Mukowiscydoza

Mukowiscydoza (inna nazwa: zwłóknienie wielotorbielowate [CF – cystic fibrosis]) jest chorobą ogólnoustrojową o przebiegu przewlekłym i postępującym, która skraca życie pacjentom. Prezentacje kliniczne dotyczą wielu narządów i układów, ale to przebieg choroby oskrzelowo-płucnej decyduje u większości chorych o rokowaniu^13-15. Już od okresu noworodkowego mogą występować kaszel i nawracające zapalenie oskrzeli, oskrzelików, płuc (tab. 3).

Tabela 3. Objawy kliniczne związane z mukowiscydozą¹⁵

W populacji kaukaskiej mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną autosomalnie recesywnie. W Polsce częstość choroby szacowana jest na 1:4394 żywe urodzenia¹⁵. Za jej występowanie odpowiada defekt genu kodującego regulator przewodnictwa (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Znanych jest obecnie ponad 2000 mutacji genu CFTR. Prowadzą one do zaburzeń produkcji, funkcji i/lub transportu białka CFTR, które odgrywa rolę m.in. kanału chlorkowego w nabłonku wydzielniczym oraz bierze udział w wydzielaniu śluzu. W następstwie kumulowana jest gęsta, lepka wydzielina, która upośledza drożność przewodów wyprowadzających gruczołów zewnątrzwydzielniczych, co skutkuje przewlekłym stanem zapalnym i postępującą destrukcją wielu narządów^13-15.

Na klasyczny obraz kliniczny mukowiscydozy składa się współwystępowanie: przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej, niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki, niepłodności u mężczyzn oraz podwyższonego stężenia jonów Na⁺ i Cl- w pocie. Ze strony układu oddechowego pierwszym objawem CF jest zwykle kaszel. Na początku jest on suchy, później staje się wilgotny, napadowy. Wraz z progresją choroby zwiększa się ilość wydzieliny w drogach oddechowych. U dzieci do 2 roku życia może występować zapalenie oskrzelików przebiegające z dusznością, obturacją i rozdęciem obwodowym płuc. O jakości i długości życia pacjentów z CF decyduje przebieg choroby oskrzelowo-płucnej, a główną przyczyną zgonów jest niewydolność oddechowa^13-15.

W Polsce od czerwca 2009 roku prowadzone są badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy (CFNBS – cystic fibrosis newborn screening). Badanie polega na oznaczeniu stężenia immunoreaktywnego trypsynogenu (IRT) w suchej kropli krwi, pobranej na bibułę na oddziale noworodkowym (3-6 doba życia), razem z badaniem w kierunku fenyloketonurii i hipotyreozy. W przypadku podwyższonej wartości progowej IRT (ustalonej powyżej 99,4 centyla) wykonuje się badanie genetyczne. Nieprawidłowy wynik CFNBS nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem mukowiscydozy. Konieczna jest jego weryfikacja w ośrodku referencyjnym, dokąd wzywani są pacjenci w celu potwierdzenia lub wykluczenia choroby. Szacuje się, że odsetek wyników fałszywie ujemnych CFNBS wynosi do 5%¹⁵. Dlatego pacjenta, u którego wystąpią typowe objawy kliniczne, niezależnie od tego, czy był objęty CFNBS, czy też nie, należy skierować do ośrodka specjalistycznego na diagnostykę.

Podstawowym badaniem potwierdzającym mukowiscydozę jest wykazanie podwyższonego stężenia chlorków w pocie. Wyróżniamy 2 sposoby przeprowadzania testów potowych:

• metodę klasyczną – ilościową jontoforezę pilokarpinową według Gibsona i Cooka
• metodę konduktometryczną.

Uzyskanie w dwóch pomiarach wartości chlorków w pocie ≥60 mmol/l potwierdza dysfunkcję białka CFTR. Schemat diagnostyczny mukowiscydozy uwzględnia zarówno występowanie objawów klinicznych lub dodatniego wywiadu rodzinnego, jak i nieprawidłowy wynik CFNBS (tab. 4). U wszystkich pacjentów wykonywane jest badanie molekularne w celu identyfikacji patogennych mutacji w obu allelach genu CFTR. Chorzy na mukowiscydozę ze względu na konieczność przewlekłej opieki wielodyscyplinarnej powinni pozostawać pod nadzorem ośrodków specjalistycznych¹⁵.

