dr n. med. Krzysztof Wróblewski
Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Opracowano na podstawie: Ricks J, Molnar MZ, Kovesdy CP, et al. Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study. Diabetes 2012;61(3):708-15.

Złe wyrównanie metaboliczne cukrzycy istotnie zwiększa śmiertelność wśród pacjentów z cukrzycą leczonych przewlekłymi zabiegami hemodializy – do takiego wniosku doszli autorzy analizy, którą opublikowano w najnowszym wydaniu czasopisma „Diabetes”. Powszechnie wiadomo, że w ogólnej populacji chorych na cukrzycę prawidłowe wyrównanie metaboliczne tej choroby zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań mikro- i makroangiopatycznych, a tym samym zwiększa przeżycie. Elementem weryfikującym wyrównanie cukrzycy jest w tym przypadku codzienna kontrola glikemii oraz kwartalnie oznaczany poziom hemoglobiny glikowanej (HbA_1c).

Zalecane docelowe wartości glikemii oraz poziomu HbA_1c są publikowane przez europejskie i amerykańskie towarzystwa diabetologiczne. W przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium 5. wytyczne dotyczące stopnia wyrównania cukrzycy nie są jednoznaczne. Fakt ten był przesłanką do przeprowadzenia wspomnianego badania. Autorzy przeanalizowali grupę niemal 55 tysięcy pacjentów leczonych hemodializami, których obserwację prowadzono w latach 2001-2006. Monitorowano u nich zarówno poziom HbA_1c (oznaczany kwartalnie), jak i przygodną glikemię (oznaczaną miesięcznie). Jako punkty końcowe badania przyjęto zależność między poziomem HbA_1c oraz stężeniem glukozy w surowicy a śmiertelnością ogólną oraz śmiertelnością z powodów sercowo-naczyniowych. Wartością odniesienia było stężenie HbA_1c w przedziale 7,0-7,9% oraz glikemia w przedziale 150-175 mg/dl. Wyniki analizy pokazały, że złe wyrównanie metaboliczne cukrzycy (wyrażone poziomem HbA_1c≥8% lub glikemią przygodną ≥200 mg/dl), ale również osiąganie zbyt niskich wartości glikemii (wyrażone poziomem HbA_1c <6%) wiązało się z większą śmiertelnością zarówno ogólną, jak i z powodów sercowo-naczyniowych.

Komentarz

Umieralność z powodów ogólnych oraz z powodów sercowo-naczyniowych pacjentów w 5. stadium cukrzycowej choroby nerek jest dużo wyższa niż pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (PChN).¹ Bez wątpienia właściwa kontrola metaboliczna cukrzycy zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność w populacji ogólnej. Wytyczne dla pacjentów z PChN wydała w 2007 r. amerykańska grupa robocza KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Zaleca ona utrzymywanie HbA_1c <7% niezależnie od współistnienia przewlekłej choroby nerek (siła rekomendacji A), ale zalecenie to dotyczy pacjentów z PChN w stadium 1. oraz 2. i kładzie się w nim nacisk na nasilenie albuminurii jako wykładnika powikłań mikroangiopatycznych cukrzycy. Jeżeli chodzi o postępowanie u chorych na PChN w stadium 3.-5., a w szczególności leczonych nerkozastępczo, nie ustalono wytycznych postępowania ze względu na niespójne wyniki badań. Sami autorzy wytycznych potwierdzają, że w grupie pacjentów dializowanych celem prawidłowej kontroli metabolicznej cukrzycy nie jest ochrona przed utratą funkcji nerek (i tak już utraconej), ale zwiększenie przeżywalności, choć nie ma na razie dowodów na taki jej wpływ i opieramy się tylko na przesłankach.² Spośród dotychczas przeprowadzonych badań najbardziej spójne wyniki uzyskano w kwestii przeżywalności pacjentów dializowanych z cukrzycą w przypadku gdy poziom HbA_1c jest bardzo wysoki lub bardzo niski. W badaniach tych obserwowano m.in. istotny wzrost śmiertelności wśród pacjentów z HbA_1c >11%.³ W przytoczonej analizie autorzy wzięli pod uwagę stężenie hemoglobiny jako wykładnik niedokrwistości. U 80% analizowanych pacjentów stężenie hemoglobiny wynosiło ≥11 g/dl, co pozwala przypuszczać, że grupa pod tym względem była homogenna. Na fluktuacje stężenia hemoglobiny u pacjentów hemodializowanych wpływa m.in. stosowanie preparatów stymulujących erytropoezę, przyspieszona eryptoza, krótszy czas przeżycia erytrocytów oraz utraty krwi. Przykładowo w trakcie standardowych, niepowikłanych zabiegów hemodializy z nakłuciem przetoki tętniczo-żylnej traci się średnio ok. 36 ml krwi na dializę, czyli ok. 440 ml/miesiąc.⁴ W okresie 3-miesięcznym ilość ta może przekroczyć nawet 1500 ml. Osiągnięcie przez część pacjentów hemodializowanych poziomu HbA_1c≥9% pozwala przypuszczać, iż średnia glikemia nie oscylowała wokół wartości 250 mg/dl, jak to ma miejsce w ogólnej populacji chorych na cukrzycę, ale zdecydowanie ją przekraczała. Warto pamiętać, że uzyskany wynik HbA_1c u pacjentów dializowanych może być fałszywie zawyżony, co jest związane z procesem karbamylacji białek, jaki ma miejsce w środowisku mocznicowym, lub z obecnością przewlekłej kwasicy. Karbamylacja to analogiczna do glikacji nieenzymatyczna reakcja pomiędzy resztą kwasu izocyjankowego, będącego produktem spontanicznego rozpadu mocznika, a grupami aminowymi struktur białkowych. W przeprowadzonej analizie wykazano również wzrost śmiertelności u pacjentów z HbA_1c <6%. Wyniki te są zgodne z wynikami innych badań obserwacyjnych prowadzonych wśród pacjentów dializowanych,⁵ a także prospektywnego badania ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), które dotyczyło pacjentów z cukrzycą bez PChN.⁶ Niski poziom HbA_1c, przy wykluczeniu krwawienia, niedoboru żelaza czy znacznego stopnia przewodnienia u pacjentów dializowanych współistnieje z niższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) i niższym stężeniem albumin w surowicy, co może wskazywać na istotne niedożywienie lub przewlekły stan zapalny, czyli niedożywienie białkowo-kaloryczne (PEW – protein-energy wasting).⁷ Ponadto niski poziom HbA_1c może sugerować większą częstość występowania epizodów hipoglikemii. Oba te czynniki przekładają się na krótszą przeżywalność pacjentów w kolejnych latach. Przy dynamicznie przebiegających zaburzeniach metabolicznych i wodno-elektrolitowych zasadna wydaje się ocena stopnia wyrównania metabolicznego cukrzycy na podstawie oznaczenia poziomu glikowanej albuminy, co zostało poruszone na łamach wcześniejszego numeru „Medycyny po Dyplomie”.⁸

