropin po osiągnięciu pokwitaniowego wieku kostnego wyklucza hipogonadyzm pierwotny.

U osób po 18 r.ż. na hipogonadyzm hipogonadotropowy wskazuje niezwiększone stężenie gonadotropin, które nie musi być jednak małe. Między początkowym a końcowym okresem dojrzewania odróżnienie konstytucjonalnie opóźnionego pokwitania od hipogonadyzmu hipogonadotropowego, jeśli nie występują objawy naprowadzające na rozpoznanie, może być trudne.

Objawy hipogonadyzmu zależą od wieku pojawienia się oraz od jego stopnia. Hipogonadyzm wrodzony może spowodować zaburzenia różnicowania płciowego u osób o męskiej płci genetycznej. Hipogonadyzm całkowity w okresie przedpokwitaniowym prowadzi u obydwu płci do infantylizmu seksualnego, a dojrzewanie nie rozpoczyna się nigdy. Łagodniejsze postaci hipogonadyzmu lub hipogonadyzm ujawniający się u dziecka we wczesnym wieku nastoletnim spowalniają lub zatrzymują postępowanie pokwitania.

W przypadku nieleczonego ciężkiego hipogonadyzmu opóźnione jest zamknięcie nasad, co sprawia, że wzrost ostateczny jest wyższy od wyliczonego na podstawie wzrostu rodziców. Hipogonadyzm rozwijający się po zakończeniu procesu dojrzewania płciowego prowadzi do zaburzeń miesiączkowania u kobiet oraz do impotencji i ginekomastii u mężczyzn.

Hipogonadyzm pierwotny (hipergonadotropowy) spowodowany jest zazwyczaj dyzgenezją gonad na skutek nieprawidłowego rozdzielenia chromosomów płciowych podczas podziału komórki. U dziewcząt powszechną przyczynę stanowi zespół Turnera spowodowany niedoborem genów chromosomu X. Niski wzrost zazwyczaj stwierdza się u nich od wczesnego dzieciństwa. U wielu dziewcząt z tym zaburzeniem chromosomowym nie występują inne cechy fenotypu zespołu Turnera, do którego należą: płetwistość szyi, łokcie koślawe i inne typowe cechy. Powszechną przyczynę hipogonadyzmu pierwotnego u chłopców stanowi zespół Klinefeltera spowodowany dodatkowym chromosomem X. Jądra są nieprawidłowo małe w stosunku do stopnia maskulinizacji. Chłopcy z tym zespołem często mają trudności w nauce.

Przyczyną niedoboru gonadotropin bywają molekularne zaburzenia dróg sygnałowych HPG, np. w obrębie układu kisseptyna-GPR54. Niedobór gonadotropin może być wrodzony (co należy podejrzewać w przypadku anosmii lub ubytków czaszkowo-twarzowych linii środkowej) lub nabyty (zazwyczaj jako następstwo niedożywienia, guza, urazu lub choroby autoimmunologicznej). Niedobór gonadotropin należy również podejrzewać w przypadku niedoborów innych hormonów przysadki.

Dziewczęta są szczególnie wrażliwe na niedożywienie i stres wpływające na układ rozrodczy. Prototypową postacią zaburzeń odżywiania i częstą przyczyną hipogonadyzmu u nastolatek jest jadłowstręt psychiczny. Ten zespół niedożywienia spowodowany jest narzuconym sobie głodowaniem związanym ze szczególną dysfunkcją psychiczną i prowadzi do braku miesiączki.⁴² W warunkach doświadczalnych niedobór gonadotropin korygowano, stosując leki z grupy antagonistów receptorów opioidowych.

Zmiany masy ciała prowadzące do zatrzymania lub powrotu cyklów miesiączkowych mieszczą się w zakresie 10-15% masy ciała. Miesiączka powraca wtedy, gdy zdrowie psychiczne pozwala na osiągnięcie krytycznej zawartości tkanki tłuszczowej w ustroju, co zazwyczaj oznacza, że wskaźnik masy ciała (body mass index, BMI) mieści się w prawidłowym zakresie.

