Algorytm diagnostyczny PD przedstawiono na rycinie 2.

Klasyfikacja przedwczesnego dojrzewania

• Postaci progresywne PD – charakteryzują się postępującym przebiegiem, prowadzącym do przyspieszenia wzrastania i progresji wieku kostnego oraz zębowego. Jego konsekwencjami są wcześniejsze zakończenie wzrastania i niski wzrost ostateczny:
  • prawdziwe: centralne, GnRH-zależne PD – stanowi 80% przypadków progresywnego PD
  • rzekome: obwodowe, niekompletne, GnRH-niezależne PD – stanowi 20% przypadków progresywnego PD
• Łagodne warianty PD – stanowią 85% wszystkich postaci PD⁸:
  • izolowany przedwczesny rozwój gruczołów piersiowych
  • izolowany przedwczesny rozwój owłosienia płciowego (łonowego/pachowego)
  • izolowana przedwczesna miesiączka.

Choroby i zaburzenia, które należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej przedwczesnego pokwitania, zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Diagnostyka różnicowa najczęstszych przyczyn przedwczesnego dojrzewania

Prawdziwe (centralne) przedwczesne dojrzewanie

Prawdziwe, GnRH-zależne PD jest spowodowane przedwczesną aktywacją osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej. W wyniku uaktywnienia pulsacyjnego wydzielania GnRH w podwzgórzu dochodzi do sekrecji gonadotropin z przedniego płata przysadki, a w efekcie do stymulacji gonad, jajników lub jąder. To prowadzi ostatecznie do produkcji odpowiednio estrogenów lub testosteronu. Ta postać pokwitania jest zawsze izoseksualna (rozwój cech płciowych jest zgodny z płcią dziecka), progresywna, a sekwencja pojawiania się kolejnych etapów dojrzewania zgodna z fizjologią, choć czasem może być szybsza niż w dojrzewaniu fizjologicznym. Występuje częściej u dziewcząt aniżeli u chłopców.

Ze względu na etiologię centralne PD dzieli się na:

• czynnościowe – najczęstsza postać ośrodkowego PD. Występuje u 75-80% dziewcząt i 25-50% chłopców z centralnym PD i zazwyczaj nie udaje się ustalić przyczyny zjawiska (postać idiopatyczna). U części pacjentów centralne PD może mieć podłoże genetyczne (np. aktywujące mutacje genów KISS1R i KISS1). W rodzinach, w których w kolejnych pokoleniach obserwuje się PD, stwierdzano m.in. mutacje w genach MKRN3 i DLK1. Występuje również w niektórych zespołach genetycznych, np. Temple, Silvera-Russella czy Williamsa-Beurena⁹. Czasem centralne PD może zapoczątkować zmiana warunków socjoekonomicznych, np. adopcja^1-3
• strukturalne – spowodowane przyczynami organicznymi zlokalizowanymi w OUN, które powodują aktywację osi podwzgórze–przysadka–gonady. Przyczyny PD są podobne u obu płci, a czynnikami ryzyka jest młody wiek dziecka oraz płeć męska. Za najczęstszą przyczynę organiczną PD uważa się hamartoma podwzgórza^1-4,6. Jest to wrodzona zmiana nienowotworowa będąca zaburzeniem rozwojowym, może ona zawierać komórki zdolne do syntezy GnRH i będące źródłem ektopowej produkcji hormonu. Ze względu na lokalizację zmiany objawom PD mogą towarzyszyć zaburzenia zachowania, opóźnienie rozwoju oraz atypowa postać padaczki objawiająca się przymusowymi napadami śmiechu^1,10. PD może także wystąpić u dzieci z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną, neurofibromatozą typu 1 oraz w przypadkach wad rozwojowych mózgu, takich jak: torbiele pajęczynówki, wodogłowie, dysplazja przegrodowo-oczna. Może również wynikać z wcześniejszego narażenia na promieniowanie jonizujące w przebiegu radioterapii nowotworów OUN^1-4,6,7
• procesy wtórne do GnRH-niezależnego PD – podwyższone stężenie hormonów płciowych utrzymujące się przez dłuższy czas może powodować wcześniejsze pobudzenie neuronów podwzgórza do pulsacyjnego wydzielania GnRH. Dzieje się tak w źle wyrównanym hormonalnie wrodzonym przeroście nadnerczy (WPN). Nie obserwuje się wówczas objawów centralnego PD, gdyż wysokie stężenia androgenów hamują aktywność gonadotropową przysadki w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Objawy dojrzewania pojawiają się w następstwie terapii choroby podstawowej, która skutkuje zmniejszeniem stężenia androgenów nadnerczowych i aktywacją neuronów wydzielających pulsacyjnie GnRH.

W badaniach hormonalnych obserwuje się podwyższone, pokwitaniowe stężenia gonadotropin oraz estradiolu u dziewcząt, a testosteronu u chłopców. W przypadku braku jednoznacznej odpowiedzi diagnostycznej w badaniach podstawowych (niskie stężenia gonadotropin przy przesłankach klinicznych centralnego PD) należy wykonać test stymulacyjny z analogiem GnRH. Typowa dla centralnego PD jest pokwitaniowa odpowiedź przysadki na stymulację, ze wzrostem stężenia gonadotropin z dominacją LH nad FSH (pokwitaniowy stymulowany stosunek stężeń: LH/FSH 0,6-1,0) i szczytowym stężeniem LH >5 j.m./l (w zależności od opracowania i laboratoryjnych metod oznaczania można znaleźć wartości 4,0-8,0 j.m./l)⁹. Wiek kostny jest przyspieszony.

