Pierwsze glikokortykosteroidy do stosowania wziewnego wprowadzono do leczenia w latach 70. XX w. i obecnie jest to podstawowa grupa leków przeciwzapalnych wykorzystywana w terapii przewlekłej astmy oraz zaawansowanych stadiów przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).

CELE ARTYKUŁU

Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

• rozpoznać sytuacje wymagające wdrożenia do leczenia glikokortykosteroidów wziewnych

• rozpoznać działania niepożądane glikokortykosteroidów wziewnych

• wdrożyć sposoby zapobiegania działaniom niepożądanym glikokortykosteroidów wziewnych

Główną zaletą glikokortykosteroidów wziewnych jest silne działanie miejscowe przy stosunkowo niewielkich skutkach ogólnoustrojowych. Efekt przeciwzapalny oraz występowanie działań niepożądanych to wypadkowa kilku elementów:

• Depozycji płucnej, czyli części podanej dawki leku, która dostaje się bezpośrednio do układu oddechowego. Zależy ona przede wszystkim od preparatu, techniki inhalacji, nośnika leku oraz typu inhalatora. W przypadku dozowników ciśnieniowych (MDI – metered dose inhaler) z nośnikiem freonowym (MDI-CFC) depozycja płucna wynosi 10-20%, a po zastosowaniu inhalatorów hydrofluoroalkanowych (MDI-HFA) zwiększa się do 50, a nawet 60%.^1,2 Po zastosowaniu inhalatorów proszkowych (DPI – dry powder inhaler) depozycja płucna waha się od 15 do 40%.³ Cząsteczki leku, które nie przedostały się do dolnych dróg oddechowych, początkowo zalegają w górnych drogach oddechowych i mogą wywoływać działania niepożądane w obrębie górnych dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego. Około 60-90% dawki, która dostanie się do przewodu pokarmowego (po połknięciu), jest wchłaniane i następnie podlega biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez krążenie wrotne. Należy podkreślić, że działanie ogólnoustrojowe (również w układzie oddechowym) wykazuje jedynie ta część dawki leku, która przedostanie się do krążenia systemowego i nie zostanie poddana procesom metabolicznym w wątrobie.⁴
• Występowania w postaci proleku. Z dostępnych obecnie glikokortykosteroidów wziewnych tylko dipropionian beklometazonu oraz cyklezonid występują w postaci nieaktywnego proleku. W przypadku dipropionianiu beklometazonu (prolek) substancją czynną jest propionian beklometazonu, a cyklezonid pod wpływem działania esteraz układu oddechowego przekształca się do swojej aktywnej postaci – dezizobutyrylu cyklezonidu (des-CIC).
• Biodostępności określającej odsetek dawki leku przedostający się do krążenia systemowego. Wyróżnia się biodostępność po podaniu wziewnym – czyli dawkę leku, która wchłania się z układu oddechowego, oraz biodostępność doustną – odnoszącą się do tej dawki, która po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym podlega dalszym przemianom. Wszystkie glikokortykosteroidy dobrze wchłaniają się z układu oddechowego, więc cała dawka podana do dolnych dróg oddechowych wchłania się ostatecznie do krążenia systemowego.^5,6 Biodostępność doustna poszczególnych glikokortykosteroidów jest bardzo zróżnicowana i wynosi ok. 40% dla monofosforanu beklometazonu, 11% dla budezonidu oraz <1% dla flutykazonu oraz cyklezonidu (tab. 1). Wziąwszy pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, „idealny” preparat leczniczy powinien po wchłonięciu do krążenia systemowego podlegać całkowitemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez krążenie wątrobowe i charakteryzować się jak najmniejszą biodostępnością doustną.
• Klirensu leku, czyli objętości krwi, która zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu. Większa wartość klirensu oznacza szybsze usuwanie danego preparatu z krążenia systemowego.
• Okresu półtrwania (T_0,5), tj. czasu, po jakim wyjściowe stężenie leku zmniejsza się o 50%. Leki mające duży klirens mają jednocześnie krótki T_0,5.
• Łączenia z lipidami. Glikokortykoste-roidy posiadające grupę hydroksylową w pozycji C-21 (np. budezonid, cyklezonid) mają jednocześnie dużą zdolność do tworzenia estrów z kwasami tłuszczowymi. Tworzenie koniugatów tłuszczowych jest zjawiskiem wysoce swoistym dla miąższu płucnego, wydłuża czas pobytu leku w płucach i zmniejsza absorpcję systemową. Połączenia glikokortykosteroidów z kwasami tłuszczowymi nie są aktywne, stanowią natomiast rezerwuar glikokortykosteroidu w płucach, z którego lek jest stopniowo uwalniany. Z terapeutycznego punktu widzenia jest to zjawisko korzystne, natomiast koniugaty tworzy niewielka część dawki leku (5-10%).⁴
• Wiązania z białkami. Po wchłonięciu do krążenia systemowego aktywna farmakologicznie jest jedynie frakcja wolna – niezwiązana z białkami osocza. Ze względu na możliwość wywołania ogólnoustrojowych działań niepożądanych wskazane jest, aby glikokortykosteroid wziewny po wchłonięciu do krążenia (z powierzchni układu oddechowego lub z przewodu pokarmowego) w jak największym stopniu łączył się z białkami krwi. Ocenia się, że po zastosowaniu beklometazonu, budezonidu oraz flutykazonu 10% całej wchłoniętej dawki znajduje się w osoczu w postaci wolnej. W przypadku cyklezonidu ponad 99% dawki wiąże się z białkami osocza, z czego wynika, że jedynie 1% dawki wchłoniętej może teoretycznie wywołać działania ogólnoustrojowe.⁷

