Tarczyca i serce

Tarczycaprodukuje głównie tyroksynę (T4), która jest prohormonem, a jej działanie jest 3-8 razy słabsze od aktywnej obwodowo trójjodotyroniny (T3). Konwersja T4 do T3 odbywa się przez dejodowanie przy udziale dejodynaz, głównie dejodynazy D1 występującej przede wszystkim w wątrobie i nerkach oraz D2 występującej w mózgu i przysadce. Dejodynaza D3, która występuje w mózgu, łożysku i ciężarnej macicy, inaktywuje zarówno T4 i T3, chroniąc w ten sposób płód przed nadmiarem hormonów tarczycy. Hormony tarczycy pozostają w ujemnym sprzężeniu zwrotnym z hormonem tyreotropowym (TSH) produkowanym przez przysadkę, który z kolei jest kontrolowany w tym samym mechanizmie przez tyreoliberynę (TRH) produkowaną w podwzgórzu. W komórkach T3 wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi, które są czynnikami transkrypcyjnymi aktywującymi lub hamującymi ekspresję genów docelowych. Działania T3 ujawniają się z opóźnieniem koniecznym do indukcji syntezy białek  ^{1, 2, 3, 4} .

Nadczynność tarczycy

Nadczynność tarczycy jest zespołem objawów spowodowanym różnymi patologiami tarczycy, w tym najczęściej chorobą Gravesa-Basedowa, wolem guzkowym toksycznym, pojedynczym guzkiem autonomicznym, jodem (m.in. poamiodaronowa nadczynność tarczycy typu I ) lub zapaleniem tarczycy (przejściowa nadczynność występująca w pierwszej fazie niektórych zapaleń tarczycy).

Nadczynność tarczycy może być jawna, gdy dochodzi do rozwoju objawów wywołanych przez nadmiar hormonów tarczycy lub subkliniczna (utajona), w której nie ma objawów lub są one niewielkie. Skrajnym stadium jest przełom tarczycowy, który jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia.

Wpływ nadczynności tarczycy na układ krążenia

Hormony tarczycy działają na serce inotropowo i chronotropowo dodatnio. Ich nadmierna produkcja powoduje objawy krążenia hiperkinetycznego z przyspieszeniem częstości pracy serca, zwiększeniem siły skurczu mięśnia sercowego, rzutu serca, frakcji wyrzutowej oraz wzrostem ciśnienia rozkurczowego w lewej komorze. W konsekwencji rośnie zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i dochodzi do przerostu mięśnia lewej komory. Wwyniku poszerzenia lewej komory serca może dojść do wypadania płatka zastawki mitralnej z jej niedomykalnością, która może doprowadzić do rozwoju nadciśnienia płucnego. Wtórnie może dochodzić do niedomykalności zastawki trójdzielnej. Nadciśnienie płucne może być również spowodowane zwiększonym rzutem serca bez współistniejącego spadku oporu w naczyniach płucnych i najczęściej ustępuje w trakcie leczenia nadczynności tarczycy. Wszystkie te czynniki upośledzają czynność skurczową i rozkurczową serca  ^{1, 2, 3, 4} .

Wiele objawów podmiotowych nadczynności tarczycy związanych jest z układem krążenia. Jednymi z głównych dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów są kołatania serca. Wynikają one z dodatniego chronotropowego działania hormonów tarczycy, co wywołuje spoczynkową tachykardię nasilającą się w czasie wysiłku. Często występują zaburzenia rytmu serca, najczęściej pochodzenia nadkomorowego. Uczucie kołatania serca może wynikać również ze zwiększonej siły skurczu serca wskutek dodatniego działania inotropowego hormonów tarczycy. Objawy niewydolności serca związane są ze
zmniejszoną rezerwą sercową. Występują głównie u osób z wcześniejszą dysfunkcją skurczową lub rozkurczową serca, a także mogą być wywołane współistniejącym migotaniem przedsionków. Duszność w nadczynności tarczycy rzadziej wynika z niewydolności serca. Jej przyczyną jest najczęściej osłabienie mięśni oddechowych. U osób z wcześniejszą chorobą niedokrwienną serca zwiększone w nadczynności tarczycy zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen nasila bóle w klatce piersiowej. Bóle dławicowe mogą pojawić się również u osób bez choroby wieńcowej, częściej u kobiet z powodu skurczu naczyń wieńcowych  ^{1, 2, 3, 4} .