W USG stwierdza się pokwitaniowy obraz narządów miednicy mniejszej:

• jajniki o objętości >2 ml, z obecnością pęcherzyków
• powiększenie trzonu macicy, którego wymiar zaczyna górować nad wymiarem szyjki
• obecność kilkumilimetrowego endometrium.

W celu wykluczenia patologii OUN jako przyczyny PD należy wykonać MR głowy i okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. Obrazowanie jest wskazane u wszystkich chłopców z centralnym PD i u dziewcząt, u których pokwitanie rozpoczęło się przed 6 rokiem życia. Potrzeba obrazowania OUN u dziewcząt, u których pierwsze oznaki dojrzewania pojawiły się między 6 a 8 rokiem życia i u których nie stwierdza się objawów ze strony OUN, jest kontrowersyjna. Niemniej jednak ponieważ u 3% z nich rozpoznaje się patologię w obrębie OUN, wykonanie MR w tej grupie pacjentek również powinno być zalecane⁹.

W ramach leczenia centralnego PD, w celu zahamowania wydzielania gonadotropin, stosuje się analog GnRH o przedłużonym uwalnianiu, który poprzez stałą stymulację receptorów na powierzchni gonadotropów prowadzi do ich desensytyzacji (regulacja w dół receptorów dla GnRH) i zahamowania osi podwzgórze–przysadka–gonady. Obserwowanym następstwem terapii jest ograniczenie rozwoju cech płciowych z towarzyszącym spowolnieniem wzrastania do tempa przedpokwitaniowego. Leczenie ma na celu: poprawę prognozy wzrostu ostatecznego, synchronizację czasu dojrzewania z grupą rówieśniczą oraz zmniejszenie stresu związanego z dojrzewaniem i pierwszą miesiączką. Poprawa wzrostu ostatecznego zależy od wieku wystąpienia PD i rozpoczęcia terapii. Najlepsze efekty uzyskuje się u dziewcząt z PD zdiagnozowanym przed 6 rokiem życia. U dziewcząt leczonych po 8 roku życia nie obserwuje się poprawy wzrostu ostatecznego⁹. Skutki uboczne stosowania analogu GnRH są zazwyczaj łagodne i nie prowadzą do zaprzestania leczenia. Występują: bóle głowy, uderzenia gorąca, zmiany miejscowe w miejscu iniekcji. Po podaniu pierwszej dawki leku może się pojawić u dziewczynki jednorazowe krwawienie z dróg rodnych. Po zakończeniu terapii w krótkim czasie obserwuje się fizjologiczną progresję dojrzewania, a przebyte leczenie nie wiąże się z zaburzeniami płodności czy ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości⁹.

W Polsce leczenie GnRH-zależnego PD odbywa się w ramach programu lekowego finansowanego przez Narodowy Fundusz Zdrowia i polega na podawaniu domięśniowo preparatu analogu GnRH o przedłużonym uwalnianiu co 28 dni. Terapia trwa do czasu osiągnięcia przez dziecko wieku właściwego dla wystąpienia cech dojrzewania, zmniejszenia tempa wzrastania <4 cm/rok lub stwierdzenia wieku kostnego powyżej 13 lat¹¹.

Rzekome (obwodowe) przedwczesne dojrzewanie

Ta postać PD nie wykazuje związku z wydzielaniem GnRH i gonadotropin (LH, FSH), a za progresję dojrzewania odpowiadają hormony płciowe pochodzące z nadnerczy, gonad lub źródeł egzogennych. W przeciwieństwie do postaci centralnej kolejność występowania cech pokwitania w obwodowym PD może być niezgodna z fizjologią, a dojrzewanie jest niekompletne. Przyczyna tej postaci PD zawsze ma charakter organiczny i wymaga wnikliwej diagnostyki^1,2,8,10. Występuje częściej u chłopców aniżeli u dziewcząt.

W zależności od rodzaju hormonów działających na organizm dziecka obwodowe PD dzieli się na:

• izoseksualne – gdy objawy dojrzewania są zgodne z płcią dziecka:
  • u dziewcząt jako efekt działania estrogenów obserwuje się wystąpienie pierwszej miesiączki przy nieadekwatnie wczesnym etapie rozwoju gruczołów piersiowych
  • u chłopców pod wpływem androgenów następuje powiększenie prącia i rozwój owłosienia płciowego bez adekwatnego powiększenia objętości jąder
• heteroseksualne – gdy dochodzi do rozwoju objawów dojrzewania niezgodnych z płcią dziecka:
  • u dziewcząt pod wpływem androgenów dochodzi do wirylizacji (powiększenie łechtaczki, męski typ sylwetki, hirsutyzm, niska barwa głosu, brak rozwoju piersi)
  • u chłopców pod wpływem estrogenów dochodzi do feminizacji (ginekomastia, brak rozwoju prącia, małe jądra, wysoka tonacja głosu).