Przyczyny obwodowego PD zestawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Przyczyny obwodowego (GnRH-niezależnego) przedwczesnego dojrzewania płciowego

Wrodzony przerost nadnerczy

Najczęstszą przyczyną wrodzonego przerostu nadnerczy jest niedobór 21α-hydroksylazy powodujący zaburzenia steroidogenezy nadnerczowej. Zmniejszenie aktywności tego enzymu skutkuje hiperandrogenizmem, deficytem kortyzolu, a w cięższych postaciach klinicznych także niedoborem aldosteronu. Ze względu na obraz kliniczny, który jest zależny od stopnia niedoboru enzymu, WPN dzieli się na:

• postać klasyczną z utratą soli – najcięższy wariant choroby, w którym poza deficytem kortyzolu występuje również niedobór aldosteronu
• postać klasyczną bez utraty soli z wirylizacją prostą – w tej postaci aktywność enzymu wynosi 1-2% i obserwuje się zmniejszenie stężenia kortyzolu niewystarczające do zahamowania wydzielania ACTH, a czasami również nieznacznie niższe wartości aldosteronu. U dziewcząt objawy narastającej androgenizacji mogą zarówno występować po urodzeniu jako maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych, jak i ujawniać się w późniejszym wieku. U chłopców objawy izoseksualnego GnRH-niezależnego dojrzewania pojawiają się zazwyczaj między 3 a 7 rokiem życia. U dzieci tych obserwuje się znaczne przyspieszenie tempa wzrastania i akcelerację wieku kostnego, które w konsekwencji mogą prowadzić do niskiego wzrostu ostatecznego
• postać nieklasyczną (o późnym początku) – aktywność enzymu wynosi 50-70%, z reguły objawia się PD rozpoczynającym się po 5 roku życia od wystąpienia owłosienia płciowego i trądziku. Objawom mogą towarzyszyć niewielkie przyspieszenie tempa wzrastania i akceleracja wieku kostnego. U dziewcząt dodatkowo obserwuje się powiększenie łechtaczki, a u chłopców powiększenie prącia i ginekomastię. Wzrost ostateczny dziecka jest nieznacznie niższy od wzrostu rodziców. W badaniach hormonalnych stwierdza się podwyższone stężenia poranne 17-OHP (>10 ng/ml), testosteronu i androstendionu przy prawidłowych stężeniach ACTH i DHEAS. Stężenia gonadotropin są niskie. W przypadkach wątpliwych, gdy stężenie porannego 17-OHP wynosi 2-10 ng/ml, wskazane są wykonanie testu z analogiem ACTH i ocena przyrostu stężenia 17-OHP po stymulacji lub ocena profilu steroidowego w dobowej zbiórce moczu^12,13. Leczenie WPN o późnym początku polega na substytucji hydrokortyzonu w celu obniżenia stężeń androgenów. U części pacjentów, szczególnie u chłopców, terapię można odstawić po osiągnięciu wzrostu ostatecznego. U dziewcząt i kobiet często leczenie wymaga kontynuacji ze względu na zaburzenia miesiączkowania, trądzik i hirsutyzm związane z nadmiarem androgenów.

Wprowadzone w 2016 roku badania przesiewowe u noworodków w kierunku klasycznej postaci niedoboru 21α-hydroksylazy znacznie przyczyniły się do wczesnego wykrywania choroby (przed wystąpieniem objawów niewydolności nadnerczy) oraz wdrożenia leczenia substytucyjnego. PD u dzieci z klasyczną postacią WPN jest oznaką niewystarczającego wyrównania hormonalnego (np. niesystematycznego leczenia, stosowania zbyt małej dawki hydrokortyzonu).

Zespół McCune’a-Albrighta

To zespół genetyczny, u podłoża którego leży somatyczna aktywująca mutacja genu GNAS1 kodującego powstawanie białka Gsα. Konsekwencją tej mutacji jest wzrost cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórce, co prowadzi do proliferacji komórek i ich wzmożonej funkcji. Ponieważ do mutacji dochodzi po podziale zygoty, organizm pod względem mutacji jest mozaiką. Przekłada się to na różnorodny obraz kliniczny zespołu.