W badaniu przedmiotowym stwierdza się przyspieszenie czynności serca, niemiarowość ekstrasystoliczną lub zupełną związaną z zaburzeniami rytmu serca. Szmer skurczowy najczęściej jest związany z wypadaniem płatka lub niedomykalnością zastawki mitralnej wskutek poszerzenia lewej komory. Można również wysłuchiwać szmer niedomykalności zastawki trójdzielnej. Objawy przedmiotowe niewydolności serca występują rzadko i najczęściej u osób z wcześniejszą dysfunkcją mięśnia sercowego lub w wyniku nakładającej się tachyarytmii. Siu i wsp. ⁵ niewydolność serca obserwowali tylko u 6% pacjentów z nadczynnością tarczycy, w tej grupie u 94% chorych współistniało migotanie przedsionków, a u 47% dysfunkcja skurczowa lewej komory.

W badaniach laboratoryjnych obserwuje się zmniejszone stężenie TSH (zwiększone we wtórnej nadczynności tarczycy), zwiększone stężenia wolnych hormonów tarczycy, zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, nieznaczne zwiększenie stężenia HDL2 (HDL3 pozostaje bez zmian) oraz niewielkie zmniejszenie stężenia trójglicerydów ^{1, 2, 3, 4} . Nadczynności tarczycy może towarzyszyć wzrost stężenia NT-proBNP, nawet jeśli nie stwierdza się niewydolności serca ⁶ . Do zwiększenia NT-proBNP dochodzi również w umiarkowanej jatrogennej nadczynności tarczycy ⁷ . Stężenie NT-proBNP u chorych z nadczynnością tarczycy koreluje dodatnio z wymiarem końcowo-rozkurczowym lewej komory i grubością przegrody międzykomorowej oraz ujemnie z frakcją wyrzutową lewej komory ⁶ .

W EKG często występują zaburzenia rytmu serca, prawie zawsze pochodzenia nadkomorowego, w tym najczęściej częstoskurcz nadkomorowy, migotanie lub trzepotanie przedsionków. Dość rzadko rejestruje się przedwczesne pobudzenia komorowe. Obserwuje się również nieswoiste zmiany odcinka ST i załamka T.

Migotanie przedsionków (atrial fibrillation, AF) występuje u ok. 10% chorych z nadczynnością tarczycy, co stanowi 10% wszystkich przypadków AF. U osób starszych odsetki te są większe i wynoszą odpowiednio 25-35% i 15%. W nadczynności tarczycy ryzyko utrwalenia migotania przedsionków jest 3-krotnie większe. Próby przywrócenia rytmu zatokowego są często nieskuteczne, dopóki nie uzyska się stanu eutyreozy ¹ .

W badaniu z udziałem 40 628 pacjentów z jawną nadczynnością tarczycy u 8,3% pacjentów obserwowano migotanie lub trzepotanie przedsionków. Ryzyko ich wystąpienia rosło u mężczyzn, z wiekiem oraz w przypadku współistnienia choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca i wady zastawkowej ⁸ .

Przebieg nadczynności tarczycy u osób starszych często bywa skąpoobjawowy i choroba może ujawnić się tylko pod postacią migotania przedsionków, objawów wieńcowych (świeżych lub nasilenia wcześniejszych dolegliwości) lub objawów niewydolności serca (tzw. zespół tarczycowo-sercowy).

Subkliniczna nadczynność tarczycy

Subkliniczną lub utajoną nadczynność tarczycy rozpoznajemy, gdy stężenie TSH jest obniżone, a stężenie wolnych hormonów w surowicy pozostaje prawidłowe. Ryzyko progresji do jawnej nadczynności wynosi 4-8% rocznie, natomiast w ok. 50% przypadków dochodzi do samoistnej normalizacji stężenia TSH.

Subkliniczna nadczynność tarczycy może być endogenna (czyli wynikać z patologii tarczycy, a przyczyny są takie jak w jawnej nadczynności) lub egzogenna (czyli wynikać z nadmiernej podaży hormonów tarczycy). Ta ostatnia może być zamierzona (np. gdy w przypadku raka tarczycy stosuje się leczenie supresyjnymi dawkami lewotyroksyny) lub niezamierzona (np. w przypadku przedawkowania hormonów tarczycy w trakcie leczenia jej niedoczynności).

