Polska należy obecnie do krajów o niskiej zapadalności na ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B. Po wprowadzeniu szczepień i upowszechnieniu sprzętu jednorazowego użytku nastąpił w naszym kraju znaczący spadek liczby nowych zakażeń. Współczynnik zapadalności lub raczej wykrywalności wirusowego zapalenia wątroby typu B w latach 80. ubiegłego wieku wynosił 42-45/100 tys. mieszkańców, a w 2008 r. 3,51/100 tys.⁹ W ostatnich latach zachorowania ostre stanowią mniej niż 20% wszystkich wykrytych przypadków zakażeń HBV. Polskie badania wskazują na występowanie zakażenia u około 1% populacji. W badaniu PolSenior obejmującym osoby po 65 r.ż. częstość występowania HBsAg wynosiła 1,16% i była niezależna od płci.⁶

Historia naturalna

Historia naturalna przewlekłego WZW B u poszczególnych chorych jest mało przewidywalna, ponieważ jest ona wynikiem interakcji pomiędzy aktywnością replikacyjną wirusa i reaktywnością immunologiczną gospodarza. Czynnikami mającymi wpływ na równowagę między tymi zjawiskami są wiek, płeć, spożywanie alkoholu oraz koinfekcje wirusem δ, HCV lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Losy chorego z przewlekłym WZW B zależą od aktywności procesu zapalno-martwiczego w wątrobie, częstości zaostrzeń choroby oraz wieku, w którym wystąpiła eliminacja HBe. Wczesne wygaśnięcie replikacji HBV jest korzystnym czynnikiem prognostycznym.

Historię naturalną zakażenia HBV przedstawiono schematycznie na rycinie 1.

Rycina 1. Schemat historii naturalnej zakażenia HBV. Ryzyko postępującego włóknienia i marskości wątroby istnieje wyłącznie w fazie aktywności i ucieczki immunologicznej. Tylko w tych fazach należy chorego kwalifikować do leczenia przeciwwirusowego.

W zależności od reaktywności układu immunologicznego gospodarza wyróżnia się okresy tolerancji immunologicznej, aktywności immunologicznej oraz tzw. nieaktywnego nosicielstwa. W pierwszej i trzeciej fazie wartości transaminaz są prawidłowe, a obraz histopatologiczny wątroby nie przedstawia aktywności zapalnej (chorzy w tych okresach nie wymagają leczenia). Fazy te odróżnia poziom wiremii, który w okresie tolerancji immunologicznej jest wysoki z towarzyszącą antygenemią HBe, natomiast w stadium nieaktywnego nosicielstwa poziom wiremii jest niski, a HBeAg nieobecny.

Mechanizmy tolerancji immunologicznej u osób zakażonych HBV we wczesnym dzieciństwie są słabo poznane. W tym okresie skuteczność interferonu jest znikoma, podobnie jak szanse na samoistną eliminację HBeAg. Młode matki zakażone HBV stanowią w okresie immunotolerancji ważne źródło transmisji wertykalnej wirusa z powodu wysokiego poziomu wiremii. Po kilku lub kilkunastu latach tolerancji immunologicznej większość osób, zwykle przed ukończeniem 30 r.ż., wchodzi w fazę immunologicznej aktywności, charakteryzującą się w obrębie wątroby reakcją zapalno-martwiczą z towarzyszącą hipertransaminazemią. W tej fazie choroby szanse na samoistną eliminację HBeAg wynoszą 10-20% rocznie. Około 25% zakażonych HBV w okresie dzieciństwa umiera w wieku dojrzałym z powodu powikłań marskości wątroby lub raka wątrobowokomórkowego.

