Ro­fe­kok­syb

W ba­da­niu VI­GOR, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 8076 cho­rych na reu­ma­to­idal­ne za­pa­le­nie sta­wów, wy­ka­za­no sta­ty­stycz­nie zna­mien­ne częst­sze wy­stę­po­wa­nie zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej, na któ­ry skła­da­ły się nie­za­koń­czo­ne zgo­nem za­wa­ły ser­ca, nie­za­koń­czo­ne zgo­nem uda­ry i zgo­ny z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, wśród le­czo­nych ro­fe­kok­sy­bem w daw­ce 1 × 50 mg/24h w po­rów­na­niu z le­czo­ny­mi na­prek­se­nem w daw­ce 2 × 500 mg/24h (czę­stość 0,8% vs 0,4%, p<0,05). Na ten wy­nik skła­da­ły się przede wszyst­kim róż­ni­ce w czę­sto­ści za­wa­łów ser­ca (0,4% vs 0,1%, p<0,01). W ba­da­niu tym za­ka­za­no sto­so­wa­nia kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go. Po­cząt­ko­wo za­sta­na­wia­no się, czy stwier­dzo­ne róż­ni­ce wy­ni­ka­ją z ochron­ne­go wpły­wu na­prok­se­nu, czy też szko­dli­we­go dzia­ła­nia ro­fe­kok­sy­bu.¹⁷ Do ran­do­mi­zo­wa­ne­go, kon­tro­lo­wa­ne­go pla­ce­bo ba­da­nia Ade­no­ma­to­us Po­lyp Pre­ven­tion on Vioxx (AP­PRO­Ve) za­kwa­li­fi­ko­wa­no 2600 cho­rych z gru­czo­la­ka­mi je­li­ta gru­be­go w wy­wia­dach. Wśród osób otrzy­mu­ją­cych ro­fe­kok­syb w daw­ce 25 mg/24h za­ob­ser­wo­wa­no częst­sze wy­stę­po­wa­nie za­wa­łu ser­ca bądź uda­ru (czę­stość 3,5% w po­rów­na­niu z 1,9% w gru­pie kon­tro­l­nej, p<0,001). Po prze­pro­wa­dze­niu te­go ba­da­nia pro­du­cent ro­fe­kok­sy­bu osta­tecz­nie wy­co­fał lek z ryn­ku.¹⁸

Wal­de­kok­syb

Wal­de­kok­syb blo­ku­je ak­tyw­ność COX­-2 w po­dob­nym stop­niu jak ro­fe­kok­syb. W kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją i za­sto­so­wa­niem me­to­dy po­dwój­nie śle­pej pró­by pod­da­no oce­nie wpływ wal­de­kok­sy­bu i pa­re­kok­sy­bu, pre­kur­so­ra wal­de­kok­sy­bu do za­sto­so­wa­nia do­żyl­ne­go, na układ krą­że­nia. W ba­da­niach tych u pa­cjen­tów po za­bie­gu wsz­cze­pie­nia po­mo­stów aor­tal­no­-wień­co­wych sto­so­wa­no naj­pierw pa­re­kok­syb, a na­stęp­nie w kon­ty­nu­acji wal­de­kok­syb. W pierw­szym z tych ba­dań u le­czo­nych pa­re­kok­sy­bem i wal­de­kok­sy­bem nie­zna­mien­nie czę­ściej w po­rów­na­niu z gru­pą kon­tro­l­ną ob­ser­wo­wa­no po­wi­kła­nia kar­dio­lo­gicz­ne lub za­krze­po­wo­-za­to­ro­we, ta­kie jak za­wał ser­ca, ob­ja­wy nie­do­krwien­ne, na­czy­nio­po­chod­ne po­wi­kła­nia mó­zgo­we, za­krze­pi­ca żył głę­bo­kich i za­to­ro­wość płuc­na. W więk­szym ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym z udzia­łem pa­cjen­tów po ope­ra­cji wsz­cze­pie­nia po­mo­stów aor­tal­no­-wień­co­wych, wśród 544 le­czo­nych pa­re­kok­sy­bem i wal­de­kok­sy­bem stwier­dzo­no sta­ty­stycz­nie zna­mien­nie wię­cej po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych lub za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych niż wśród 548 otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo (czę­stość 2,0% w po­rów­na­niu z 0,55% w gru­pie kon­tro­l­nej, p=0,03).¹⁹ Wy­ni­ki te spo­wo­do­wa­ły, że ame­ry­kań­ska Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA) wpro­wa­dzi­ła naj­pierw wy­raź­nie ozna­czo­ne w dru­kach in­for­ma­cyj­nych prze­ciw­wska­za­nie do sto­so­wa­nia wal­de­kok­sy­bu u cho­rych pod­da­wa­nych ope­ra­cjom po­mo­sto­wa­nia aor­tal­no­-wień­co­we­go, a na­stęp­nie w kwiet­niu 2005 r. zwró­ci­ła się do kon­cer­nu Pfi­zer o wy­co­fa­nie le­ku z ryn­ku.