Już subkliniczna nadczynność tarczycy przy utrzymującym się prawidłowym (choć najczęściej w górnych granicach normy) stężeniu hormonów tarczycy ma implikacje kliniczne, m.in. zwiększa ryzyko złamań. Jest to następstwem zmniejszenia gęstości masy kostnej w przebiegu zwiększonej resorbcji kostnej wywołanej przez hormony tarczycy. Częściej również występują tachykardia i zaburzenia rytmu serca, w tym 3-6-krotnie większe jest ryzyko migotania przedsionków. Rośnie częstość epizodów wieńcowych, niewydolności serca i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych ^{3, 4} . Wyniki badań i metaanaliz nie potwierdzają jednoznacznie zwiększenia śmiertelności w subklinicznej nadczynności tarczycy. Jednak według niektórych doniesień związana z tymi czynnikami zwiększona śmiertelność ogólna i z przyczyn sercowo-naczyniowych wzrasta z wiekiem i stopniem supresji TSH. Na przykład w metaanalizie obejmującej dane 52 674 pacjentów, spośród których 22 437 chorych przebyło incydenty wieńcowe, a u 2188 rozpoznano subkliniczną nadczynność tarczycy (TSH <0,45 mU/l), wykazano, że subkliniczna nadczynność tarczycy wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością całkowitą (HR 1,24, 95% PU 1,06-1,46), z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 1,29, 95% PU 1,02-1,62), częstszym występowaniem epizodów choroby wieńcowej (HR 1,21, 95% PU 0,99-1,46) oraz migotania przedsionków (HR 1,68, 95% PU 1,16-2,43). Wyniki te nie zależały od płci, wieku czy wcześniej rozpoznanej choroby wieńcowej. Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych było szczególnie duże w grupie z TSH <0,1 mU/l w porównaniu z chorymi ze stężeniem TSH w przedziale 0,1-0,44 mU/l (HR 1,84 vs 1,24) ⁹ . Subkliniczna nadczynność tarczycy koreluje również z częstszym występowaniem otępienia ^{3, 4} .

Przełom tarczycowy

Przełom tarczycowy jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia, wynikającym z nagłej dekompensacji nierozpoznanej lub niewłaściwie leczonej nadczynności tarczycy na skutek zakażenia, niewłaściwego przygotowania do zabiegu operacyjnego, ciężkiej choroby, terapii jodem radioaktywnym lub podania jodowych środków kontrastowych. Objawy przełomu tarczycowego to: gorączka (>40˚C), odwodnienie, pobudzenie lub apatia ze śpiączką włącznie, tachykardia, objawy niewydolności serca, wstrząs. Stan ten jest obarczony 30-50% śmiertelnością ^{1, 2, 3, 4} .

Leczenie

Leczenie nadczynności tarczycy jawnej i utajonej zależy od przyczyny nadczynności. Stosowane metody terapii to:

• leki przeciwtarczycowe – tionamidy (tiamazol, propylotiouracyl),

• leczenie jodem promieniotwórczym ¹³¹ I,

• leczenie operacyjne,

• beta-adrenolityki stosowane jako leczenie uzupełniające we wszystkich metodach kontrolowania objawów nadczynności. Są szczególnie przydatne w przypadku przyspieszonej czynności serca i zaburzeń rytmu, dodatkowo zmniejszają drżenia mięśni. Najczęściej zaleca się propranolol (w dawce 10-40 mg podawanej 3 razy dziennie), ewentualnie beta-adrenolityki β₁-selektywne, jak metoprolol czy bisoprolol. Wymieniane wśród zalet propranololu blokowanie konwersji T4 do T3 nie ma raczej znaczenia terapeutycznego ³ .

Decyzję o metodzie leczenia podejmuje się w zależności od rodzaju patologii odpowiedzialnej za nadczynność tarczycy. Na przykład pacjenci z wolem guzkowym lub chorobą Gravesa-Basedowa mogą być leczeni operacyjnie, ablacją tarczycy jodem promieniotwórczym ¹³¹ I lub tionamidami.

W przypadku egzogennej subklinicznej nadczynności tarczycy:

• pacjenci leczeni substytucyjnymi dawkami lewotyroksyny z powodu jej niedoczynności powinni mieć tak dobraną dawkę leku, aby stężenie TSH utrzymywało się w przedziale 0,5-5,0 mU/l,

• pacjenci z rakiem tarczycy otrzymujący supresyjne dawki lewotyroksyny odnoszą większe korzyści z hamowania TSH w stosunku do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego i objawów nadczynności. Należy najpierw włączyć beta-adrenolityki, a w przypadku utrzymywania się objawów rozważyć zmniejszenie dawek lewotyroksyny ^{1, 2, 3, 4} .

W endogennej subklinicznej nadczynności tarczycy:

• pacjenci z TSH <0,1 mU/l oraz:

- z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (osoby >65 r.ż., z zaburzeniami rytmu serca), kobiety w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą lub czynnikami ryzyka osteoporozy powinni być leczeni w zależności od patologii tarczycy,

- bez czynników ryzyka powinni być leczeni, jeśli występują objawy nadczynności lub gdy w scyntygrafii tarczycy stwierdza się co najmniej jeden obszar o zwiększonym wychwycie jodu,

• pacjenci z TSH 0,1-0,5 mU/ml:

- powinni być leczeni, jeśli mają >65 lat, występują u nich choroby serca lub osteoporoza, a także gdy w scyntygrafii tarczycy stwierdza się obszary zwiększonego wychwytu jodu,

- w młodym wieku, a także kobiety w okresie przed-menopauzalnym i osoby bez czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej nie wymagają leczenia tyreostatycznego, należy natomiast kontrolować u nich stężenia TSH, wolnej trójjodotyroniny (FT3) i wolnej tyroksyny T4 (FT4) co 6 miesięcy ^{1, 2, 3, 4} .