U osób zakażonych HBV w okresie wieku dojrzałego choroba rozpoczyna się od fazy aktywności immunologicznej, a czas do serokonwersji HBe wynosi od kilku tygodni do kilkunastu lat. Serokonwersję najczęściej, ale nie zawsze, poprzedza wzrost poziomu wiremii z następczym zwiększeniem aktywności transaminaz we krwi. U części pacjentów serokonwersja HBe poprzedzona jest wieloma zaostrzeniami przewlekłego WZW B, które są nieskutecznymi próbami immunologicznego klirensu wirusa (abortive immune clearances). Podczas zaostrzenia wiremia HBV-DNA zmniejsza się, czasem poniżej progu jej wykrywalności. Większość zaostrzeń nie daje objawów klinicznych, lecz niektóre bywają przyczyną ogólnego osłabienia, utraty łaknienia i zażółcenia skóry. Z nieznanych powodów zaostrzenie przewlekłego WZW B częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet.¹⁰ U chorych z nierozpoznanym przewlekłym WZW B zaostrzenie jest mylone z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby, tym bardziej że towarzyszy mu również wzrost stężenia przeciwciał anty-HBc w klasie IgM. U małego odsetka pacjentów zaostrzenie przewlekłego WZW B przybiera postać kliniczną niewydolności wątroby, co zdarza się zwykle na etapie marskości lub zaawansowanego włóknienia wątroby. W okresach zaostrzeń nie należy stosować interferonu, ponieważ lek ten z powodu aktywacji układu immunologicznego gospodarza może prowadzić do niebezpiecznego dla życia rzutu martwiczego wątroby.

Po serokonwersji HBe [HBe(–), anty-HBe(+)] możliwych jest kilka scenariuszy. Najczęściej pacjent staje się tzw. nieaktywnym nosicielem, który nie jest świadomy choroby, a aktywności transaminaz są u niego prawidłowe. Drugą możliwością jest utrzymywanie się u pacjentów HBeAg(–) stanu minimalnej aktywności immunologicznej z replikacją wirusa i okresowymi wzrostami wartości transaminaz. Za stan ten odpowiada pojawienie się zmutowanych wirionów niewytwarzających antygenu HBe. Ucieczka immunologiczna tego mutanta odpowiada za okresowe zaostrzenia przewlekłego WZW B bez antygenemii HBe (HBe-ujemne zapalenie wątroby), czemu towarzyszy postęp włóknienia w wątrobie. W jeszcze innym scenariuszu u nieaktywnego nosiciela, po różnie długim okresie zacisza choroby, następuje nawrót zapalenia wątroby z pojawieniem się HBeAg i zwiększonej aktywności transaminaz. Zjawisko to oznacza reaktywację replikacji HBV. Z powodu nieprzewidywalności przebiegu choroby u pacjentów znajdujących się w fazie nieaktywnego nosicielstwa należy oznaczać aktywności transaminaz co 6-12 miesięcy. U chorych zakażonych HBV nawet minimalne wzrosty aktywności transaminaz mogą oznaczać wątrobową reakcję zapalną i postępujące włóknienie wątroby, prowadzące do marskości i raka pierwotnego tego narządu (tzw. aktywne nosicielstwo HBsAg). Postęp choroby wątroby jest zawsze związany z istotnym wzrostem wiremii, której pomiar ma ważne znaczenie rokownicze. W ostatnim czasie podejmuje się próby wykorzystania ilościowego pomiaru HBsAg w celu oceny aktywności replikacyjnej wirusa. Mimo że metoda ta jest znacznie tańsza od ilościowej oceny HBV-DNA, na razie zbyt mało wiadomo o wszystkich czynnikach mających wpływ na stężenie surowicze HBsAg.

