6. Wpływ działań niepożądanych na prowadzenie terapii

Jeśli podzielimy działania niepożądane LPP na zależne i występujące niezależnie od dawki stosowanego leku, ułatwi to nam wybór odpowiedniego postępowania.

Wystąpienie objawów niepożądanych pogarszających stan somatyczny, które zazwyczaj są niezależne od dawki leku, jest wskazaniem do zmiany leku na inny, niewykazujący podobnego działania.

Do tych objawów należy znaczne wydłużenie QTc (głównie sertralina, zyprazydon, haloperydol), zapalenie mięśnia sercowego (klozapina), zaburzenie funkcji szpiku kostnego (klozapina), hiperglikemia i cukrzyca (klozapina, olanzapina), dyslipidemia (olanzapina, klozapina), zaćma (fenotiazyny, tioksanteny, kwetiapina), retinopatia (chloropromazyna, arypiprazol).

Działania niepożądane związane z dawką leku (objawy pozapiramidowe, sedacja, ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi, napady drgawkowe, hiperprolaktynemia) można opanować, redukując dawkę leku lub poprzez dołączenie leków korygujących. Rzadziej wymagają one wymiany leku na inny.

Odstawienia leku wymagają nasilone objawy cholinolityczne (majaczenie, atonia jelit, zatrzymania moczu, wzrost ciśnienia śródgałkowego) występujące po lekach wykazujących silne powinowactwo do receptorów muskarynowych (pochodne fenotiazyny i dibenzepiny). Na ich miejsce należy wprowadzić lek niewykazujący działania antycholinergicznego, np. arypiprazol, rysperydon, sertyndol, lub wywierający słabe działanie (benzamidy, zyprazydon).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nie pozwala łączyć leków wydłużających QTc (zyprazydon, rysperydon, haloperydol, sertyndol), ani dwóch leków mogących powodować hiperglikemię (np. klozapiny z olanzapiną lub kwetiapiną) oraz nakazuje monitorowanie leczenia przy łączeniu dwóch leków powodujących przyrost masy ciała (np. rysperydonu z benzamidami).

Najwięcej wątpliwości budzi wystąpienie kilku częstych działań niepożądanych LPP, w stosunku do których nie mamy jednoznacznie ustalonych zasad postępowania: akatyzji, hiperprolaktynemii i późnych dyskinez.

Akatyzja

Akatyzja jest jednym z najbardziej uciążliwych objawów niepożądanych. Pacjenci, u których wystąpiła, częściej samowolnie przerywają podtrzymujące leczenie farmakologiczne.

Za wystąpienie akatyzji odpowiada kilka mechanizmów. Ostrą akatyzję, pojawiającą się w początkowym okresie leczenia, wiąże się z zaburzeniem równowagi dopaminergicznej w korze i prążkowiu lub z nadmierną stymulacją serotoninergiczną. Przewlekła akatyzja i akatyzja z odstawienia wiązane są z mechanizmem cholinergicznym.

Akatyzja może wystąpić przy stosowaniu każdego LPP, ale częściej towarzyszy leczeniu klasycznymi neuroleptykami (u ponad 24 proc. leczonych KN), rzadziej występuje przy stosowaniu amisulprydu (u 9 proc. leczonych), olanzapiny, kwetiapiny lub klozapiny (do 6 proc. leczonych).

Poza LPP mogą ją powodować leki przeciwdepresyjne (zwłaszcza z grupy TLPD i SSRI) oraz leki stosowane z innych wskazań: przeciwwymiotne, antagoniści wapnia, lewodopa, metoklopramid, ondansetron.

Może także wystąpić po odstawieniu leków przeciwdepresyjnych z grupy SNRI (wenlafaksyna) i melatoniny.[9]

Szczególnym ryzykiem pojawienia się nasilonej i uporczywej akatyzji (znaczny niepokój ruchowy, przytupywanie, podskakiwanie, wyginanie tułowia) obarczone jest równoczesne stosowanie LPP i SSRI. SSRI mogą nawet przy monoterapii powodować akatyzję, a dodatkowo fluoksetyna i fluwoksamina znacznie zwiększają stężenie LPP np. perazyny, klozapiny.

Dlatego też w przypadku potrzeby dołączenia leku przeciwdepresyjnego do LPP korzystniejsze jest zastosowanie leku o innym niż SSRI mechanizmie działania, zwłaszcza że leki przeciwdepresyjne, będące antagonistami receptorów 5HT2A/2 (mianseryna, mirtazapina, moklobemid), wykazują działanie antyakatyzyjne i przynoszą poprawę u części chorych. Także u części chorych poprawę można uzyskać, stosując agonistę receptorów 5HT1A – buspiron.

Wystąpienie akatyzji wymaga redukcji dawki LPP, a jeśli stosowano klasyczny neuroleptyk – zmiany na LPP II. W leczeniu akatyzji najskuteczniej działają β-adrenolityki (propranolol 30-90 mg/dz., metoprolol, betaksolol) i benzodiazepiny. W przypadku gdy akatyzja towarzyszy innym objawom ruchowym, stosuje się leki działające antycholinergicznie (biperyden maksymalnie do 12 mg/dz.).

Hiperprolaktynemia (HP)

Wszystkie LPP wiążą receptory dopaminergiczne w błonie komórkowej komórek laktotropowych, co powoduje zwiększenie wydzielania prolaktyny. Leki wykazujące największe powinowactwo do receptorów D2 i najsłabiej przenikające przez barierę krew-mózg wywierają najsilniejsze działanie. W przypadku, gdy metabolity LPP, np. rysperydonu, także wykazują działanie antydopaminergiczne, wpływ leku na wydzielanie prolaktyny jest długotrwały. Najsłabszy wpływ na wydzielanie prolaktyny wywierają LPP, które łatwo przekraczają barierę krew-mózg i szybko dysocjują od receptora D2 (kwetiapina, klozapina). Te cechy prawdopodobnie sprawiają, że HP jest mniejsza przy stosowaniu amisulprydu w porównaniu z sulpirydem.

W tabeli 7 zestawiono leki pod kątem szybkości dysocjacji od receptora D2.[16]