Streszczenie

Kontekst kliniczny. Kliniczne objawy typowe dla tocznia występują w wielu jednostkach chorobowych, takich jak: izolowany toczeń skórny, niezróżnicowana układowa choroba tkanki łącznej, mieszana układowa choroba tkanki łącznej, toczeń indukowany lekami, zespół nakładania i toczeń rumieniowaty układowy (TRU). Choć choroby te mają odrębne cechy kliniczne i serologiczne, wiele cech jest wspólnych, co może sugerować, że stanowią spektrum tego samego schorzenia. Można również przypuszczać, że pewne czynniki środowiskowe mające znaczenie dla wywoływania lub zaostrzania objawów TRU mogą również odgrywać rolę w schorzeniach toczniopodobnych. Tradycyjnie za środowiskowe czynniki związane z toczniem uważa się promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe (UV), infekcje, palenie tytoniu oraz leki, w tym inhibitory TNF-α.

Cel. Uaktualnienie i potwierdzenie roli środowiskowych czynników ryzyka w różnych zespołach chorobowych powiązanych objawami z toczniem układowym.

Metody. Praca powstała na podstawie przeglądu medycznych baz danych w poszukiwaniu doniesień na temat objawów chorób powiązanych z toczniem układowym i obecności środowiskowych (egzogennych) czynników ryzyka (promieniowanie UV, infekcje, leki biologiczne, palenie tytoniu, szczepionki, estrogeny) tych chorób.

Wyniki:

Toczeń skórny

Zmiany skórne mogą występować jako osobna jednostka chorobowa lub jako najczęstszy (po zapaleniu stawów) objaw kliniczny TRU. Na pojawienie się zmian mają wpływ: temperatura, promieniowanie UV, substancje chemiczne i leki powodujące fotosensytyzację, stres psychiczny (tu dane są niedostateczne), palenie tytoniu (jako czynnik fototoksyczny) oraz rozwój odpowiedzi autoimmunologicznej z obecnością przeciwciał Ro/SS-A. Do indukcji zmian skórnych przyczyniają się różne mechanizmy autoimmunologiczne, w tym mediowane bezpośrednio przez limfocyty T i cytotoksyczność zależną od przeciwciał. Promieniowanie UV stymuluje keratynocyty, powodując wydzielanie mediatorów pobudzających limfocyty B do produkcji przeciwciał.

Toczeń indukowany lekami

Występuje częściej u osób w podeszłym wieku. Zmiany pojawiają się zwykle po wielu miesiącach terapii i związane są z wysokimi dawkami leku lub dawką kumulatywną. Za rozpoznaniem przemawia łagodny przebieg, związek z długotrwałym przyjmowaniem leku, ustąpieniem objawów po jego odstawieniu i obecność przeciwciał antyhistonowych w wysokich mianach. Wymienia się ponad 80 leków kojarzonych z wywoływaniem tocznia, ujętych w kilku grupach (antyarytmiczne, hipotensyjne, przeciwinfekcyjne, przeciwpadaczkowe, antypsychotyczne, tyreostatyki, diuretyki, statyny i leki biologiczne). Leczenie inhibitorami TNF-α może prowadzić do bardziej agresywnej formy tocznia polekowego z obecnością zmian narządowych i przeciwciał przeciwko natywnemu DNA. Nie wiadomo, czy taki obraz choroby ma związek z wcześniejszą predyspozycją. Około połowa chorych z tą postacią spełnia kryteria rozpoznania TRU.

Niezróżnicowana układowa choroba tkanki łącznej (UCTD)

Danych na temat związków czynników środowiskowych z UCTD jest niewiele. Udowodniono związek objawów skórnych i zapalenia błon surowiczych z niskim stężeniem witaminy D₃ w surowicy. Ponadto chorzy z niższymi stężeniami witaminy D₃ częściej w przyszłości rozwijali zdefiniowaną postać choroby tkanki łącznej. Istnieją doniesienia o związku UCTD i innych chorób tkanki łącznej ze stosowaniem rozpuszczalników.