Ce­le­kok­syb

W du­żych kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją, w któ­rych oce­nia­no ce­le­kok­syb, lek o mniej­szej wy­biór­czo­ści dzia­ła­nia na COX­-2 niż ro­fe­kok­syb i wal­de­kok­syb, przed­sta­wio­no skut­ki ser­co­wo­-na­czy­nio­we ta­kiej te­ra­pii. W CLASS, w któ­rym 21% spo­śród 8059 osób sto­so­wa­ło kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, nie stwier­dzo­no istot­nych róż­nic w czę­sto­ści za­wa­łów ser­ca mię­dzy le­czo­ny­mi ce­le­kok­sy­bem w daw­ce 2 × 200 mg/24h, di­klo­fe­na­kiem w daw­ce 2 ×75 mg/24h lub ibu­pro­fe­nem w daw­ce 3 × 800 mg/24h. Za­wa­ły ser­ca wy­stę­po­wa­ły jed­nak nie­zna­mien­nie sta­ty­stycz­nie czę­ściej wśród le­czo­nych ce­le­kok­sy­bem plus kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym w po­rów­na­niu z oso­ba­mi le­czo­ny­mi tra­dy­cyj­ny­mi NLPZ plus kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym (czę­stość 1,6% vs 1,2%). Po­dob­ne wy­ni­ki uzy­ska­no w gru­pach nie­sto­su­ją­cych kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go.

Do ba­da­nia Ade­no­ma Pre­ven­tion with Ce­le­co­xib (APC) włą­czo­no 2026 osób, któ­re po­dzie­lo­no na trzy gru­py: w pierw­szej sto­so­wa­no pla­ce­bo, w dru­giej ce­le­kok­syb w daw­ce 2 × 200 mg/24h, a w trze­ciej ce­le­kok­syb w daw­ce 2 × 400 mg/24h. Po­dob­nie jak AP­PRO­VE ba­da­nie APC mia­ło na ce­lu oce­nę sku­tecz­no­ści kok­sy­bu w pre­wen­cji na­wro­tu po­li­pów je­li­ta gru­be­go u osób, któ­rym nie­daw­no usu­nię­to gru­czo­lak je­li­ta. Spon­sor ba­da­nia, Na­tio­nal Can­cer In­sti­tu­te, za­koń­czył je przed cza­sem, po śred­nio 33 mie­sią­cach sto­so­wa­nia te­sto­wa­nych związ­ków, po­nie­waż wśród le­czo­nych ce­le­kok­sy­bem stwier­dzo­no istot­nie więk­szą czę­stość za­wa­łów ser­ca, uda­rów mó­zgu i zgo­nów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych w po­rów­na­niu z gru­pą kon­tro­l­ną (ilo­raz szans [OR] dla ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 400 mg/24h wy­no­sił 2,5 [95% CI: 1,0-7,0; p=0,06], a dla ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 800 mg/24h wy­no­sił 3,4 [95% CI: 1,4-9,3; p=0,009]).²⁰