Czynnikami, które w badaniach prospektywnych miały znaczenie predykcyjne dla postępującego przebiegu choroby, są: obecność HBeAg, a u pacjentów HBeAg(–) – wiremia HBV-DNA >2000 j.m./ml oraz stężenie HBs >1000 j.m./ml.^11-13 Innymi czynnikami decydującymi o przeżywalności chorych są: stężenie albumin i bilirubiny, liczba płytek krwi oraz wielkość śledziony, a więc parametry ilustrujące zaawansowanie niewydolności metabolicznej wątroby i stopień nadciśnienia wrotnego. Zahamowanie replikacji wirusa wskutek serokonwersji HBe nawet na etapie niewyrównanej marskości może przynosić korzystne skutki kliniczne. Pojawienie się serokonwersji na etapie wyrównanej marskości zmniejsza ponad dwukrotnie prawdopodobieństwo zgonu w 5-letniej obserwacji.¹² W badaniu kohortowym przeprowadzonym na Tajwanie (REVEAL HBV – The Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus) rozwój marskości wątroby podczas nadzoru trwającego średnio 11 lat wahał się od 4,5% u chorych z wiremią HBV-DNA na początku obserwacji poniżej 300 kopii wirusa/ml do 36% u chorych z wiremią powyżej 1 mln kopii/ml. Wysoki poziom wiremii był również niezależnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju raka wątrobowokomórkowego.¹⁵

Czynniki jatrogenne (leki immunosupresyjne, chemioterapia)

Niekorzystne zmiany w przebiegu przewlekłego WZW B są spowodowane czynnikami jatrogennymi, czyli stosowaniem chemioterapii przeciwnowotworowej i leczeniem immunosupresyjnym (zwłaszcza przeciwciałami anty-TNF-α). Do zaostrzenia choroby wątroby może także prowadzić nagłe odstawienie glikokortykosteroidów lub analogów nukleotydowych/nukleozydowych oraz trójlekowa terapia antyretrowirusowa (HAART – highly active antiretroviral therapy) u osób zakażonych HIV, zwłaszcza w okresie przywrócenia immunogenności. Zaostrzenie przewlekłego WZW B jest wynikiem wzrostu poziomu wiremii lub zwiększonej immunoreaktywności gospodarza, czyli występuje ono często po odstawieniu leków immunosupresyjnych w okresie powrotu czynności limfocytów.

Tabela 1. Ryzyko reaktywacji zakażenia HBV w zależności od rodzaju immunosupresji i serologicznego profilu chorych

Prawdopodobieństwo wystąpienia zaostrzenia/reaktywacji choroby w zależności od okoliczności klinicznych i markerów serologicznych infekcji HBV przedstawiono w tabeli 1. Grupą szczególnego ryzyka są pacjenci z wysokim poziomem wiremii, płci męskiej, zażywający glikokortykosteroidy lub rytuksymab oraz cierpiący na choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i poddawani terapii przygotowującej do transplantacji szpiku kostnego. O wiele mniej oczywisty jest stopień zagrożenia wznową replikacji HBV u chorych HBs(–) i HBe(–), którzy mają wykładniki serologiczne wyłącznie przebytego zakażenia HBV (obecne przeciwciała anty-HBc).

Metody oceny stopnia włóknienia wątroby

Złotym standardem oceny stopnia włóknienia wątrobowego jest biopsja wątroby. Badanie to nie jest jednak pozbawione wad, do których należy mała objętość pozyskiwanego materiału oraz trudna do pominięcia arbitralność oceny badającego. Ponadto biopsja wątroby jest badaniem inwazyjnym, mało popularnym wśród pacjentów, nieodpowiednim do prowadzenia badań przesiewowych lub monitorowania efektów leczenia chorób wątroby. W ostatnim czasie obserwuje się intensywne poszukiwania nieinwazyjnych badań oceniających stopień włóknienia wątroby. W kręgu zainteresowania znajdują się testy serologiczne oceniające w sposób pośredni lub bezpośredni proces tworzenia macierzy łącznotkankowej (np. Fibrotest, FIB-4, ELF), posługujące się stężeniami surowiczymi prostych i bardziej wyszukanych wskaźników biochemicznych, oraz metody elastometrii ultrasonograficznej lub rezonansu magnetycznego. Aktualnie dostępne są 3 techniki ilościowego pomiaru elastyczności tkanek oparte na ocenie szybkości rozchodzenia się fal ultrasonograficznych. Pierwszym urządzeniem służącym do oceny włóknienia był FibroScan, wprowadzony na rynek przez francuską firmę Echosens w 2003 roku. Urządzenie to oparte na jednowymiarowej elastografii (transient elastography) rejestruje reakcje tkanki wątrobowej o objętości 4 cm³ na impulsy wysyłane przez wibrującą głowicę. Wadą metody jest brak możliwości podglądu miejsca dokonywanego pomiaru. W drugim przypadku, w metodzie ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse), ocenia się ex post szybkość propagacji fal poprzecznych powstałych w wyniku działania silnego impulsu akustycznego zogniskowanego w wybranym obszarze wątroby. Pomiar wiąże się z jednorazową emisją znacznej ilości energii, co ogranicza badanie w czasie i zakresie badanego obszaru z powodu możliwości przegrzania głowicy, a także tkanek pacjenta. Trzecią techniką elastograficzną jest obrazowanie Shear Wave Elastography (SWE), które pozwala na ilościową, dwuwymiarową ocenę sztywności wątroby w czasie rzeczywistym w połączeniu z klasycznym obrazowaniem ultrasonograficznym. Metoda SWE, której istotą jest generacja fali zaaplikowanej dla konkretnego miejsca, została zwalidowana w pomiarach sztywności guzów piersi, guzków tarczycy i gruczołu krokowego.

Prawidłowe aktywności transaminaz nie wykluczają istotnego włóknienia w wątrobie, dlatego zastosowanie elastometrii całkowicie zmienia podejście do decyzji o wykonaniu biopsji wątroby i kwalifikacji do leczenia przeciwwirusowego u chorych HBe(–). U pacjentów niekwalifikowanych do leczenia przeciwwirusowego zaleca się wykonywanie elastometrii w odstępach 12-miesięcznych w celu monitorowania przebiegu choroby. Według ostatnich wytycznych National Institute for Health and Care Excellence (NICE) chorzy z wynikiem badania elastometrycznego ≥11 kPa kwalifikują się do leczenia przeciwwirusowego bez biopsji wątroby, ponieważ taki wynik jednoznacznie wskazuje na marskość wątroby.¹⁶ Z biopsji wątroby można też zrezygnować u pacjentów z wynikiem <6 kPa, którzy mają ponadto prawidłową aktywność transaminaz (AlAT <30 j.m./l u mężczyzn oraz <19 j.m./l u kobiet w 2 badaniach wykonanych w odstępie 3 miesięcy) i poziom wiremii niższy niż 2000 j.m./ml, bo wyniki te przemawiają za chorobą wątroby niewymagającą leczenia z powodu nikłego zaawansowania zmian. Biopsję wątroby proponuje się jednak chorym z niską wartością odczytu elastometrycznego, których poziom wiremii przekracza 2000 j.m./ml. Biopsję należy rozważać również u osób z prawidłowymi aktywnościami transaminaz i wynikiem pomiaru elastometrycznego w granicach 6-10 kPa, ponieważ wynik ten nie precyzuje dokładnie stopnia włóknienia.

Leczenie – ogólne zasady

Leczenie przeciwwirusowe w przewlekłym WZW B należy rozważać u każdego chorego, u którego stwierdzono antygen HBs, jednak na ostateczną decyzję o rozpoczęciu leczenia ma wpływ ocena wiremii oraz zawansowania włóknienia wątroby (biopsja, elastometria). Całkowita eliminacja z organizmu HBV jest prawdopodobnie nieosiągalna ze względu na jego postać przetrwalnikową, którą tworzy zamknięta, kolista nić DNA (cccDNA – covalently closed circular DNA). Ta forma wirusa stwarza również możliwość reaktywacji infekcji, np. w trakcie przeciwnowotworowej chemioterapii czy leczenia immunosupresyjnego. Ponadto genom wirusa integruje się z materiałem genetycznym gospodarza, co dodatkowo pobudza procesy onkogenetyczne.