TRU oraz zespół nakładania TRU i zespołu antyfosfolipidowego (APS)

Znane są związki czynników infekcyjnych z występowaniem APS. Ostatnie badanie 98 chorych na APS wykazało istotnie częstsze niż w grupie kontrolnej występowanie przeciwciał przeciwko toksoplazmozie i różyczce. Obecność tych ostatnich wydaje się mieć również związek z objawami neuropsychiatrycznymi TRU. Zakażenie wirusem EBV kojarzy się z wystąpieniem TRU o łagodnym przebiegu i z obecnością przeciwciał Ro. Nie znaleziono związków zakażenia EBV z objawami nerkowymi i neuropsychiatrycznymi. Ekspozycja na niektóre szczepionki może wywoływać reakcję autoimmunologiczną, prowadzącą u osób podatnych do rozwoju TRU (szczepienie przeciw grypie i HBV). Z drugiej strony obserwuje się u chorych na TRU większą częstość niektórych zakażeń wirusowych (m.in. HPV). Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia TRU po szczepieniu przeciwko HPV.

Inne

Ostatnie badania dowodzą nieco mniej negatywnego niż wcześniej sądzono wpływu egzogennych estrogenów na przebieg TRU – leki te zwiększają głównie ryzyko powikłań zakrzepowych oraz umiarkowanych zaostrzeń choroby. Najnowsze doniesienia na temat wpływu promieniowania UV sugerują również szkodliwość źródeł sztucznego światła wydzielającego promieniowanie UVA2 i UVB (np. lampy halogenowe i jarzeniowe). Nie określono dotąd bezpiecznej dawki promieniowania. Z drugiej strony jest coraz więcej doniesień na temat wywoływania lub nasilania zaburzeń immunologicznych, w tym układowych chorób tkanki łącznej przez niedobór witaminy D₃. Palacze papierosów są obciążeni większym ryzykiem rozwoju TRU i pojawienia się przeciwciał anty-dsDNA w wysokich mianach. W pojedynczym badaniu wykazano związek palenia papierosów ze zmianami skórnymi, zapaleniem błon surowiczych i objawami neuropsychiatrycznymi. W różnych doniesieniach wymienianych jest wiele substancji organicznych i nieorganicznych mogących mieć związek z występowaniem TRU, m.in. silikon, guma, barwniki, rozpuszczalniki organiczne, ropa naftowa, ftalany, herbicydy.

Wnioski. Ekspozycja na różne czynniki środowiskowe może determinować, w którym kierunku rozwiną się różne zaburzenia autoimmunologiczne z kręgu tocznia rumieniowatego (toczeń skórny, toczeń indukowany lekami, MCTD, UCTD, zespół nakładania lub TRU).

Komentarz

W prezentowanej pracy podjęto próbę usystematyzowania wiedzy na temat wpływu czynników środowiskowych na rozwój i przebieg chorób z kręgu objawów tocznia układowego.

Według przeglądu dostępnej literatury można znaleźć wyraźne powiązania występowania odmiany skórnej tocznia z ekspozycją na promieniowanie UV, niektóre leki (np. sulfasalazyna, sole złota), egzogenne estrogeny i palenie tytoniu. Ponad 80 różnych substancji leczniczych może wywołać objawy tocznia polekowego objawiającego się stosunkowo łagodnym przebiegiem i obecnością przeciwciał antyhistonowych.

Odmienny obraz chorobowy występuje w przypadku tocznia wyindukowanego inhibitorami TNF-α. Dochodzi wtedy zazwyczaj do istotnych zmian narządowych, obecności typowych przeciwciał anty-dsDNA, zaś przeciwciała antyhistonowe nie występują. Niezróżnicowana układowa choroba tkanki łącznej może prawdopodobnie ewoluować w kierunku pełnoobjawowego tocznia rumieniowatego układowego (TRU) pod wpływem niedoborów witaminy D₃ i kontaktu z czynnikami chemicznymi w miejscu pracy.