W przełomie tarczycowym należy rozpocząć od leczenia stanu, który wywołał przełom. Należy dążyć do wyrównania wodno-elektrolitowego i monitorować funkcje życiowe. Zastosowanie znajdują również dożylne leki przeciwtarczycowe, hydrokortyzon, leki sedatywne i przeciwdrgawkowe oraz zapobiegawczo antybiotyki. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie po 24-48 godzinach należy rozważyć zastosowanie plazmaferezy.

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest zespołem objawów spowodowanym niedoborem T4 i w konsekwencji T3. Ze względu na przyczynę niedoczynność tarczycy dzieli się na:

• pierwotną, która charakteryzuje się małymi stężeniami wolnych hormonów tarczycy i wysokim stężeniem TSH i spowodowana jest uszkodzeniem tarczycy (zapalenie, w tym autoimmunologiczne [choroba Hashimoto], całkowite lub częściowe usunięcie tarczycy, ablacja ^₁₃₁I, napromieniowanie okolicy szyi) bądź zaburzeniami związanymi z niedoborami jodu (iodine deficiency disorders, IDD),

• wtórną, która wywołana jest niedoborem TSH wskutek uszkodzenia przysadki (np. zespół Sheehana [poporodowa martwica przysadki]) i charakteryzuje się zmniejszonym, prawidłowym lub nieco zwiększonym stężeniem TSH oraz obniżonym stężeniem hormonów tarczycy,

• trzeciorzędową, spowodowaną niedoborem podwzgórzowej TRH, w której stężenia zależnych hormonów są takie, jak we wtórnej niedoczynności.

Centralna (wtórna i trzeciorzędowa) niedoczynność tarczycy łączy się zazwyczaj z niedoborami innych hormonów, których wydzielanie jest kontrolowane przez przysadkę, choć występuje również izolowany niedobór TSH ^{1, 2, 3, 4} .

Wpływ niedoczynności tarczycy na układ krążenia

Niedoczynność tarczycy powoduje bradykardię, spadek rzutu serca, zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego i wzrost naczyniowego oporu obwodowego. Niedobór hormonów tarczycy nasila miażdżycę przez podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, homocysteiny i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. Dochodzi do wzrostu grubości kompleksu intima-media tętnic. Wskutek obrzęku śródmiąższowego włókien mięśnia lewej komory może nastąpić jej uogólniony przerost lub asymetryczny przerost przegrody międzykomorowej. Zwiększona ilość płynu w worku osierdziowym występuje u około 25% pacjentów i może wymagać perikardiocentezy ^{1, 2, 3, 4} .

Objawy podmiotowe niedoczynności tarczycy związane z układem krążenia są dyskretne i obejmują głównie osłabienie, nietolerancję wysiłku, duszność wysiłkową (spowodowaną również osłabieniem mięśni szkieletowych), a także objawy niewydolności serca, które jednak rzadko wynikają wyłącznie z niedoczynności tarczycy.

Objawy przedmiotowe niedoczynności tarczycy to głównie zwolnienie i niemiarowa czynność serca, osłabienie tętna i ciche tony serca. Można zaobserwować powiększenie sylwetki serca spowodowane obecnością płynu w worku osierdziowym lub poszerzeniem lewej komory na skutek obrzęku śródmiąższowego. Występuje zarówno niedociśnienie, jak nadciśnienie tętnicze (20-40%), w tym głównie rozkurczowe.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększone stężenie TSH w surowicy (obniżone we wtórnej i trzeciorzędowej niedoczynności tarczycy), zmniejszone stężenie FT4, prawidłowe lub zmniejszone stężenie FT3, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów i homocysteiny. U wielu pacjentów stwierdza się zwiększoną aktywność CPK, a u około 14% również CK-MB, co może utrudniać diagnostykę ostrych bólów w klatce piersiowej ^{3, 4} .

W EKG często obserwuje się bradykardię zatokową, niespecyficzne zmiany odcinka ST i załamka T, wydłużenie odstępu PQ i QT, rzadziej bloki przedsionkowo-komorowe, niski woltaż zespołów QRS.

Podobnie jak w przypadku nadczynności, niedoczynność tarczycy może być jawna, w której występują objawy wywołane niedoborem hormonów tarczycy, lub subkliniczna (utajona), w której nie ma objawów lub są one niewielkie. Śpiączka hipometaboliczna jest ciężką, zagrażającą życiu niedoczynnością tarczycy.