Brak miesiączek u kobiet uprawiających sport spowodowany jest brakiem owulacji pochodzenia podwzgórzowego, do którego prowadzi mała zawartość tkanki tłuszczowej spowodowana intensywnym wysiłkiem fizycznym oraz obsesyjną kontrolą masy ciała. Na triadę objawów stwierdzanych u kobiet sportowców składają się: zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia odżywiania i osteoporoza.¹ Powszechnie występuje pierwotny lub wtórny brak miesiączki, oligomenorrhea lub nadmiernie częste występowanie krwawień spowodowane niewydolnością ciałka żółtego. U kobiet uprawiających sport wyczynowo BMI nie odzwierciedla dokładnie zasobów tkanki tłuszczowej w ustroju, która stanowi czynnik krytyczny związany z zaburzeniami cyklu miesięcznego. Do niedoboru gonadotropin w tych przypadkach istotnie przyczynia się znacznie zmniejszone stężenie leptyny.⁴³

Zaburzenia miesiączkowania

Chociaż u nastolatek często występują zaburzenia miesiączkowania, zbyt często uważa się je za nieistotne.²³ Każde zaburzenie, które może wpłynąć na proces pokwitania u dziewcząt, może prowadzić do następujących typów zaburzeń miesiączkowania: pierwotny brak miesiączki (brak pierwszej miesiączki do 15 r.ż. lub w ciągu trzech lat od telarche), wtórny brak miesiączki (zaprzestanie miesiączkowania na 90 lub więcej dni u osoby wcześniej miesiączkującej), oligomenorrhea lub brak miesiączki (miesiączki występujące rzadko lub brak miesiączki w którymkolwiek roku po rozpoczęciu miesiączkowania) lub nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych (krwawienie mimo braku owulacji, nadmiernie obfite lub zbyt często występujące). Nawet w pierwszym roku po menarche należy zwrócić uwagę na szczególny brak regularności cyklu, jakim jest np. nawet jednokrotny brak miesiączki przez 90 dni, krwawienie występujące częściej niż w 21-dniowych przedziałach lub krwawienie trwające ponad 7 dni albo wymagające zmian tamponu lub podpaski częściej niż co 1-2 godziny. Jeśli cykliczność miesiączkowania nie rozwinęła się lub nie ustabilizowała na poziomie prawidłowym dla kobiet dorosłych w ciągu dwóch lat po menarche, wiąże się to z około 60% ryzkiem utrwalonej oligoowoulacji.⁴⁴ Nieustabilizowanie się regularnego cyklu miesiączkowego do tego czasu stanowi zatem silne wskazanie do przeprowadzenia badań.

Przede wszystkim zawsze należy brać pod uwagę ciążę. Zaburzenia miesiączkowania są przeważnie spowodowane brakiem owulacji. Do najczęściej stwierdzanych przyczyn należą: PCOS, zaburzenia odżywiania i hiperprolaktynemia. Nadmiernemu wydzielaniu prolaktyny w około 50% przypadków towarzyszy mlekotok. Hiperprolaktynemia może również stanowić przyczynę hipogonadyzmu hipogonadotropowego lub hiperandrogenizmu. W różnicowaniu nieprawidłowego krwawienia z dróg rodnych należy pamiętać o możliwości wykorzystania seksualnego, nowotworu dróg rodnych, nowotworu feminizującego oraz skazy krwotocznej. W przypadkach pierwotnego braku miesiączki należy wziąć pod uwagę możliwość opóźnionego pokwitania, wady budowy dróg rodnych i zaburzenia rozwoju płciowego. W ramach rutynowego corocznego pełnego badania przedmiotowego u dzieci i młodzieży w każdym wieku zaleca się zbadanie narządów płciowych zewnętrznych, co pozwala na wykrycie tych nieprawidłowości. Badanie wewnętrzne rzadko jest potrzebne do ustalenia rozpoznania.⁴⁵ Prawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych nie wyklucza zaburzeń rozwoju płciowego. Osoby dotknięte całkowitą niewrażliwością na androgeny mają fenotyp prawidłowo rozwiniętych kobiet, u których występuje pierwotny brak miesiączki, mają skąpe owłosienie łonowe, często stwierdza się u nich przepuklinę pachwinową, a dokładniejsze badania pozwalają wykazać męską płeć genetyczną, wnętrostwo i stężenie testosteronu typowe dla mężczyzny.