Przy zmianach mnogich TE mogą przypominać wiele innych chorób, w przebiegu których występują liczne zmiany grudkowo-guzowate zlokalizowane przede wszystkim w obrębie twarzy. Zalicza się do nich: prosaki, mięczaka zakaźnego, wykwity trądzikowe, przerost gruczołów łojowych, gruczolaka potowego przewodowego (syringoma), torbielaki potowe (eccrine hidrocystoma). Nie należy zapominać, że niektóre z wymienionych chorób mogą występować równocześnie z TE.

Mnogie TB, zwłaszcza jeśli towarzyszą im guzy w innych lokalizacjach, wymagają różnicowania z takimi zespołami genetycznymi, jak:

• Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (choroba von Reckling-hausena) – choroba genetyczna o dziedziczeniu autosomalnie dominującym, z mutacją genu NF1, który jest zlokalizowany na chromosomie 17 (17q11.2). Nerwiakowłókniaki – gładkie, cieliste guzy/guzki – są obok plam café-au-lait najczęściej występującym objawem. Mogą pojawiać się u chorych w każdym wieku, a ich liczba i wielkość wraz z wiekiem rośnie. Występują na twarzy, tułowiu i innych częściach ciała. W odróżnieniu od TE są miękkie.
• Stwardnienie guzowate (TSC – tuberous sclerosis complex, choroba Bourneville’a-Pringle’a) – jest chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco. W przypadku tego schorzenia występuje mutacja w genie TSC1 (stwardnienie guzowate 1) lub TSC2 (stwardnienie guzowate 2), która prowadzi do wzrostu hamartoma w wielu narządach (mózgu, sercu, płucach, narządzie wzroku, nerkach, kościach). Zmiany skórne obejmują m.in. liczne naczyniakowłókniaki – guzki występujące na twarzy w lokalizacji podobnej do MFT, jednak drobniejsze i bardziej czerwone (czasami przypominające trądzik). Inne skórne objawy to znamiona łącznotkankowe (zwane skórą szagrynową), odbarwione plamy w kształcie liścia i występujące na palcach guzki Koenena oraz włókniaki lub przerost dziąseł.
• Zespół Birta-Hogg-Dubégo (znany również jako zespół Hornsteina-Knickenberg) – jest rzadką genodermatozą dziedziczoną autosomalnie dominująco. Charakteryzuje się obecnością licznych fibrofolliculoma (cielistych guzków na twarzy, głowie i górnej części tułowia, o średnicy 1-5 mm), torbieli płucnych (z odmą opłucnową lub bez niej) oraz zwiększoną podatnością na nowotwory nerek, które mogą występować obustronnie.
• Zespół Cowden – uwarunkowany patogennymi wariantami linii zarodkowej w genie PTEN, zlokalizowanym na chromosomie 10q22-23. Charakteryzuje się makrocefalią, zmianami śluzówkowo-skórnymi (tricholemmoma twarzy, rogowacenie dłoni i stóp oraz grudki brodawkowate), a także występowaniem łagodnych i złośliwych nowotworów piersi, tarczycy, endometrium i nerek.
• Zespół Muira-Torre’a (MTS – Muir-Torre syndrome) – to kliniczna odmiana zespołu Lyncha, charakteryzująca się synchronicznym lub metachronicznym występowaniem co najmniej jednego z nowotworów łojowych (sebaceous adenoma, sebaceous epithelioma, sebaceous carcinoma) lub keratoacanthoma i co najmniej jednego nowotworu narządów wewnętrznych.
• Zespół Carneya – to rzadka choroba genetyczna związana z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej. Śluzaki skóry (myxoma) – drobne, płaskie albo większe, uszypułowane, opalizujące lub ciemnoróżowe, asymptomatyczne guzki – są najbardziej swoistym objawem dermatologicznym, pozwalającym na rozpoznanie zespołu Carneya (stwierdza się je u 20-55% pacjentów). Mogą wystąpić w dowolnym miejscu, ale zwykle dotyczą powiek, uszu, sutków, zewnętrznego przewodu słuchowego, tułowia i krocza. Inne odchylenia dermatologiczne to plamy soczewicowate, znamiona błękitne i plamy typu café-au-lait.
• Zespoły Bazex-Dupré-Christol i Rombo opisano we wcześniejszej części tekstu².

Profilaktyka

W przypadku zmian sporadycznych brak zaleceń dotyczących profilaktyki.

Przy zmianach mnogich należy unikać promieniowania UV. W części prac zaleca się także unikanie radioterapii, ponieważ powoduje ona uszkodzenie DNA i może skutkować dalszym powstawaniem nowotworów lub złośliwą transformacją istniejących zmian. Według niektórych autorów wskazane jest także poradnictwo genetyczne przy planowaniu prokreacji⁵.

Leczenie

Ogólnie przyjęte protokoły dotyczące leczenia TB nie zostały dotychczas opracowane. W praktyce należy rozważyć leczenie radykalne, farmakologiczne lub połączenie tych metod¹⁸. Należy podkreślić, że metoda leczenia powinna być adekwatna do grubości i głębokości naciekania guza, który z racji swego pochodzenia mieszkowego jest zlokalizowany w środkowych warstwach skóry. W odniesieniu do farmakoterapii ważne jest, by uwzględniać poznane mechanizmy patogenetyczne.

Leczenie zabiegowe

W przypadku sporadycznych TB, niezależnie od utkania histologicznego, najlepszą opcją jest zabieg chirurgiczny. Jako guzy łagodne TB nie wymagają szerokiego marginesu wycięcia, chyba że są przesłanki do podejrzenia zezłośliwienia. Chirurgia mikrograficzna Mohsa może być zastosowana w przypadku plaque-type TB³.