Subkliniczna niedoczynność tarczycy

W subklinicznej niedoczynności tarczycy objawy nie występują lub są niewielkie, stężenie TSH jest podwyższone, a stężenie FT4 w granicach normy. W większości przypadków stężenie TSH nie przekracza 10 mU/l, a pacjenci nie mają objawów. Ze względu na możliwość przejściowego podwyższenia stężenia TSH rozpoznanie powinno być potwierdzone ponownym badaniem TSH po 1-3 miesiącach (z wyjątkiem kobiet w ciąży, u których należy od razu wdrożyć leczenie substytucyjne). Ryzyko rozwoju jawnej niedoczynności tarczycy wzrasta w przypadku obecności przeciwciał przeciwtarczycowych ^{1, 2, 3, 4} .

Subkliniczna niedoczynność tarczycy, mimo że najczęściej jest bezobjawowa, wiąże się z wieloma niekorzystnymi rokowniczo zdarzeniami i zwiększa śmiertelność u chorych z chorobami serca i ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Wiąże się to z wpływem niedoczynności tarczycy na czynniki rozwoju miażdżycy, w tym na wzrost stężenia LDL, czynników zapalnych, grubości kompleksu intima-media tętnic i oporu naczyniowego. W metaanalizie obejmującej dane 25 977 pacjentów, w tym 2020 z subkliniczną niedoczynnością tarczycy, wykazano zwiększoną częstość występowania choroby niedokrwiennej serca (zawału niepowikłanego zgonem, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej lub rewaskularyzacji). Ta tendencja była szczególnie zauważalna u pacjentów z TSH >10 mU/l (38,4 vs 20,3 zdarzeń na 1000 osobolat), a nieistotna u pacjentów z niewielkim wzrostem TSH (4,5-6,9 mU/l) ¹⁰ . Subkliniczna niedoczynność tarczycy zwiększa również ryzyko wystąpienia niewydolności serca. W badaniu z udziałem 3044 pacjentów, których podzielono na podgrupy w zależności od stężenia TSH (0,45-4,5 mU/l – eutyreoza, <0,45 mU/l – subkliniczna nadczynność, 4,5-9,9 mU/l – subkliniczna niedoczynność oraz >10 mU/l) i obserwowano przez 12 lat, zanotowano większe ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów z TSH >10 mU/l (HR 1,88, p=0,01) ¹¹ .

W przebiegu subklinicznej niedoczynności tarczycy obserwowano częstsze występowanie chorób psychicznych, w tym depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej, zaburzeń osobowości, a nawet choroby Alzheimera. Są to jednak dane pochodzące z kilku mniejszych badań niepotwierdzone w dużych badaniach klinicznych ^{3, 4} .

Śpiączka hipometaboliczna

Obecnie śpiączka metaboliczna występuje niezwykle rzadko i najczęściej dotyczy starszych kobiet. Skrajnie ciężka niedoczynność tarczycy przebiega z hipotermią (temperatura ciała nawet <24˚C), hipowentylacją prowadzącą do hipoksemii i hiperkapnii, bradykardią oraz zaburzeniami metabolicznymi (hipoglikemią, hiponatremią, przewodnieniem). W konsekwencji rozwija się wstrząs hipometaboliczny.

Leczenie

W przypadku wtórnej niedoczynności tarczycy:

• przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test stymulacji ACTH w celu rozpoznania wtórnej niedoczynności nadnerczy i włączenia leczenia substytucyjnego glikokortysteroidami (stężenie kortyzolu powinno być wyrównane przed rozpoczęciem leczenia substytucyjnego lewotyroksyną) ¹ ,

• początkowa dawka lewotyroksyny wynosi 1,6 µg/kg,

• kontrola stężenia TSH nie nadaje się do monitorowania leczenia substytucyjnego lewotyroksyną, dlatego należy kierować się stężeniem FT4 i utrzymywać je na górnej granicy normy.

W pierwotnej niedoczynności tarczycy:

• substytucyjne leczenie lewotyroksyną należy rozpoczynać od małych dawek i zwiększać je co 2-3 tygodnie do dawki optymalnej pod kontrolą stężenia TSH (kontrola po 4-6 tygodniach od zmiany dawki),

• leczenie należy rozpoczynać od mniejszych dawek i dawkę lewotyroksyny ostrożnie zwiększać u pacjentów chorujących długo na niedoczynność tarczycy, u osób starszych i chorych ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym,

• w przypadku tachykardii i objawów niepożądanych ze strony układu krążenia można zastosować beta-adrenolityki ^{1, 2, 3, 4} .

W subklinicznej niedoczynności tarczycy:

• zaleca się substytucję lewotyroksyną u pacjentów z TSH >10 mU/l,

• u pacjentów z TSH 4,5-10 mU/l nie ma jednoznacznego stanowiska co do leczenia substytucyjnego, a dane z dużych badań klinicznych nie wykazują korzyści z leczenia, nie udowodniono również wpływu leczenia na zmniejszenie stężenia lipidów.

