Leki przeciwdepresyjne

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności nie jest rutynowym postępowaniem (leki te nie są zarejestrowane w tym wskazaniu). W wielu ośrodkach zaleca się je jednak ze względu na występowanie bezsenności w przebiegu depresji oraz z powodu trudności w różnicowaniu pomiędzy bezsennością pierwotną a depresją podprogową.² Spośród trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych najczęściej stosuje się amitryptylinę, doksepinę i imipraminę oraz mirtazapinę i mianserynę. Należy pamiętać o działaniu cholinolitycznym tych leków, które ogranicza ich stosowanie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. U takich chorych bezpiecznym lekiem wydaje się mianseryna, która działa sedatywnie i wydłuża całkowity czas snu.

Melatonina i agoniści receptorów melatoninowych

Melatonina

Melatonina jest neurohormonem produkowanym przez szyszynkę, odpowiedzialnym za synchronizację cyklu dobowego i zegara biologicznego człowieka. Jej wydzielanie jest uzależnione od ilości światła dziennego. Stężenie melatoniny jest niskie w ciągu dnia, a zwiększa się w godzinach wieczornych, osiągając maksymalne wartości między godziną 24 a 3. Fizjologicznie melatonina ułatwia zasypianie, zmniejsza liczbę przebudzeń w nocy, poprawia jakość snu. Jest agonistą receptorów melatoninowych (MT), głównie MT1 i MT2 odpowiedzialnych za regulację snu i zegara biologicznego.

W sprzedaży dostępne są preparaty melatoniny, ale należy pamiętać, że ich działanie polega na regulowaniu rytmu dobowego, a działanie nasenne nie zostało w pełni udokumentowane. Bywają jednak stosowane w leczeniu bezsenności u pacjentów niewidomych, pracujących w systemie zmianowym, z zaburzeniami rytmu snu i czuwania oraz w celu minimalizowania skutków zespołu nagłej zmiany strefy czasowej u osób podróżujących samolotem (jet lag). Zastosowanie to znalazło odzwierciedlenie w zarejestrowanych wskazaniach dla melatoniny.⁷

Nie wolno zapominać, że melatonina może wchodzić w interakcje z wieloma substancjami. Jest metabolizowana w wątrobie przy udziale enzymów CYP1A1 i CYP1A2 oraz prawdopodobnie CYP2C19. Jej głównym nieaktywnym metabolitem jest sulfametoksymelatonina, która wraz z innymi metabolitami jest wydalana z moczem. W związku z potencjalnym wpływem na izoenzymy cytochromu P450 preparaty melatoniny należy stosować ostrożnie w przypadku przyjmowania leków o znanym wpływie na enzymy mikrosomalne wątroby. Substancje takie, jak fluwoksamina, chinolony, estrogeny (także doustne środki antykoncepcyjne), cymetydyna, mogą zwiększać stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Palenie papierosów, a także stosowanie karbamazepiny, ryfampicyny lub innych leków pobudzających enzymy cytochromu P450 powoduje z kolei zmniejszenie stężenia melatoniny. Istnieje ponadto wiele substancji, które mogą zmniejszać wydzielanie endogennej melatoniny, jednak znaczenie kliniczne takich zależności nie zostało w pełni poznane.⁷

Wydaje się, że niepowodzenia badań nad nasennym działaniem melatoniny mogą wynikać z faktu, że jej działanie zależy ściśle od momentu cyklu dobowego, w którym zostanie podana, a także z krótkiego okresu półtrwania oraz wpływu na jej metabolizm wielu innych substancji.

Agomelatyna i ramelteon

Zastosowanie agomelatyny i ramelteonu w leczeniu bezsenności jest wynikiem poszukiwania leków o podobnym do melatoniny mechanizmie działania polegającym na regulowaniu rytmu dobowego, ale dłuższym okresie półtrwania.⁸ Agomelatyna jest egzogennym agonistą receptorów melatoninowych, głównie M1 i M2 oraz antagonistą receptora serotoninowego 5-HT_2C. Stymuluje uwalnianie dopaminy i noradrenaliny w korze przedczołowej, nie wpływa natomiast na uwalnianie serotoniny. Jej wpływ na neuroprzekaźniki w OUN odpowiada za działanie przeciwdepresyjne, co zostało wykazane w badaniach klinicznych.⁹ Pomimo doniesień dotyczących korzystnego wpływu agomelatyny na parametry snu¹⁰ nie została ona dotychczas zarejestrowana w tym wskazaniu. Jest dostępna w USA i w Europie, także w Polsce, i stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

Drugi z agonistów receptorów melatoninowych, ramelteon, nie został zarejestrowany w Europie, nie jest także dostępny w Polsce. W USA został dopuszczony do obrotu przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia bezsenności pierwotnej u pacjentów >18. r.ż. European Medicine Agency (EMA) w 2008 r. uznała jednak, że nie wykazano w wystarczającym stopniu skuteczności leku, ponieważ oceniano tylko jeden parametr związany z bezsennością, tj. czas do zaśnięcia. Dodatkowo zastrzeżenie budził fakt, że tylko w jednym z trzech głównych badań przeprowadzonych w otoczeniu naturalnym i przedstawionych do oceny wystąpiła różnica w czasie potrzebnym do zaśnięcia u pacjentów stosujących ramelteon w porównaniu ze stosującymi placebo. Różnica ta była jednak niewielka, a gdy porównywano inne parametry snu, nie stwierdzono żadnych istotnych różnic. Nie udało się także wykazać długotrwałej skuteczności leku. Uznano w związku z tym, że korzyści wynikające ze stosowania preparatu w leczeniu pierwotnej bezsenności u osób dorosłych nie zostały wykazane jednoznacznie, a także nie przeważają nad ryzykiem.¹¹ Ramelteon jest dość dobrze tolerowany. Większość opisywanych działań niepożądanych występowała rzadko i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Tylko trzy działania niepożądane występowały częściej u pacjentów przyjmujących ramelteon w dawce 8 mg (zalecana dawka terapeutyczna) niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Były to: senność (5% v. 2%), zawroty głowy (5% v. 3%) oraz zmęczenie (4% v. 2%).¹² Do zalet leku należą: brak efektu dnia następnego (chociaż należy pamiętać o możliwości wystąpienia wzmożonej senności, szczególnie na początku terapii), brak niekorzystnego wpływu na funkcje poznawcze oraz niewywoływanie uzależnienia.

Leki przeciwhistaminowe

Difenhydramina

Difenhydramina jest lekiem przeciwhistaminowym I generacji, którego działaniem niepożądanym jest wywoływanie istotnego uspokojenia i senności. Działanie to zostało wykorzystane w dostępnym w Polsce bez recepty preparacie mającym ułatwiać zasypianie, zawierającym difenhydraminę w połączeniu z paracetamolem. Należy jednak pamiętać, że czas połowicznej eliminacji difenhydraminy wynosi około 9 h i w związku z tym po zastosowaniu preparatu z difenhydraminą wieczorem przed snem senność może utrzymywać się następnego dnia.⁴ Na działanie nasenne leków przeciwhistaminowych rozwija się ponadto tolerancja, a ich skuteczność w zwalczaniu bezsenności jest słabo udokumentowana.