Opu­bli­ko­wa­no tak­że wy­ni­ki trze­cie­go ba­da­nia o po­dob­nym pro­to­ko­le – Pre­ven­tion of Spon­ta­ne­ous Ade­no­ma­to­us Po­lyps (Pre­SAP). Nie stwier­dzo­no w nim wzro­stu za­gro­że­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go w wy­ni­ku sto­so­wa­nia ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 400 mg/24h w po­rów­na­niu z pla­ce­bo. W kil­ku ba­da­niach kli­nicz­no­-kon­tro­l­nych po­rów­ny­wa­no ry­zy­ko zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem ro­fe­kok­sy­bu i ce­le­kok­sy­bu. W każ­dym z nich wy­ka­zy­wa­no sta­ty­stycz­nie zna­czą­co wię­cej po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych pod­czas sto­so­wa­nia ro­fe­kok­sy­bu.²¹ Choć nie ma da­nych wska­zu­ją­cych na szko­dli­wy ser­co­wo­-na­czy­nio­wy wpływ ce­le­kok­sy­bu w daw­ce 200 mg/24h, to jed­nak na osta­tecz­ne roz­strzy­gnię­cie tej kwe­stii trze­ba po­cze­kać do cza­su ukoń­cze­nia ba­dań oce­nia­ją­cych ten lek.²²

Na­prok­sen

Opu­bli­ko­wa­na nie­daw­no me­ta­ana­li­za wska­zu­je, że wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2 po­wo­du­ją zna­czą­co więk­sze sta­ty­stycz­nie ry­zy­ko względ­ne po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych niż za­sto­so­wa­nie pla­ce­bo lub na­prok­se­nu (od­po­wied­nio RR=1,41, co ozna­cza, że licz­ba le­czo­nych, wśród któ­rych u jed­ne­go wy­stą­pi ta­kie po­wi­kła­nie [NNH – num­ber ne­eded to harm], wy­no­si 357, i RR=1,56, co ozna­cza, że NNH wy­no­si 256). W tej sa­mej me­ta­ana­li­zie wy­ka­za­no, że sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów COX­-2 wią­że się z dwu­krot­nie więk­szym ry­zy­kiem za­wa­łu ser­ca i pół­to­ra­krot­nie więk­szym ry­zy­kiem zgo­nu z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, na­to­miast ry­zy­ko uda­ru mó­zgu nie jest więk­sze. Sto­so­wa­nie tra­dy­cyj­nych NLPZ, in­nych niż na­prok­sen, rów­nież po­wo­du­je wzrost ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go w po­rów­na­niu z pla­ce­bo.²³ Za­tem u osób z grup ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go za­mia­na wy­biór­cze­go in­hi­bi­to­ra COX­-2 na tra­dy­cyj­ny NLPZ mo­że nie wpły­nąć na re­duk­cję ry­zy­ka kar­dio­lo­gicz­ne­go, ale z pew­no­ścią zwięk­szy ry­zy­ko ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ne. Wy­ni­ki wspo­mnia­nej me­ta­ana­li­zy wska­zu­ją na­to­miast, że w gru­pie tra­dy­cyj­nych NLPZ naj­bez­piecz­niej­szym le­kiem pod wzglę­dem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym jest na­prok­sen. W Al­zhe­imer’s Di­se­ase An­ti­-in­flam­ma­to­ry Pre­ven­tion Trial (ADAPT) zgło­szo­no zwięk­szo­ną licz­bę trud­nych do wy­ja­śnie­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych wśród le­czo­nych na­prok­se­nem w ma­łych daw­kach, tj. ta­kich, w ja­kich lek jest do­stęp­ny bez re­cep­ty, jed­nak ogra­ni­cze­nia me­to­do­lo­gicz­ne te­go ba­da­nia unie­moż­li­wia­ją ana­li­zę tych da­nych.²⁴