W metaanalizie 12 badań klinicznych z udziałem pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy (w tym 9, w których stężenie TSH u uczestników wynosiło <10 mU/l) nie wykazano wpływu substytucji lewotyroksyną na stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, apolipoprotein A lub B, trójglicerydów ¹² . W kolejnym badaniu chorych z subkliniczną niedoczynnością tarczycy (stężenia TSH od 5,01 do 10 mU/l) podzielono według wieku na dwie grupy: 3093 pacjentów w wieku 40-70 lat i 1642 powyżej 70 r.ż. Korzyści z substytucji lewotyroksyną wykazano tylko u pacjentów w grupie wiekowej 40-70 lat. W ciągu 7,6 lat obserwacji w grupie młodszych pacjentów leczonych lewotyroksyną 4,2% przebyło epizod choroby niedokrwiennej serca, podczas gdy w grupie nieleczonej 6,6%. W grupie pacjentów w wieku powyżej 70 lat nie zaobserwowano podobnych korzyści z leczenia substytucyjnego (12,7% w grupie lewotyroksyny vs 10,7% w grupie placebo). W grupie pacjentów młodszych zaobserwowano również zmniejszenie śmiertelności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast w grupie pacjentów powyżej 70 r.ż. leczenie lewotyroksyną nie wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka. Dodatkowo w grupie chorych w starszym wieku leczonych lewotyroksyną częściej występowały epizody migotania przedsionków ¹³ .

Obecnie zaleca się leczenie substytucyjnymi dawkami lewotyroksyny chorych z subkliniczną niedoczynnością tarczycy i stężeniem TSH 4,5-10 mU/l w przypadku:

• młodych chorych, ponieważ odnoszą korzyści z leczenia, tym bardziej że nie jest ono dla nich obciążające w kontekście objawów niepożądanych,

• pacjentów z wysokim stężeniem przeciwciał przeciwtarczycowych, którzy są zagrożeni szybkim rozwojem jawnej niedoczynności tarczycy, ponieważ odnoszą oni korzyści z wczesnego leczenia,

• substytucję należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami niedoczynności, jak osłabienie, obniżony nastrój,

• część ekspertów sugeruje, że należy leczyć pacjentów z TSH 5-10 mU/l i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, ale zdania są podzielone,

• nie zaleca się leczenia u starszych pacjentów >70 r.ż. i TSH 5-8 mU/l ze względu na częste (nawet do 41%) przypadki przedawkowania i związane z nimi ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych,

• bezwzględnie substytucję należy stosować u kobiet w ciąży.

Śpiączka hipometaboliczna wymaga intensywnego leczenia lewotyroksyną we wlewie dożylnym, wyrównania zaburzeń wodno-elektrolitowych, wspomagania wentylacji (często konieczna intubacja) i leczenia chorób współistniejących.

Wpływ amiodaronu na tarczycę

Amiodaron jest lekiem antyarytmicznym należącym do klasy III, szeroko stosowanym w leczeniu zaburzeń rytmu serca i niezastąpionym u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których zastosowanie innych leków antyarytmicznych jest przeciwwskazane. Mimo pojawienia się wielu nowych metod terapii antyarytmicznej, w tym wprowadzenia odjodowanej pochodnej amiodaronu – dronedaronu, elektroterapii (kardiowertery-defibrylatory), a także rozwoju przezskórnych i kardiochirurgicznych metod leczenia antyarytmicznego (ablacje), stosowanie amiodaronu, mimo licznych działań niepożądanych, często pozostaje jedyną możliwą i optymalną metodą leczenia ^{1, 2} .

Tabela 2. Wpływ amiodaronu na tarczycę

Tabela 3. Wpływ amiodaronu na stężenie hormonów tarczycy u osób z eutyreozą

Amiodaron to bogata w jod (37%) pochodna benzofuranowa. Kumuluje się w komórkach ustroju w tkance tłuszczowej, sercu, mięśniach szkieletowych i komórkach tarczycy. Czas połowicznego rozpadu leku wynosi około 100 dni. Lek ma wiele działań niepożądanych, a jednym z najczęściej obserwowanych jest jego wpływ na tarczycę, mogący wywołać zarówno jej niedoczynność, jak i nadczynność. Amiodaron wpływa na tarczycę zarówno przez zawarty w nim jod, jak i bezpośrednie działanie toksyczne (tab. 2). Amiodaron wywołuje zaburzenia czynności tarczycy u 2-30% leczonych pacjentów, w tym niedoczynność u 1-32% leczonych, nadczynność u 1-23% leczonych (tab. 3). 