W tabeli 2 przedstawiono preparaty glikokortykosteroidów wziewnych dostępne na polskim rynku, a w tabeli 3 równoważne dawki najczęściej stosowanych leków.

Działania niepożądane glikokortykosteroidów wziewnych

Dokładne mechanizmy powstawania miejscowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów wziewnych nie zostały w pełni poznane. Najprawdopodobniej jest to zależność wieloczynnikowa, na którą składa się wiele elementów:¹⁰

• sam lek (rodzaj preparatu, substancja nośnikowa, dawka leku, częstość stosowania)
• sposób, w jaki lek jest dostarczany do dróg oddechowych (typ inhalatora)
• nasilenie stanu zapalnego dróg oddechowych związanego z astmą
• mechaniczne podrażnienie związane z kaszlem
• współistniejący stan zapalny w przebiegu np. alergicznego nieżytu nosa lub spływania wydzieliny po tylnej ścianie gardła
• działanie innych czynników drażniących lub toksycznych (dym tytoniowy, substancje szkodliwe pochodzące ze środowiska, np. miejsca pracy).

Do najczęstszych działań niepożądanych glikokortykosteroidów wziewnych zalicza się kandydozę jamy ustnej, dysfonię oraz kaszel.¹

Dokładna częstość występowania kandydozy jest trudna do określenia, w różnych opracowaniach podawane są wartości od 0 do nawet 70%, co zależy głównie od definicji rozpoznania. Zazwyczaj jednak występowanie klinicznie jawnej kandydozy jamy ustnej ocenia się na 5-10% populacji osób dorosłych oraz na ok. 1% u dzieci. Częstość występowania tego powikłania przy zastosowaniu niewielkich dawek leków jest stosunkowo mała (5%).¹¹ Do uznanych sposobów zmniejszenia ryzyka kandydozy jamy ustnej zalicza się:^9,11

• zastosowanie spejserów, niestosowanie MDI aktywowanych wdechem
• płukanie ust po każdym podaniu leku
• stosowanie możliwie najmniejszej dawki leku, podawanie preparatów będących prolekami.