Te­ra­pia wspo­ma­ga­ją­ca le­cze­nie NLPZ

Te­ra­pia sub­sty­tu­cyj­na z wy­ko­rzy­sta­niem mi­zo­pro­sto­lu, syn­te­tycz­ne­go ana­lo­gu pro­sta­glan­dy­ny, sku­tecz­nie za­po­bie­ga owrzo­dze­niom po­twier­dzo­nym en­do­sko­po­wo u cho­rych na za­pa­le­nie sta­wów le­czo­nych NLPZ. Z po­wo­du czę­stych dzia­łań nie­po­żą­da­nych mi­zo­pro­sto­lu, w tym bie­gun­ki stwier­dza­nej u na­wet 30% le­czo­nych, dłu­go­ter­mi­no­we sto­so­wa­nie te­go le­ku jest jed­nak czę­sto nie­ak­cep­to­wa­ne przez pa­cjen­tów. W 6-mie­sięcz­nym ba­da­niu z ran­do­mi­za­cją pro­wa­dzo­nym me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 8849 cho­rych na reu­ma­to­idal­ne za­pa­le­nie sta­wów prze­wle­kle le­czo­nych NLPZ,²⁵ po­waż­ne po­wi­kła­nia ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go roz­wi­nę­ły się u 0,95% otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo (42 z 4439 pa­cjen­tów) i u 0,57% otrzy­mu­ją­cych mi­zo­pro­stol w daw­ce 4 × 200 µg/24h (25 z 4404 pa­cjen­tów); ozna­cza to, że dzię­ki za­sto­so­wa­niu mi­zo­pro­sto­lu uzy­ska­no 40% re­duk­cję ry­zy­ka względ­ne­go ta­kich po­wi­kłań. Choć mi­zo­pro­stol jest je­dy­nym le­kiem do­pusz­czo­nym przez FDA do pro­fi­lak­ty­ki owrzo­dzeń i ich po­wi­kłań z po­wo­du przyj­mo­wa­nia NLPZ, ze wzglę­du na dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne, ta­kie jak bie­gun­ka lub kur­czo­we bó­le brzu­cha, rzad­ko się go sto­su­je. U wy­bra­nych pa­cjen­tów 2-3 ra­zy dzien­nie sto­so­wa­ny jest pre­pa­rat zło­żo­ny, za­wie­ra­ją­cy di­klo­fe­nak w daw­ce 50 mg lub 75 mg i mi­zo­pro­stol w daw­ce 200 µg [w Pol­sce są to od­po­wied­nio pre­pa­ra­ty Ar­th­ro­tec i Ar­th­ro­tec For­te – przyp. tłum.].

Sto­pień re­duk­cji wy­dzie­la­nia kwa­su sol­ne­go przez le­ki z gru­py an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów H₂ w stan­dar­do­wych daw­kach nie po­wo­du­je zmniej­sze­nia czę­sto­ści po­wsta­wa­nia wrzo­dów tra­wien­nych po NLPZ. Choć w po­je­dyn­czym ba­da­niu wy­ka­za­no, że an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów H₂ w po­dwój­nej daw­ce mo­gą być sku­tecz­ny­mi le­ka­mi w pre­wen­cji owrzo­dzeń po­wo­do­wa­nych przez NLPZ, to nie prze­pro­wa­dzo­no ba­dań po­rów­nu­ją­cych sku­tecz­ność ta­kie­go po­stę­po­wa­nia ze sto­so­wa­niem mi­zo­pro­sto­lu lub in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej. Z po­wo­du obaw do­ty­czą­cych prze­strze­ga­nia za­le­ceń te­ra­pii an­ta­go­ni­sta­mi re­cep­to­rów H₂ w po­dwój­nej daw­ce, po­wszech­niej sto­su­je się le­cze­nie in­hi­bi­to­ra­mi pom­py pro­to­no­wej. Wy­ka­za­no, że le­ki tej gru­py ma­ją prze­wa­gę nad ra­ni­ty­dy­ną i mi­zo­pro­sto­lem pod wzglę­dem za­po­bie­ga­nia na­wro­tom owrzo­dzeń z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ i po­pra­wia­ją ja­kość ży­cia. Wy­ni­ka to głów­nie ze sku­tecz­no­ści in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej w re­duk­cji czę­sto­ści za­rów­no owrzo­dzeń, jak i ob­ja­wów dys­pep­tycz­nych w trak­cie le­cze­nia NLPZ.^26,27