Wystąpienie objawów niepożądanych związanych z działaniem tyreotoksycznym amiodaronu zależy od wcześniejszych zaburzeń funkcji tarczycy, zawartości jodu w diecie (u pacjentów z regionów o dużej podaży jodu częściej występuje niedoczynność, a z obszarów o małej zawartości jodu w diecie – nadczynność) lub utajonych dysfunkcji, jak subkliniczna niedoczynność lub nadczynność. Zwiększone ryzyko wystąpienia dysfunkcji tarczycy zaobserwowano również u kobiet, u pacjentów ze złożonymi siniczymi wadami serca, po zabiegu Fontana w przeszłości i przyjmujących powyżej 200 mg amiodaronu na dobę.

Pacjenci z wolem guzkowym są predysponowani do wystąpienia poamiodaronowej nadczynności tarczycy (amiodarone-induced thyrotoxicosis, AIT) typu I. Chorzy z chorobami autoimmunologicznymi tarczycy najczęściej rozwijają poamiodaronową niedoczynność tarczycy (amiodarone-induced hypothyroidism, AIH), natomiast AIT typu II (poamiodaronowa nadczynność tarczycy typu II) występuje najczęściej u osób bez wcześniejszych zaburzeń ze strony tarczycy ^{1, 2, 3, 4} .

Brakuje jednoznacznych wytycznych dotyczących oceny tarczycy w trakcie terapii amiodaronem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny tarczycy pod względem hormonalnym, występowania przeciwciał przeciwtarczycowych, a także wykonanie badania ultrasonograficznego. Kolejne kontrole stężenia hormonów należy przeprowadzać co 3-6 miesięcy.

Poamiodaronowa niedoczynność tarczycy

Poamiodaronowa niedoczynność tarczycy występuje częściej niż poamiodaronowa nadczynność. W regionach z prawidłową podażą jodu w diecie może dotyczyć nawet do 20% pacjentów leczonych amiodaronem. Często jest stanem przejściowym, który ustępuje u 90% pacjentów po zaprzestaniu terapii amiodaronem. U około 5% pacjentów leczenie amiodaronem rozwija jawną niedoczynność tarczycy, ale subkliniczna niedoczynność tarczycy występuje nawet u 25% leczonych. Wcześniejsza choroba tarczycy występuje u 68% chorych z AIH, a do rozwoju niedoczynności predysponują występująca przed leczeniem choroba Hashimoto lub obecność przeciwciał przeciwtarczycowych ³ .

Poamiodaronowa nadczynność tarczycy

Poamiodaronowa nadczynność tarczycy często jest maskowana przez działanie samego leku. Objawy charakterystyczne to: nawrót lub pojawienie się nad- i komorowych zaburzeń rytmu, dolegliwości dławicowe lub objawy niewydolności serca. Mogą również wystąpić: nagła utrata wagi, gorączka, osłabienie. Poamiodaronowa nadczynność tarczycy częściej występuje na terenach, gdzie występują niedobory jodu (np. we Włoszech dotyczy 10% leczonych, w Stanach Zjednoczonych 2%). AIT dzielimy ze względu na mechanizm nadczynności na typ I, II i mieszaną AIT, w której występują mechanizmy charakterystyczne dla dwóch typów.

W AIT typu I dochodzi do wzrostu syntezy T3 i T4 na skutek zwiększonego spożycia jodu obecnego w amiodaronie. Występuje głównie u pacjentów z wolem guzkowym lub nierozpoznaną chorobą Gravesa-Basedowa.

W AIT typu II zwiększone uwalnianie hormonów tarczycy jest wynikiem bezpośredniego uszkodzenia komórek tarczycy, bez zwiększenia ich produkcji. Zwiększone uwalnianie może trwać od kilku tygodni do miesięcy i kończy się najczęściej fazą niedoczynności tarczycy, u niektórych pacjentów z czasem może rozwinąć się głęboka niedoczynność tarczycy.

W AIT typu mieszanego występują mechanizmy charakterystyczne dla dwóch typów ^{1, 2, 3, 4} .

Leczenie

W przypadku wystąpienia poamiodaronowej niedoczynności tarczycy:

• leczenie amiodaronem można kontynuować, stosując substytucję hormonami tarczycy pod kontrolą TSH,

• terapię amiodaronem należy przerwać tylko w przypadku jego nieskuteczności w leczeniu antyarytmicznym.

W poamiodaronowej nadczynności tarczycy:

• decyzja o odstawieniu amiodaronu zależy od wskazań do włączenia leku, w przypadku groźnych dla życia komorowych zaburzeń rytmu nie zaleca się odstawienia leku, w innym przypadku lub w razie jego nieskuteczności antyarytmicznej należy przerwać terapię,

• okres półtrwania leku jest na tyle długi, że nie ma natychmiastowego efektu odstawienia leku; nie wykazano różnic w leczeniu AIT w zależności od odstawienia amiodaronu czy kontynuacji terapii.