Również w odniesieniu do TB wyrastających na podłożu znamienia łojowego wycięcie chirurgiczne jest najlepszą opcją terapeutyczną. Zaleca się, o ile to możliwe, wycięcie całego znamienia łojowego wraz z guzem wtórnym u osób dorosłych lub wcześniej, w okresie okołopokwitaniowym, aby zapobiec rozwojowi TB i innych guzów wtórnych.

Dużym problemem jest leczenie licznych TB w przebiegu CCS. W przypadkach zmian drobnych i mnogich metody alternatywne, takie jak elektrochirurgia, łyżeczkowanie z elektrokoagulacją podstawy, waporyzacja laserowa (lasery ablacyjne CO₂, Er:YAG, laser diodowy) lub kriochirurgia, także znajdują zastosowanie, chociaż z powodu podobieństwa klinicznego do BCC i innych łagodnych bądź złośliwych nowotworów wskazane jest potwierdzenie rozpoznania badaniem histopatologicznym. Nie jest ono możliwe w przypadku wspomnianych metod radykalnego zniszczenia guza^19,20.

Chociaż w literaturze są dostępne doniesienia o pozytywnych efektach stosowania peelingów chemicznych i dermabrazji u pacjentów z BSS/MFT/CCS, należy zwrócić uwagę, że metody te działają powierzchownie, dają raczej niewielkie i krótkotrwałe efekty kosmetyczne w przypadku drobnych, powierzchownych zmian, nie zapobiegają nowym zmianom i wiążą się z dużą częstością nawrotów, a ich stosowanie nie ma uzasadnienia patogenetycznego^21,22.

Farmakoterapia

Leczenie radykalne nie eliminuje ryzyka nawrotu oraz nie zapobiega pojawieniu się nowych zmian. Aktualnie dostępne w literaturze dane dotyczące leczenia farmakologicznego omawianych patologii z uwzględnieniem poznanych mechanizmów patofizjologicznych, choć są dosyć ograniczone i dotyczą stosunkowo krótkich okresów obserwacji, można uznać za obiecujące²⁰.

Lepsza znajomość mechanizmów patofizjologicznych białka CYLD, w szczególności dotyczących jego działania hamującego wobec czynnika jądrowego κB (NF-κB – nuclear factor κB) indukowanego przez czynnik martwicy nowotworów (TNF – tumor necrosis factor), może prowadzić do rozważenia opcji terapeutycznych, takich jak antagoniści NF-κB (kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne) i anty-TNF-α (adalimumab). Aktywacja szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin) w patogenezie TE uzasadnia zastosowanie inhibitora tego szlaku – sirolimusu, a potwierdzenie roli mutacji genu PTCH1 odpowiadającego za aktywację szlaku Hedgehog w MFT2 zachęca do wykorzystania wismodegibu w leczeniu farmakologicznym TB.

Do tej pory żaden lek nie został zarejestrowany w terapii łagodnych zmian w przebiegu CCS. We wszystkich opisywanych przypadkach leczenia farmakologicznego odsetek odpowiedzi określono na podstawie obserwacji klinicznej i/lub subiektywnej oceny pacjenta, stwierdzając brak odpowiedzi lub częściową odpowiedź. Całkowitej odpowiedzi nie udało się uzyskać u żadnego z opisanych pacjentów bez względu na metodę farmakoterapii. Działania niepożądane związane z leczeniem farmakologicznym były na ogół dobrze tolerowane i nie stanowiły powodu przerwania terapii.

Sirolimus (rapamycyna)

Jest to wybiórczy lek immunosupresyjny, który wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a powstający kompleks FKPB-12–sirolimus hamuje aktywację mTOR, co prowadzi do zablokowania niektórych swoistych szlaków przewodzenia sygnałów w komórce. Identyfikacja szlaku mTOR w patogenezie TE odsłoniła nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z CCS. W Polsce sirolimus jest dostępny w postaci roztworu doustnego oraz tabletek drażowanych, a wskazania rejestracyjne są ograniczone do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki oraz leczenia sporadycznej limfangioleiomiomatozy. W Japonii sirolimus w postaci 0,2% żelu został zarejestrowany w leczeniu TSC.

W literaturze opisano efekty stosowania sirolimusu miejscowo (w postaci kremu w stężeniu 0,2-1% aplikowanego 2 × dziennie przez 5-12 miesięcy) u kilkorga dzieci i dorosłych z mnogimi TE. Choć terapia nie doprowadziła do całkowitego ustąpienia zmian u żadnej z leczonych osób, to u większości spowodowała częściowe spłaszczenie guzków. Zapobiegała także powstawaniu nowych zmian u pacjentów obciążonych mutacją genu CYLD oraz u osób z mnogimi TE bez potwierdzenia tej mutacji. Sirolimus może zatem zatrzymać szybki rozrost mnogich TE, zwłaszcza jeśli zostanie wcześnie wdrożony u dzieci z ograniczoną liczbą zmian i niewielkim nasileniem choroby, co może zapobiec konieczności wielokrotnych operacji i zminimalizować psychospołeczne obciążenie chorobą. Leczenie miejscowe sirolimusem może być zoptymalizowane dzięki zastosowaniu metod poprawiających penetrację leku, takich jak okluzja, współczesne formulacje farmaceutyczne, wcześniejsze stosowanie laserów ablacyjnych^20-25.