Tabela 4. Kryteria diagnostyczne mukowiscydozy¹⁵

Zespół dyskinetycznych rzęsek

Nieprawidłowa budowa lub ruch rzęsek nabłonka oddechowego mogą być uwarunkowane genetycznie i powodować wystąpienie wczesnych objawów ze strony układu oddechowego zaraz po urodzeniu się dziecka. Mówimy wtedy o pierwotnej dyskinezie rzęsek (PCD – primary ciliary dyskinesia). Upośledzone oczyszczanie dróg oddechowych noworodka z płynu owodniowego może doprowadzić do objawów duszności z tachypnoe i rozwoju niewydolności oddechowej wymagającej wentylacji mechanicznej. U dzieci dochodzi do nawracających zapaleń płuc często powikłanych niedodmą. Przewlekły stan zapalny dróg oddechowych sprzyja powstaniu rozstrzeni oskrzeli. Charakterystyczne jest występowanie całorocznego, wilgotnego kaszlu oraz przewlekłego kataru z upośledzeniem drożności nosa. Przewlekłe wysiękowe zapalenie uszu, często powikłane perforacją błony bębenkowej, może być przyczyną upośledzenia słuchu i opóźnienia rozwoju mowy. U nastolatków obserwuje się przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, które może prowadzić do ich aplazji i niedorozwoju.

PCD to rzadka choroba, a częstość jej występowania szacuje się na 1:10 000-1:40 000. Zwykle dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Obecnie znanych jest kilkadziesiąt mutacji warunkujących powstanie specyficznych defektów w budowie rzęsek i zaburzeń ich ruchu. Prowadzą one do upośledzenia tzw. klirensu śluzowo-rzęskowego stanowiącego główny mechanizm oczyszczania dróg oddechowych. Procesem chorobowym objęte są drogi oddechowe wysłane nabłonkiem urzęsionym: jama nosa, zatoki przynosowe, ucho, tchawica, oskrzela i oskrzeliki. Pierwotny zespół dyskinetycznych rzęsek określa się mianem zespołu Kartagenera, który obejmuje triadę objawów: przewlekłe zapalenie zatok, rozstrzenie oskrzeli oraz odwrócenie trzewi.

Zaburzenia nabłonka urzęsionego dróg oddechowych mogą mieć, oprócz charakteru pierwotnego jak w PCD, charakter wtórny. Dochodzi wówczas do nabytego i przejściowego uszkodzenia nabłonka oddechowego przez proces zapalny towarzyszący działaniu różnych czynników, np. drobnoustrojów, substancji toksycznych (dymu tytoniowego) czy alergenów. W przeciwieństwie do PCD dyskinezy wtórne (secondary dyskinesias) ustępują po wyeliminowaniu czynników uszkadzających i po regeneracji nabłonka urzęsionego.

Diagnostyka PCD jest trudna, wieloetapowa i powinna odbywać się w ośrodkach referencyjnych. Jako test przesiewowy wykonuje się pomiar stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym przez nos (nosowy tlenek azotu [nNO]). U chorych na PCD poziom nNO jest znacząco obniżony (10-15% normy). Rozpoznanie choroby potwierdza się poprzez wykazanie klasycznych defektów ultrastruktury rzęsek w mikroskopie elektronowym lub patogennych wariantów w obu allelach jednego z genów odpowiedzialnych za występowanie PCD^2,16,17.

Zakażenia układu oddechowego

Przyczyną kaszlu u noworodka są często zakażenia układu oddechowego. Do czynników ryzyka zapaleń płuc w tej grupie wiekowej należą: przedwczesne pęknięcie błon płodowych, zakażenie błon płodowych, gorączka u matki. W obrazie klinicznym objawom ze strony układu oddechowego w postaci kaszlu, tachypnoe, duszności i zaburzeń oddychania często towarzyszą symptomy uogólnione, takie jak: senność, apatia, bezdech, gorączka i tachykardia. Może dojść do rozwoju sepsy i niewydolności oddechowej wymagającej wsparcia oddechowego¹⁶.