W AIT typu I stosuje się następujące metody leczenia:

• tionamidy, które choć są skuteczne, działają powoli, ponadto konieczne jest stosowanie dużych dawek leku, a w przypadku kontynuacji leczenia amiodaronem muszą być stosowane przewlekle,

• terapia jodem pomieniotwórczym ¹³¹ I jest stosowana, jeżeli jodochwytność tarczycy jest wystarczająco duża lub po odstawieniu terapii amiodaronem; po ablacji tarczycy możliwa jest kontynuacja leczenia amiodaronem z zastosowaniem substytucji hormonami tarczycy,

• tyreoidektomia, którą wykonuje się u pacjentów opornych na inne formy leczenia; w przypadku niewyrównanej nadczynności tarczycy zabieg obarczony jest jednak dużym ryzykiem.

W AIT typu II zastosowanie mają glikokortykosteroidy. Terapia prednizonem w dawce początkowej 40-60 mg na dobę może być skuteczna już w ciągu tygodnia. Większość pacjentów osiąga stadium eutyreozy w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy. U pacjentów bez bezwzględnych wskazań do terapii amiodaronem po odstawieniu leku często następuje eutyreoza.

W AIT typu mieszanego wskazana jest jednoczesna terapia prednizonem i tionamidami. Podobne zalecenia odnoszą się do pacjentów, u których trudne jest zróżnicowanie AIT typu I i II ^{1, 2, 3, 4} .

Chorzy leczeni amiodaronem często wymagają stosowania innych leków. U osób jednocześnie leczonych warfaryną poamiodaronowe zaburzenia czynności tarczycy mają istotny wpływ na wartość wskaźnika INR. Nadczynność tarczycy wiąże się ze wzmożonym, natomiast niedoczynność tarczycy z osłabionym działaniem warfaryny. Częste monitorowanie INR jest również wskazane w przypadku przerwania terapii amiodaronem ze względu na wpływ amiodaronu na farmakokinetykę warfaryny ¹⁴ .

W związku z licznymi działaniami niepożądanymi amiodaronu duże nadzieje wiązano z nowym lekiem antyarytmicznym, dronedaronem. Dronedaron jest pochodną benzofluranu różniącą się od amiodaronu brakiem jodu, przez co nie wpływa w sposób toksyczny na tarczycę, oraz obecnością grupy metanosulfonylowej, co sprawia, że lek ma krótszy okres półtrwania (ok. 24 godziny) i w mniejszym stopniu odkłada się w tkankach. Główne działania niepożądane dronedaronu to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, reakcje skórne i niewielki wzrost kreatyniny spowodowany hamowaniem wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Dronedaron ma mniejsze niż amiodaron działanie proarytmiczne. W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących postępowania u chorych z migotaniem przedsionków z 2010 r. i w ich aktualizacji z 2012 r. ¹⁵ dronedaron zalecany jest u stabilnych klinicznie pacjentów z nieutrwalonym migotaniem przedsionków w celu utrzymania rytmu zatokowego (klasa zaleceń I/A). Można rozważyć jego zastosowanie w krótkiej 4-tygodniowej terapii antyarytmicznej po kardiowersji (klasa zaleceń IIb/B). Dronedaron może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z dławicą piersiową, ostrym zespołem wieńcowym, objawami niewydolności serca w klasie I i II wg NYHA, a także u pacjentów z przerostem lewej komory. Nie zaleca się stosowania dronedaronu w utrwalonym migotaniu przedsionków. Dronedaronu nie należy również stosować u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA) oraz w klasie II wg NYHA w przypadku niestabilności objawów (dekompensacja w miesiącu poprzedzającym włączenie leczenia) ¹⁵ .

Podsumowanie

Zaburzenia czynności tarczycy wywierają istotny wpływ na serce i układ krążenia. Zarówno w przebiegu nadczynności, jak i niedoczynności tarczycy zachodzą zmiany w częstości rytmu serca, wydolności i kurczliwości mięśnia serowego oraz zmiany hemodynamiczne w krążeniu obwodowym. Duży wpływ na funkcję serca mają również leki stosowane w leczeniu chorób tarczycy, a zwłaszcza substytucja niedoborów hormonalnych. Szczególną uwagę należy zwrócić na subkliniczne zaburzenia funkcji tarczycy, które mają wiele rokowniczo niekorzystnych implikacji, choć są bezobjawowe. Brakuje jednoznacznych wytycznych dotyczących ich leczenia i często jest ono uwarunkowane wieloma czynnikami.

Choroby serca i tarczycy współwystępują bardzo często w praktyce klinicznej. Zarówno rozpoznanie, ocena, jak i leczenie chorób tych narządów wymaga uwzględnienia ich istotnego wzajemnego oddziaływania.