Chan i wsp.²⁸ lo­so­wo przy­dzie­li­li pa­cjen­tów z krwa­wie­niem z gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go w wy­wia­dach do gru­py le­czo­nej in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej (ome­pra­zo­lem w daw­ce 1 × 20 mg/24h) i tra­dy­cyj­nym NLPZ (di­klo­fe­na­kiem w daw­ce 2 × 75 mg/24h) lub ce­le­kok­sy­bem w daw­ce 2 × 200 mg/24h. Te­ra­pię pro­wa­dzo­no przez 6 mie­się­cy. U wszyst­kich pa­cjen­tów, któ­rzy by­li za­ka­że­ni He­li­co­bac­ter py­lo­ri, prze­pro­wa­dzo­no wcze­śniej era­dy­ka­cję. Nie stwier­dzo­no zna­czą­cych sta­ty­stycz­nie róż­nic pod wzglę­dem czę­sto­ści krwa­wień z owrzo­dzeń mię­dzy po­rów­ny­wa­ny­mi gru­pa­mi; w gru­pie le­czo­nych kok­sy­bem by­ło to 4,9%, a w gru­pie le­czo­nych tra­dy­cyj­nym NLPZ i in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej – 6,4%. Choć ba­da­nie nie mia­ło od­po­wied­niej mo­cy, aby z ca­łą pew­no­ścią orzec o bra­ku róż­nic, to jed­nak wska­zu­je, że za­sto­so­wa­ne w nim me­to­dy le­cze­nia są po­dob­ne pod wzglę­dem czę­sto­ści po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go i żad­na z nich nie za­bez­pie­cza w peł­ni cho­rych z grup du­że­go ry­zy­ka. I rze­czy­wi­ście, kie­dy po 6 mie­sią­cach wy­ko­na­no ba­da­nie en­do­sko­po­we gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go u osób, któ­re nie mia­ły na­wra­ca­ją­cych po­wi­kłań, owrzo­dze­nie stwier­dzo­no u 19% le­czo­nych ce­le­kok­sy­bem i 26% le­czo­nych di­klo­fe­na­kiem i mi­zo­pro­sto­lem.²⁹ Na pod­sta­wie tych da­nych wy­pra­co­wa­no za­le­ce­nie eks­per­tów, aby u osób z naj­więk­szym ry­zy­kiem po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go sto­so­wać te­ra­pię sko­ja­rzo­ną, po­le­ga­ją­cą na do­łą­cze­niu in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej (lub mi­zo­pro­sto­lu) do kok­sy­bu, w ce­lu wie­lo­kie­run­ko­we­go za­po­bie­ga­nia wrzo­dom tra­wien­nym.

Ezo­me­pra­zol, w daw­kach 20 mg i 40 mg, to lek sku­tecz­ny w le­cze­niu dys­pep­sji z po­wo­du sto­so­wa­nia NLPZ i za­po­bie­ga­niu roz­wo­jo­wi owrzo­dzeń u osób nie­za­ka­żo­nych H. py­lo­ri, ale z in­ny­mi czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go, do któ­rych na­le­ży wiek >60 r.ż. al­bo cho­ro­ba wrzo­do­wa żo­łąd­ka lub dwu­nast­ni­cy w wy­wia­dach.³⁰ Kok­sy­by nie za­pew­nia­ją wy­star­cza­ją­ce­go za­bez­pie­cze­nia przed owrzo­dze­nia­mi u cho­rych z grup naj­wyż­sze­go ry­zy­ka te­go po­wi­kła­nia. Po­twier­dzi­li to ostat­nio Chan i wsp.,³¹ któ­rzy ba­da­li oso­by z bar­dzo du­żym ry­zy­kiem po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go, czy­li ta­kie, u któ­rych wcze­śniej wy­stą­pi­ło krwa­wie­nie z prze­wo­du po­kar­mo­we­go. Wy­ka­za­li oni, że do­łą­cze­nie in­hi­bi­to­ra pom­py pro­to­no­wej dwa ra­zy dzien­nie do ce­le­kok­sy­bu sto­so­wa­ne­go dwa ra­zy dzien­nie po­wo­du­je w cią­gu 13 mie­się­cy cał­ko­wi­te wy­eli­mi­no­wa­nie na­wro­tów krwa­wień z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, któ­rych czę­stość w przy­pad­ku sto­so­wa­nia ce­le­kok­sy­bu w mo­no­te­ra­pii wy­no­si­ła 8-9% (95% CI dla róż­ni­cy, 4,1-13,7).

Za­koń­czo­ne nie­daw­no ba­da­nie ob­ser­wa­cyj­ne do­star­czy­ło do­wo­dów po­twier­dza­ją­cych, że za­sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej to rów­nie sku­tecz­na me­to­da za­po­bie­ga­nia owrzo­dze­niom z po­wo­du przyj­mo­wa­nia tra­dy­cyj­nych NLPZ jak za­mia­na tych le­ków na kok­sy­by. Kwe­stia ta po­zo­sta­wa­ła nie­roz­strzy­gnię­ta, po­nie­waż le­cze­nie sko­ja­rzo­ne tra­dy­cyj­nym NLPZ z in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej w od­róż­nie­niu od sto­so­wa­nia kok­sy­bów nie zo­sta­ło do­tych­czas pod­da­ne oce­nie w du­żych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją. W wie­lo­ośrod­ko­wym ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym w szpi­ta­lach w Hisz­pa­nii wy­ka­za­no, że do­łą­cze­nie do tra­dy­cyj­nych NLPZ in­hi­bi­to­rów pom­py pro­to­no­wej po­wo­du­je zna­czą­ce i utrzy­mu­ją­ce się w cza­sie zmniej­sze­nie ry­zy­ka krwa­wie­nia z wrzo­dów gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go (RR 0,33; 95% CI, 0,27-0,39).³² Po­dob­ne wy­ni­ki przy­nio­sła ana­li­za ba­zy da­nych pa­cjen­tów Me­di­ca­id [ame­ry­kań­ski sys­tem fi­nan­so­wa­nia wy­dat­ków zdro­wot­nych dla osób o ni­skich do­cho­dach – przyp. tłum.] z Ten­nes­see. U osób sto­su­ją­cych jed­no­cze­śnie tra­dy­cyj­ne NLPZ i in­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej o 54% (za­kres od 27% do 72%) rza­dziej wy­stę­po­wa­ło krwa­wie­nie z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, co sta­no­wi wy­nik bar­dzo po­dob­ny do te­go no­to­wa­ne­go pod­czas łą­cze­nia kok­sy­bu z in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej (re­duk­cja o 50%, za­kres od 27% do 66%).³³ Ba­da­nia te po­twier­dza­ją wy­ni­ki wcze­śniej­szych ma­łych ba­dań z ran­do­mi­za­cją i wy­zna­cza­ją za­sa­dy obec­nych al­go­ryt­mów kli­nicz­nych.

Mi­zo­pro­stol

Za­le­ca­ne daw­ko­wa­nie: 200 µg do­ust­nie w trak­cie po­sił­ku lub bez­po­śred­nio po nim. Daw­ka po­win­na być zmniej­szo­na do 100 µg lub daw­ko­wa­nie po­win­no być rzad­sze, je­śli wy­stę­pu­ją dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne.

Prze­ciw­wska­za­nia: Cią­ża i okres pro­kre­acji.

Głów­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne: Bó­le brzu­cha, w tym kur­czo­we, bie­gun­ka, wzdę­cia z od­da­wa­niem wia­trów, bó­le gło­wy. Le­ki zo­bo­jęt­nia­ją­ce kwas sol­ny za­wie­ra­ją­ce ma­gnez mo­gą na­si­lać bie­gun­kę.