PD w przebiegu zespołu McCune’a-Albrighta występuje częściej u dziewcząt, a główną manifestacją endokrynologiczną są przedwczesne krwawienia z dróg rodnych, którym może towarzyszyć rozwój gruczołów piersiowych^1-3. Krwawienia te stanowią konsekwencję tworzących się w jajnikach torbieli, które są źródłem estrogenów. W badaniach hormonalnych stwierdza się niskie podstawowe i stymulowane stężenia gonadotropin, przy wysokim stężeniu estradiolu. W obrazie USG miednicy mniejszej uwagę zwraca jednostronna lokalizacja zmian, co jest przyczyną dysproporcji w wielkości obu gonad^2,10. Macica może być powiększona, z widocznym pogrubieniem endometrium. Objawy mają zazwyczaj cykliczny charakter i mogą prowadzić do przyspieszenia wieku kostnego. Dlatego też u dziewczynki z powtarzającymi się epizodami powiększenia piersi czy krwawieniami z dróg rodnych należy pomyśleć o diagnostyce w kierunku tego zespołu.

U chłopców PD występuje rzadziej (15%) i ma postać izolowanego powiększenia jąder, rzadziej owłosienia płciowego.

Typowymi składowymi zespołu poza PD są często jednostronne zmiany skórne o charakterze plam café au lait oraz dysplazja włóknista kości dotycząca głównie kości twarzoczaszki. Diagnoza jest zazwyczaj kliniczna, stawiana na podstawie obecności 2 z 3 powyższych objawów. Zespół kojarzy się również z wieloma innymi zaburzeniami dotyczącymi układu endokrynnego (takimi jak: nadczynność tarczycy, zespół Cushinga, gigantyzm), co należy uwzględniać w ocenie pacjenta.

W leczeniu PD w przebiegu zespołu McCune’a-Albrighta u dziewcząt stosuje się: leki antyestrogenowe (tamoksyfen), inhibitory aromatazy (letrozol) lub octan medroksyprogesteronu. Nie zaleca się chirurgicznego usuwania torbieli, gdyż w tym zespole mają one tendencję do nawracania.

Rodzinna testotoksykoza

To schorzenie spowodowane aktywującą mutacją genu dla receptora LH, która występuje zazwyczaj rodzinnie. Prowadzi ona do wydzielania testosteronu przez komórki Leydiga^10,14. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Manifestację kliniczną stwierdza się jedynie u chłopców, a objawy PD (owłosienie płciowe, powiększenie prącia, nieadekwatnie mały w stosunku do pozostałych cech płciowych symetryczny wzrost objętości jąder) pojawiają się u nich między 2 a 4 rokiem życia^10,14. Ponadto obserwuje się przyspieszenie tempa wzrastania z niskim wzrostem ostatecznym. W leczeniu stosuje się leki antyandrogenowe w połączeniu z inhibitorami aromatazy^10,14,15.

Zmiany nowotworowe

Pewne znaczenie w etiologii GnRH-niezależnego PD mają zmiany nowotworowe. Charakterystyczną cechą takiego PD jest duża dynamika narastania objawów oraz obecność znacznie podwyższonych stężeń hormonów: DHEAS w guzach nadnerczy i testosteronu w guzach jąder. U pacjentów z hormonalnie czynnymi nowotworami nadnerczy oprócz androgenizacji obserwuje się objawy zespołu Cushinga spowodowane wydzielaniem glikokortykosteroidów przez komórki guza. W nowotworach wywodzących się z komórek Leydiga cechom przedwczesnego pokwitania spowodowanego wysokim stężeniem testosteronu towarzyszy asymetria jąder. Ponadto GnRH-niezależne PD może wystąpić u chłopca z guzem germinalnym wydzielającym gonadotropinę kosmówkową (hCG – human chorionic gonadotropin). Na skutek reakcji krzyżowej cząsteczka hCG wiąże się z receptorem dla LH i pobudza komórki Leydiga do wydzielania testosteronu. U dziewcząt guzy te mogą pozostać długo nierozpoznane, ponieważ nie obserwuje się u nich klinicznych cech PD, gdyż do wydzielania estrogenów przez jajniki, oprócz obecności LH, konieczna jest stymulacja FSH¹⁶.

Niedoczynność tarczycy

Warto wspomnieć, że cechy PD mogą towarzyszyć niedoczynności tarczycy wskutek podobieństwa cząsteczki TSH do cząsteczek LH i FSH¹⁰. W długo trwającej ciężkiej niedoczynności tarczycy wysokie stężenie tyreoliberyny (TRH – thyrotropin-releasing hormone) może pobudzać wydzielanie TSH oraz FSH, a dodatkowo podwyższone stężenie TSH stymuluje receptory dla gonadotropin, co skutkuje powiększeniem gruczołów piersiowych u dziewcząt i jąder u chłopców. W tym typie dojrzewania nie obserwuje się przyspieszenia wzrastania, a wiek kostny jest opóźniony. Objawy PD ustępują po wyrównaniu niedoczynności tarczycy.