Prezentowany artykuł porusza niezwykle ważny temat dotyczący przeżywalności pacjentów przewlekle hemodializowanych z cukrzycą, która pomimo zaawansowanych metod leczenia nerkozastępczego jest bardzo niska. Roczna śmiertelność w tej grupie pacjentów wynosi niemal 20% i w większości jest związana z chorobami sercowo-naczyniowymi. Dominującą przyczyną zgonów jest nagła śmierć sercowa, której ryzyko rośnie wraz z progresją PChN i jest nawet 20-30 razy większe u pacjentów hemodializowanych niż u osób bez współistniejącej choroby nerek.⁹ Spośród wielu czynników prowadzących do nagłego zgonu sercowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymienia się te, które pojawiają się nagle i zazwyczaj związane są z samym procesem dializoterapii (dotyczy to m.in. zaburzeń jonowych i przewodnienia). W przypadku czynników o charakterze długofalowym wiele uwagi poświęca się współistniejącej kardiomiopatii, zaburzeniom skurczowym lewej komory oraz nasilonym zmianom ateromatycznym. Prezentowana 6-letnia obserwacja po raz pierwszy pokazała, że właściwe wyrównanie metaboliczne cukrzycy w długim czasie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wpływając na powikłania makronaczyniowe oraz aterogenezę, zmniejsza częstość wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, a tym samym przekłada się na spadek śmiertelności w tej grupie osób. Obserwacja ta pokazała również, że pacjentów dializowanych należy traktować w sposób odrębny, gdyż efekt standardowych działań terapeutycznych uzyskany u tych chorych może być odmienny od obserwowanego wśród populacji bez chorób nerek. Dobrym przykładem może być tutaj m.in. badanie SHARP (Study of Heart And Renal Protection),¹⁰ w którym po zastosowaniu terapii łączonej dwoma lekami hipolipemizującymi doszło do poprawy profilu lipidowego i zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale nie wykazano istotnej redukcji śmiertelności ogólnej. Dlatego każde działanie, które istotnie poprawia przeżywalność w tej grupie pacjentów, warte jest zastosowania.

Piśmiennictwo:

1. Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005;16:489-495.

2. http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guideline_diabetes/guide2.htm

3. Ix JH. Hemoglobin A_1c in hemodialysis patients: should one size fit all? Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1539-41.

4. Awobusuyi JO, Mapayi FA, Adedolapo A. Blood loss during vascular access cannulation: quantification using the weighed gauze and drape method. Hemodial Int 2008;12(1):90-3.

5. Kovesdy CP, Park JC, Kalantar-Zadeh K. Glycemic control and burnt-out diabetes in ESRD. Semin Dial 2010;23(2):148-156.

6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358(24):2545-59.

7. Association of Malnutrition-Inflammation Score with quality of life and mortality in hemodialysis patients: a 5-year prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2009;53(2):298-309.

8. Wróblewski K. Glikowana albumina jako marker wyrównania cukrzycy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Medycyna po Dyplomie 2011;20(11):33-34.

9. Pun PH, Middleton JP. Sudden Cardiac Death in Hemodialysis Patients: A Comprehensive Care Approach to Reduce Risk. Blood Purif 2012;33(1-3):183-189.

10. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (study of heart and renal protection): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192.

Walsartan v. amlodypina a śmiertelność sercowo-naczyniowa u pacjentów z nietolerancją glukozy

dr n. med. Wiktoria Wojciechowska
I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie