Idealnym, lecz mało realistycznym celem terapii jest utrata antygenu HBs wraz z pojawieniem się przeciwciał anty-HBs. Sytuacja taka u chorych z przewlekłym WZW B występuje z częstością 0,5-2,1%/rok.¹⁷ Znacznie łatwiej osiągalnym celem terapii jest trwała supresja wiremii HBV, która istotnie zmniejsza ryzyko postępu choroby, rozwoju marskości i niewydolności narządu oraz rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Osiągniecie trwałej supresji aktywności replikacyjnej wirusa łączy się też z wydłużeniem i poprawą jakości życia, a także ograniczeniem rozprzestrzeniania się wirusa w populacji.

Odpowiedź na leczenie może być oceniana w aspekcie biochemicznym, serologicznym, wirusologicznym i histopatologicznym. Odpowiedź biochemiczna jest definiowana jako normalizacja aktywności transaminaz po zakończeniu leczenia. Prawidłowa aktywność transaminaz utrzymująca się do 2 lat po zakończeniu terapii pozwala stwierdzić trwałą odpowiedź biochemiczną. U chorych HBeAg(+) i HBeAg(–) za w pełni skuteczną odpowiedź serologiczną uznaje się utratę antygenu HBs wraz z pojawieniem się przeciwciał anty-HBs, natomiast u chorych HBeAg(+) skuteczność wyraża się utratą antygenu HBe z pojawieniem się przeciwciał anty-HBe. Definicja trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR – sustained virologic response) jest związana z oceną jakościową i ilościową materiału genetycznego wirusa we krwi (HBV-DNA), dokonaną metodą biologii molekularnej (PCR – polymerase chain reaction). Kryterium osiągnięcia SVR jest poziom wiremii niższy niż 2000 j.m./ml, w przypadku terapii peginterferonem (pegIFN) po 6 miesiącach, a w przypadku terapii analogami nukleotydowymi/nukleozydowymi (AN/N) po 12 miesiącach od zakończenia leczenia.

Kwalifikacja do terapii

Charakter przewlekłego WZW B z jego heterogennością i szerokim zakresem objawów klinicznych wymaga indywidualnego doboru metod leczenia.

Obecnie dostępne leki można podzielić na działające przeciwwirusowo pośrednio (interferony – IFN) oraz bezpośrednio, czyli analogi nukleozydowe (lamiwudyna, entekawir) i nukleotydowe (adefowir, tenofowir). Wskazania do terapii oparte są na ocenie trzech kryteriów: a) poziomu wiremii HBV, b) aktywności transaminazy alaninowej (AlAT) oraz c) stopnia uszkodzenia wątroby w ocenie histopatologicznej. Według wytycznych European Association for the Study of the Liver (EASL) do terapii powinni być kwalifikowani chorzy z wiremią ≥2000 j.m./ml, aktywnością AlAT powyżej górnej granicy normy oraz włóknieniem wątroby ≥II stopnia według skali METAVIR lub aktywnością zapalną średniego lub dużego stopnia rozpoznanymi na podstawie histopatologicznej oceny bioptatu wątroby (ewentualnie akceptowanych badań nieinwazyjnych).¹⁸ W zaleceniach Polskiej Grupy Ekspertów HBV podtrzymuje się te wytyczne, uściślając, że do rozpoczęcia terapii wystarczające jest spełnienie dwóch z trzech wymienionych kryteriów, przy czym warunkiem koniecznym jest oznaczenie wiremii.¹⁹ Kwalifikacja do leczenia kobiet w wieku rozrodczym powinna obejmować informację o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie stosowania leków przeciwwirusowych.

Odrębnej kwalifikacji do leczenia wymagają następujące grupy chorych:

1. Z marskością wątroby rozpoznaną klinicznie lub histopatologicznie. Tacy chorzy powinni otrzymać lek z grupy AN/N niezależnie od wartości wiremii i aktywności transaminaz. Pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby nie należy kwalifikować do terapii IFN ze względu na duże ryzyko pogorszenia stanu czynnościowego wątroby i wystąpienia powikłań infekcyjnych.

2. Z pozawątrobowymi objawami infekcji HBV (np. kłębuszkowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic, objawy skórne). Niektóre objawy pozawątrobowe mogą zanikać w trakcie zahamowania replikacji wirusa. Ze względu na brak jednoznacznych wytycznych wskazania do leczenia powinny być analizowane indywidualnie, a podstawą leczenia powinny być AN/N.

3. Znajdujący się w fazie immunotolerancji (wiremia ≥10⁷ j.m./ml i prawidłowa aktywność transaminaz). Biopsję można rozważyć u chorych powyżej 30 r.ż., z obciążającym wywiadem rodzinnym w kierunku raka pierwotnego lub marskości wątroby. W przypadku braku zmian w wątrobie leczenie nie powinno być podejmowane.

4. Zakwalifikowani do leczenia immunosupresyjnego, chemioterapii lub leczenia biologicznego. W tej grupie chorych konieczna jest profilaktyka reaktywacji infekcji spowodowanej supresją układu odpornościowego. Decyzja o leczeniu przeciwwirusowym jest niezależna od wielkości wiremii, aktywności AlAT i obrazu histopatologicznego wątroby. Wystarczającym kryterium kwalifikacyjnym jest wykazanie obecności HBsAg lub przeciwciał anty-HBc. Leczenie przeciwwirusowe powinno prowadzić się równolegle z terapią choroby podstawowej (optymalnie z pewnym wyprzedzeniem). Wybór leku stosowanego w celach profilaktycznych jest uzależniony od czasu trwania terapii choroby podstawowej. Może być nim lamiwudyna, jeśli czas leczenia immunosupresyjnego nie przekracza 6 miesięcy (małe ryzyko lekooporności) oraz tenofowir lub entekawir, jeśli planuje się dłuższą immunosupresję. Optymalny czas profilaktycznego leczenia przeciwwirusowego nie jest znany. W praktyce stosowanie leków przeciwwirusowych kontynuuje się przez co najmniej 6 miesięcy od zakończeniu chemioterapii oraz przez 12 miesięcy od odstawienia rytuksymabu, pod warunkiem uzyskania dwóch negatywnych wyników wiremii HBV-DNA oznaczonych metodą PCR.

5. Zakwalifikowani do przeszczepów narządowych lub komórek krwiotwórczych. Terapia przeciwwirusowa stosowana jest u wszystkich chorych z obecnością przeciwciał anty-HBc lub anty-HBs i prowadzi się ją praktycznie bezterminowo.

Schematy terapii

Lekiem I rzutu w przewlekłym WZW B, niezależnie od obecności antygenemii HBe, jest peginterferon α (peg IFN-α). W Polsce do leczenia przewlekłego WZW B zarejestrowany jest wyłącznie peginterferon α-2a. Terapia zaplanowana jest na okres 48 tygodni, ale jej długość uzależniona jest od oceny skuteczności dokonywanej po 24 tygodniach leczenia. Po uzyskaniu wczesnej odpowiedzi wirusologicznej (EVR – early virologic response), której wykładnikiem jest co najmniej 10-krotne zmniejszenie wiremii, leczenie kontynuuje się do 48 tygodnia, a w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi wirusowej terapia zostaje przerwana. Za skuteczną uznaje się terapię, po której zakończeniu oraz 6 i 12 miesięcy później wiremia jest niewykrywalna lub utrzymuje się na niskim poziomie (<2000 j.m./ml), a u chorych HBeAg(+) wystąpi serokonwersja w układzie „e”. Terapia pegIFN wiąże się z 3-7% skutecznością w osiąganiu serokonwersji w układzie „s” w czasie leczenia oraz 8% i 20% prawdopodobieństwem wystąpienia tego zjawiska po 3 i 5 latach od zakończenia terapii.¹⁸

Stosowanie IFN wiąże się z ryzykiem wystąpienia licznych działań niepożądanych (np. objawy rzekomogrypowe, zaburzenia nastroju, osłabienie, dyspepsja, zaburzenia funkcji tarczycy, choroby autoimmunologiczne, pancytopenia). Poza tym u wielu pacjentów występują przeciwwskazania do leczenia IFN, do których między innymi należą: niewyrównana marskość wątroby, choroby autoimmunologiczne, niewydolność krążenia lub niewyrównana cukrzyca.

W przypadku nieskuteczności lub nietolerancji IFN, a także występowania przeciwwskazań do stosowania tego leku sięga się po doustne AN/N, których działanie polega na blokowaniu polimerazy DNA wirusa HBV. Leki te prowadzą do normalizacji aktywności transaminaz u większego odsetka chorych niż w przypadku IFN (71-79% vs 59%).²⁰ W odróżnieniu od IFN są one także pozbawione istotnych działań niepożądanych. Skuteczność trwałej supresji replikacji HBV zwiększa się wraz z długością leczenia. Po 3 latach terapii entekawirem lub tenofowirem – lekami o najwyższym potencjale przeciwwirusowym – zahamowanie replikacji wirusa występuje u ponad 90% leczonych. Z tego powodu oba leki są rekomendowane jako leki I wyboru spośród AN/N, zarówno u chorych HBeAg(+), jak i HBeAg(–). Stosowanie tych leków wiąże się z bardzo niskim ryzykiem rozwoju lekooporności, która po 5 latach leczenia w przypadku tenofowiru wynosi 0%, a entekawiru zaledwie 1,2%.²¹ Pozostałe AN/N, czyli lamiwudyna i adefowir, mają znacznie słabszy potencjał przeciwwirusowy, a ich stosowanie łączy się z wysokim ryzykiem rozwoju lekooporności HBV, wynoszącym w przypadku adefowiru 29%, a lamiwudyny – 70% po 5 latach terapii. Efektem stosowania lamiwudyny jest powstawanie zmutowanych wariantów wirusa, które wymagają złożonego i długotrwałego leczenia, generującego dodatkowe koszty. W wielu krajach europejskich nie rekomenduje się obecnie lamiwudyny i adefowiru w standardowej terapii przewlekłego WZW B. W Polsce lamiwudyna pozostaje nadal szeroko stosowanym lekiem u chorych HBeAg(–), jednak u chorych, u których IFN nie może być zastosowany lub okazał się nieskuteczny, powinny być stosowane entekawir i tenofowir będące od niedawna dostępne także w tej grupie chorych.

Powstanie zmutowanych form wirusa HBV w czasie leczenia AN/N wiąże się ze wzrostem stężenia HBV-DNA oraz aktywności transaminaz. Co najmniej 10-krotny wzrost poziomu wiremii HBV-DNA w odniesieniu do najniższej wartości (przełom wirusologiczny) wskazuje na konieczność wykonania badania molekularnego potwierdzającego pojawienie się zmutowanej formy wirusa. Wynik pozytywny nakazuje wybór innego AN/N, jednak niejednokrotnie, szczególnie między lekami należącymi do tej samej grupy, występuje zjawisko krzyżowej lekooporności HBV.

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie skuteczności terapii opiera się na ocenie markerów serologicznych i wiremii HBV, a częstotliwość badań uzależniona jest od rodzaju prowadzonej terapii. W przypadku terapii IFN oceny dokonuje się w 24 i 48 tygodniu terapii, a następnie 6 miesięcy po jej zakończeniu. W przypadku terapii analogami pierwszej oceny skuteczności dokonuje się po 12 tygodniach leczenia, a następnie po 24 i 48 tygodniach. Kolejne badania wykonywane są co 6 miesięcy. Oprócz badań wirusologicznych ocenie podlegają także morfologia krwi obwodowej, stężenie albuminy, bilirubiny, mocznika i elektrolitów, aktywność transaminaz, a w przypadku stosowania IFN – również stężenie hormonów tarczycy. W przypadku terapii AN/N, szczególnie tenofowirem i entekawirem, konieczna jest ocena funkcji nerek (stężenie kreatyniny, mocznika, elektrolitów), zwłaszcza po pierwszym miesiącu leczenia ze względu na ryzyko wystąpienia nefropatii cewkowej. Badania kontrolne należy powtarzać co 3 do 6 miesięcy. W przypadku wieloletniej terapii tenofowirem należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia metabolicznej choroby kości indukowanej hipofosfatemią.

Moment zakończenia terapii AN/N jest trudny do określenia, jednak u chorych HBeAg(+) nie należy jej przerywać wcześniej niż 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji w układzie „e”. W przypadku chorych HBeAg(–), poza utratą HBsAg, nie ma obecnie jednoznacznego wyznacznika sukcesu leczenia, a przedwczesne zakończenie terapii wiązać się może z nawrotem choroby, często o dużej aktywności z możliwym załamaniem wydolności czynnościowej wątroby. Wytyczne polskiego i europejskich towarzystw naukowych wskazują na zakończenie terapii analogami jedynie w przypadku negatywnego wyniku HBV-DNA oraz serokonwersji w układzie „s”. U chorych z marskością wątroby leczenie powinno być bezterminowe, jednak w praktyce, ze względu na wymagania płatnika, podejmuje się próby zakończenia terapii po uzyskaniu dwóch kolejnych negatywnych wyników HBV-DNA. Obecnie podkreśla się znaczenie stężenia surowiczego HBsAg w podejmowaniu tej trudnej decyzji. Szybki spadek stężenia HBsAg w trakcie leczenia lub niskie wyjściowe jego stężenie radykalnie zwiększają szanse powodzenia terapii, mierzonej negatywizacją antygenemii HBs, jednak wyznaczenie wartości progowej stężenia HBsAg wymaga dalszych badań.²⁰