Działania niepożądane

Przy stosowaniu cyklosporyny istnieje jednak istotne ryzyko rozwoju nadciśnienia i wystąpienia nefrotoksyczności. U większości pacjentów obserwuje się około 20% wzrost stężenia kreatyniny.⁹ Dlatego też konieczny jest odpowiedni dobór pacjentów, a także kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, parametrów biochemicznych oraz ciśnienia tętniczego. Przy długotrwałym stosowaniu obserwuje się również dobrze udokumentowane podwyższone ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry, dodatkowo zwiększone wśród pacjentów w przeszłości leczonych terapią PUVA. Ryzyko to często wyklucza użycie cyklosporyny w długotrwałej terapii podtrzymującej. Cyklosporyna jest najczęściej stosowana w 6-9-miesięcznym kursie. Niestety, odsetek nawrotów po zakończeniu terapii jest wysoki: szacuje się, że wynosi 50% w ciągu 2 tygodni i 80% w ciągu 2 miesięcy.¹⁰

Azatiopryna

Azatiopryna (AZA) to kolejny przykład leku immunosupresyjnego początkowo stosowanego u biorców przeszczepów. Pojawia się coraz więcej dowodów na jej skuteczność w leczeniu AZS. W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby potwierdzono umiarkowaną skuteczność kliniczną, ze średnio 37% poprawą kliniczną.^11,12

Lek ten jest metabolizowany trzema głównymi szlakami (ryc. 3).

Rycina 3. Podsumowanie głównych ścieżek metabolizmu azatiopryny (AZA) HGPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase) – fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa; MeMP (methylmercaptopurine) – metylomerkaptopuryna; MP (mercaptopurine) – merkaptopuryna; TGN (thioguanine nucleotide) – tioguanina; TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases) – tkankowy inhibitor metaloproteinaz; TPMT (thiopurine methyltransferase) – metylotransferaza tiopurynowa; TU (thiouric acid) – kwas tiomoczowy; XO (xanthine oxidase) – oksydaza ksantynowa; MeMpN (methylmercaptopurine nucleotide) – metylomerkaptopuryna

Wyłonienie pacjentów ze zmniejszoną aktywnością metylotransferazy tiopurynowej (TPMT – thiopurine methyltransferase) pozwala na odpowiednią redukcję u nich dawki, co zmniejsza ryzyko śmiertelnej mielosupresji. Uważa się, że w 10% przypadków mielosupresja związana z azatiopryną wynika ze zmniejszonej aktywności TPMT lub braku aktywności tego enzymu. Dlatego też przed włączeniem AZA należy wykonać badania aktywności TPMT, nie eliminuje to jednak konieczności regularnej kontroli morfologii krwi u pacjentów leczonych azatiopryną.¹³

W przeciwieństwie do cyklosporyny azatiopryna osiąga stałe stężenie we krwi dopiero po kilku tygodniach, dlatego efekt działania obserwuje się po dłuższym czasie. Leczenie jest dobrze tolerowane przez pacjentów i może być kontynuowane dłużej niż w przypadku cyklosporyny.

Działania niepożądane

Poziom aktywności TPMT nie pozwala przewidzieć częstości innych poważnych działań niepożądanych, m.in. nudności, reakcji nadwrażliwości i hepatotoksyczności. Podobnie jak w przypadku cyklosporyny obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowych złośliwych nowotworów skóry u pacjentów po przeszczepieniu narządu przyjmujących azatioprynę. Sugeruje się, iż jest to spowodowane fotonadwrażliwością indukowaną przez ten lek, dlatego też u wszystkich pacjentów leczonych AZA należy zalecać stosowanie fotoprotekcji. Nie ma zgodności co do tego, czy AZA zwiększa również ryzyko chłoniaków. Przypadki chłoniaków obserwowano wśród biorców przeszczepów, ale czas pokaże, czy jest to efekt uboczny immunosupresji per se, czy samego leku.

Metotreksat

Metotreksat, lek o uznanej pozycji w leczeniu łuszczycy, jest również przydatny w terapii AZS. W niskich dawkach, jakie stosowane są w chorobach zapalnych, nie ma działania immunosupresyjnego, ale postuluje się, że wpływa na odpowiedź limfocytów T. Doprowadziło to do wysunięcia hipotezy, że może być on również skuteczny w AZS, kolejnej z chorób, w której limfocyty T odgrywają pewną rolę. Dwie otwarte serie przypadków pokazały obiecujące rezultaty leczenia średnio nasilonego i ciężkiego AZS niskimi dawkami tego leku. W retrospektywnym badaniu odnotowano odpowiedź u 75% pacjentów przyjmujących go przez 3 miesiące,¹⁴ a prospektywne badanie potwierdziło znaczącą poprawę (>50%) wśród większości pacjentów po podobnym czasie trwania leczenia.¹⁵ W niedawno opublikowanym randomizowanym badaniu klinicznym porównywano 12-tygodniową terapię metotreksatem v. azatiopryną u 42 pacjentów.¹⁶ W obu grupach wykazano istotne klinicznie korzyści terapeutyczne z podobnym odsetkiem odpowiedzi na leczenie, co wskazuje, że metotreksat jest alternatywną metodą leczenia I rzutu w ciężkim AZS.

Działania niepożądane

Większość pacjentów dobrze toleruje metotreksat. Ryzyko supresji szpiku, hepatotoksyczności oraz objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego może być zminimalizowane dzięki suplementacji kwasu foliowego.

Mykofenolan mofetylu i mykofenolan sodu

Kwas mykofenolowy, silny lek immunosupresyjny selektywny w stosunku do limfocytów, jest dostępny w dwóch różnych formach: jako mykofenolan mofetylu (MMF – mycophenalate mofetil) i od dość niedawna także jako mykofenolan sodu (MPS – mycophenalate sodium), w postaci powlekanych tabletek dojelitowych (EC-MPS – enteric-coated MPS). Ta ostatnia forma została stworzona w celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, spowodowanych przez sam kwas mykofenolowy.